CONCLUSIE VAN ADVOCAAT-GENERAAL
H. SAUGMANDSGAARD ØE
van 25 juli 2018 (1)
Zaak C‑29/17
Novartis Farma SpA
tegen
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
Roche Italia SpA,
Consiglio Superiore di Sanità,
in tegenwoordigheid van:
Ministero della Salute,
Regione Veneto,
Società Oftalmologica Italiana (SOI) ‑ Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
Regione Emilia-Romagna
[verzoek van de Consiglio di Stato (hoogste bestuursrechter, Italië) om een prejudiciële beslissing]
„Prejudiciële verwijzing – Geneesmiddelen – Richtlijn 2001/83/EG – Toepassingsgebied – Uitsluiting – Artikel 3, punt 1 – Bevoegdheid om af te wijken – Artikel 5, lid 1 – Vergunning voor het in de handel brengen – Artikel 6, lid 1 – Vervaardigingsvergunning – Artikel 40, leden 1 en 2 – Verordening (EG) nr. 726/2004 – Vergunning voor het in de handel brengen die overeenkomstig de gecentraliseerde procedure is verleend – Artikel 3, lid 1 – Vergoeding door het nationale stelsel van ziektekostenverzekering van een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor een behandeling die niet door de vergunning voor het in de handel brengen ervan wordt gedekt (off-label)”
I. Inleiding
1. Met zijn verzoek om een prejudiciële beslissing vraagt de Consiglio di Stato (hoogste bestuursrechter, Italië) het Hof om uitlegging van artikel 3, punt 1, artikel 5, lid 1, en artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83/EG(2), de artikelen 3, 25 en 26, van verordening (EG) nr. 726/2004(3) gelezen in samenhang met de bijlage bij die verordening, en artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105/EEG(4).
2. Dit verzoek is ingediend in het kader van een geding tussen de vennootschap Novartis Farma SpA en het Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (Italiaans geneesmiddelenbureau) over de rechtmatigheid van de besluiten waarbij laatstgenoemde op de lijst van door de Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (nationale gezondheidsdienst, Italië) te vergoeden geneesmiddelen een geneesmiddel heeft opgenomen dat wordt gebruikt voor therapeutische indicaties die niet zijn opgenomen in de vergunning voor het in de handel brengen (hierna: „VHB”) ervan.
3. Dit geneesmiddel, Avastin, is toegelaten voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker. Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van een veelvoorkomende ziekte van het netvlies, leeftijdsgebonden maculadegeneratie (hierna: „LMD”), hoewel de VHB van dit geneesmiddel deze therapeutische indicatie niet vermeldt. Dit zogeheten „off-labelgebruik” houdt in dat de Avastin uit zijn oorspronkelijke flacon wordt verwijderd en wordt omgepakt in een concentratie, in een aandieningsvorm, en voor een toedieningswijze die evenmin door de VHB ervan worden gedekt.
4. In het kielzog van de zaken die hebben geleid tot de arresten Novartis Pharma(5) en F. Hoffmann-La Roche e.a.(6), vestigt de onderhavige zaak voor de derde keer de aandacht van het Hof op vragen die hun oorsprong vinden in dit off-labelgebruik van Avastin. De vragen van de verwijzende rechter betreffen hoofdzakelijk de verenigbaarheid van de vergoeding door de SSN van dit off-label gebruikte geneesmiddel met de eisen die de farmaceutische regelgeving van de Europese Unie betreffende het in de handel brengen van geneesmiddelen stelt. Deze rechter vraag het Hof bovendien naar de bevoegdheidsverdeling tussen de nationale autoriteiten en die van de Unie op het gebied van geneesmiddelenbewaking ten aanzien van geneesmiddelen waarop de gecentraliseerde vergunningsprocedure van verordening nr. 726/2004 van toepassing is.
II. Toepasselijke bepalingen
A. Unierecht
1. Richtlijn 2001/83
5. Volgens artikel 2, lid 1, van richtlijn 2001/83 is deze richtlijn „van toepassing op geneesmiddelen voor menselijk gebruik, bestemd om in de lidstaten in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procedé worden vervaardigd”.
6. Artikel 3 van deze richtlijn luidt als volgt:
„Deze richtlijn is niet van toepassing op:
1) geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een bepaalde patiënt worden bereid, algemeen formula magistralis geheten;
[...]”
7. Artikel 5, lid 1, van die richtlijn bepaalt: „Een lidstaat mag, overeenkomstig de van kracht zijnde wetgeving en om te voorzien in speciale behoeften, de bepalingen van de onderhavige richtlijn buiten toepassing verklaren op geneesmiddelen die worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen initiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemd zijn voor gebruik door patiënten die onder zijn rechtstreekse, persoonlijke verantwoordelijkheid vallen.”
8. Artikel 6, lid 1, van die richtlijn luidt als volgt:
„Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een [VHB] is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning is afgegeven overeenkomstig verordening [nr. 726/2004] [...].
Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een [VHB] overeenkomstig de eerste alinea is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke [VHB]. Al deze vergunningen voor het in de handel brengen worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning [...]”
9. Artikel 8, lid 3, van richtlijn 2001/83 geeft aan welke gegevens en bescheiden bij de aanvraag van een VHB moeten worden gevoegd. Onder j) van deze bepaling wordt onder meer de samenvatting van de kenmerken van het product genoemd. Overeenkomstig artikel 11 van deze richtlijn vermeldt dit document onder meer de concentratie, de farmaceutische vorm, de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle bestanddelen, de therapeutische indicaties, de posologie, en de wijze van toediening van het geneesmiddel.
10. Artikel 40 van deze richtlijn luidt als volgt:
„1. De lidstaten treffen de dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat voor de vervaardiging, op hun grondgebied, van geneesmiddelen een vergunning is vereist. [...]
2. De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist zowel voor de gedeeltelijke of volledige vervaardiging als voor de uit verdeling, verpakking of presentatie bestaande verrichtingen.
Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer deze verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die in de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn genoemde verrichtingen uit te voeren.”
2. Richtlijn 89/105
11. Artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105 bepaalt: „Deze richtlijn laat het verbod onverlet om een farmaceutische specialiteit in de handel te brengen waarvoor de in artikel [6, lid 1,] van richtlijn [2001/83] bedoelde vergunning niet is afgegeven.”
3. Verordening nr. 726/2004
12. Verordening nr. 726/2004 voorziet in een gecentraliseerde procedure voor het verlenen van vergunningen voor geneesmiddelen op het niveau van de Unie.
13. Krachtens artikel 3, lid 1, van die verordening „[mag] [e]en in de bijlage bedoeld geneesmiddel [...] in de [Unie] slechts in de handel worden gebracht indien de [Unie] daarvoor overeenkomstig deze verordening een [VHB] heeft afgegeven”. Punt 1 van die bijlage omvat de geneesmiddelen die met behulp van bepaalde biotechnologische procedés zijn ontwikkeld.
14. Volgens artikel 13, lid 1, van diezelfde verordening is de VHB die overeenkomstig de gecentraliseerde procedure is verleend, in de gehele Unie geldig. Uit deze vergunning vloeien in elke lidstaat dezelfde rechten en plichten voort als uit een VHB die overeenkomstig artikel 6 van richtlijn 2001/83 door de betrokken lidstaat is verleend.
15. Artikel 16, lid 2, van verordening nr. 726/2004 bepaalt dat de houder van een overeenkomstig de gecentraliseerde procedure afgegeven VHB het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA), de Europese Commissie, en de lidstaten onverwijld in kennis stelt van alle nieuwe informatie die kan leiden tot wijziging van de gegevens en bescheiden als bedoeld in met name artikel 8, lid 3, van richtlijn 2001/83. De te verstrekken informatie „omvat zowel positieve als negatieve resultaten van klinische proeven of andere studies voor alle indicaties en populaties, ongeacht of deze in de [VHB] zijn opgenomen, alsook gegevens over gebruik van het geneesmiddel dat buiten de voorwaarden van de [VHB] valt”.
16. Daarnaast voorzien de artikelen 21 tot en met 29 van deze verordening in een systeem van geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen waarvoor op het niveau van de Unie vergunning is verleend.
17. Dit systeem omvat, volgens artikel 24, lid 1, van die verordening, het door het EMA in samenwerking met de lidstaten en de Commissie opzetten en beheren van een databank voor het verzamelen van informatie over onder meer „de vermoedelijke bijwerkingen bij mensen als gevolg van het gebruik van het geneesmiddel overeenkomstig de voorwaarden van de [VHB] en als gevolg van gebruik dat buiten de voorwaarden van de [VHB] valt [...]”.
18. Overeenkomstig artikel 25 van diezelfde verordening „ontwikkelt [het EMA] in samenwerking met de lidstaten gestructureerde standaardformulieren voor het via internet melden van vermoedelijke bijwerkingen door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en patiënten [...]”.
19. Artikel 26 van verordening nr. 726/2004 bepaalt dat het EMA in samenwerking met de lidstaten en de Commissie een Europees webportaal voor geneesmiddelen creëert en beheert voor de verspreiding van informatie over de geneesmiddelen die in de Unie zijn toegelaten.
B. Italiaans recht
20. Artikel 1, lid 4, van decreto-legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (wetsdecreet nr. 536 van 21 oktober 1996, zonder wijzigingen omgezet in wet nr. 648 van 23 december 1996 (hierna: „wet nr. 648/96”), bepaalt:
„Indien er geen bruikbare therapeutische alternatieven bestaan, kunnen met ingang van 1 januari 1997 innovatieve geneesmiddelen die in andere lidstaten in de handel mogen worden gebracht maar op het nationale grondgebied niet, geneesmiddelen waarvoor nog geen vergunning is verleend maar die klinisch worden getest, en geneesmiddelen bestemd voor een andere therapeutische indicatie dan die waarvoor vergunning is verleend, welke zijn opgenomen op een lijst die is opgesteld en periodiek wordt bijgewerkt door de Commissione unica del farmaco [geneesmiddelencommissie] [hierna: „648-lijst”], overeenkomstig de door laatstgenoemde vastgestelde procedures en criteria, worden voorgeschreven en volledig door de [SSN] worden vergoed [...]”
21. Bij artikel 3, lid 2, van decreto-legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (wetsbesluit nr. 36 van 20 maart 2014, met wijzigingen omgezet in wet nr. 79 van 16 mei 2014 (hierna: „wet nr. 79/2014”), is aan artikel 1 van wet nr. 648/96 een lid 4 bis toegevoegd dat luidt als volgt:
„Zelfs indien er een therapeutisch alternatief bestaat binnen de geneesmiddelen waarvoor na beoordeling door de [AIFA] vergunning is verleend, worden geneesmiddelen die voor een andere therapeutische indicatie kunnen worden gebruikt dan die waarvoor vergunning is verleend, ingeschreven op de [648-lijst] en vergoed door de [SSN], op voorwaarde dat die indicatie bekend is en strookt met de onderzoeken die in de nationale en internationale medisch-wetenschappelijke gemeenschap zijn uitgevoerd volgens parameters van economie en geschiktheid. In dat geval activeert het AIFA passende controle-instrumenten om te waken over de patiëntveiligheid en om de tijdige doorvoering van noodzakelijke aanpassing te verzekeren.”
III. Hoofdgeding, prejudiciële vragen en procedure bij het Hof
22. Een vennootschap van de groep Novartis is houder van een VHB voor een biotechnologisch geneesmiddel met de naam Lucentis waarvan de werkzame stof ranibizumab is. Deze VHB is verleend overeenkomstig de gecentraliseerde procedure van verordening nr. 726/2004. Zij dekt de behandeling van LMD. Lucentis is verpakt in een flacon die 0,23 ml vloeibaar geneesmiddel bevat. Elke flacon kan worden gebruikt voor één enkele intravitreale injectie van 0,05 ml. Lucentis wordt vergoed door de SSN.
23. Een vennootschap van de groep Roche beschikt over een VHB voor een ander biotechnologisch geneesmiddel, Avastin, waarvan de werkzame stof bevacizumab is. Dit geneesmiddel verschilt, wat structuur en farmacologische samenstelling betreft van Lucentis. Avastin is, eveneens overeenkomstig de gecentraliseerde procedure, toegelaten voor kankertherapieën. Avastin is verpakt in een flacon die 4 ml te verdunnen geneeskrachtige stof bevat voor toediening per infuus.
24. Sommige artsen schrijven Avastin voor bij de behandeling van LMD, ook al dekt de VHB ervan deze therapeutische indicatie niet. Uit de verwijzingsbeslissing blijkt dat het Italiaanse recht het off-labelgebruik van een geneesmiddel toestaat indien de arts dit, in het kader van de therapeutische vrijheid die aan zijn beroep eigen is, zinvol acht voor de gezondheid van zijn patiënt. Avastin moet daartoe worden omgepakt door de geneeskrachtige stof uit de oorspronkelijke flacon te verwijderen en te verdelen over meerdere injectiespuiten voor eenmalig gebruik met een inhoud van 0,1 ml elk, met het oog op een intravitreale injectie.
25. Op grond van artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 en overeenkomstig een advies van de Consiglio Superiore di Sanità (raad voor de volksgezondheid, Italië) van 15 april 2014, heeft het AIFA besluit nr. 622 van 24 juni 2014 (hierna: „besluit nr. 622/2014”) houdende inschrijving van het geneesmiddel „bevacizumab-Avastin” op de 648-lijst (die de door de SSN te vergoeden geneesmiddelen bevat(7)) voor de behandeling van LMD vastgesteld.(8)
26. De verwijzende rechter preciseert dat de keuze van de Italiaanse wetgever om die inschrijving toe te staan waarschijnlijk door louter economische redenen is ingegeven. Volgens de informatie die de Consiglio Superiore di Sanità in bovengenoemd advies heeft aangedragen, kost een flacon Lucentis de SSN 902 EUR, tegen 82 EUR voor de dosis Avastin die nodig is voor één intravitreale injectie. In dat advies heeft deze instelling geoordeeld dat de bereiding van bevacizumab voor intravitreaal gebruik een „steriele galenische bereiding volgens de formula magistralis” vormt.
27. Artikel 2, lid 1, van besluit nr. 622/2014 bepaalt:
„De levering van het geneesmiddel bevacizumab-Avastin geschiedt onder de volgende voorwaarden, die tot doel hebben de patiënt te beschermen bij het gebruik van dit geneesmiddel voor een niet-ingeschreven indicatie:
a) met het oog op het garanderen van de steriliteit, mag het verpakken van het geneesmiddel in doses voor eenmalig intravitreaal gebruik uitsluitend worden verricht in ziekenhuisapotheken die aan de gestelde eisen voldoen, met inachtneming van de regels die een juiste bereiding garanderen;
b) de toediening van bevacizumab voor intravitreaal gebruik is voorbehouden aan zeer gespecialiseerde oogheelkundige afdelingen binnen openbare ziekenhuizen die door de regio’s zijn aangewezen;
c) de toediening van het geneesmiddel kan pas geschieden nadat de patiënt een toestemmingsverklaring heeft ondertekend waarin de wetenschappelijke redenen voor de therapie duidelijk worden gemaakt en die vergezeld gaat van adequate informatie over de beschikbaarheid van toegelaten alternatieve therapieën waarvan de kosten voor de SSN hoger zijn;
d) er wordt een controleregister opgezet waarbij het formulier voor de melding van bijwerkingen wordt gevoegd.”
28. Volgens artikel 3 van dit besluit „[moet] voor elke patiënt aan wie het door de SSN te vergoeden geneesmiddel wordt voorgeschreven, een digitaal receptformulier worden ingevuld [...]”.
29. Artikel 4 van genoemd besluit bepaalt dat „[h]et AIFA [...] zich het recht [voorbehoudt] om met het oog op de veiligheid van de patiënten een andere beoordeling te maken en een meer passend besluit te nemen [...] naar aanleiding van de analyse van de bij de controle verzamelde gegevens of van elk ander beschikbaar wetenschappelijk bewijs”.
30. Besluit nr. 622/2014 is gewijzigd bij besluit nr. 79 van 30 januari 2015 (hierna: „besluit nr. 79/2015” en, samen met besluit nr. 622/2014, „besluiten van het AIFA”) betreffende de vaststelling van de personen die het betrokken geneesmiddel mogen toedienen. Dit zijn sindsdien niet meer uitsluitend de door de regio’s aangewezen zeer gespecialiseerde oogheelkundige afdelingen binnen openbare ziekenhuizen, maar alle aldus aangewezen zeer gespecialiseerde medische centra.(9)
31. Voorts geeft de verwijzende rechter aan dat de apotheken Avastin voor oogheelkundig gebruik bereiden op basis van individuele medische recepten. Deze recepten zijn echter niet toegesneden op de individuele behoeften van de patiënt, zodat de betrokken bereiding voor elke patiënt op gelijke, seriële en recurrente wijze wordt verricht.(10)
32. Novartis Farma heeft de rechtmatigheid van de besluiten van het AIFA aangevochten bij de Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (bestuursrechter in eerste aanleg van de regio Latium, Italië). Volgens Novartis Farma bevoordelen deze besluiten haar concurrent, Roche Italia, door het marktaandeel van Lucentis voor de behandeling van LMD aanzienlijk te verkleinen.
33. Dit beroep is bij vonnis van 13 januari 2016 verworpen. Novartis Farma heeft tegen deze uitspraak hoger beroep ingesteld bij de Consiglio di Stato.
34. Novartis Farma beroept zich, in het kader van haar hoger beroep, op de „indirecte” onrechtmatigheid van de besluiten van het AIFA, op de grond dat artikel 3, lid 2, van wet nr. 79/2014, waarbij artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 dat de wettelijke grondslag van die besluiten vormt, is ingevoerd, in strijd is met het Unierecht omdat het de inschrijving op de 648-lijst toestaat van geneesmiddelen die worden gebruikt voor therapeutische indicaties die niet door de VHB ervan worden gedekt, zelfs als er voor die indicaties toegelaten geneesmiddelen beschikbaar zijn.
35. Novartis Farma voert aan dat deze bepaling in strijd is met artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83, op grond waarvan voor iedere wijziging van, onder meer, de therapeutische indicaties, de concentratie, de toedieningswijze, of de aanbiedingsvorm van een geneesmiddel een nieuwe VHB moet worden verleend of de bestaande VHB moet worden gewijzigd. Deze bepaling staat een uitzondering enkel toe op grond van artikel 3, punt 1, of artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 – die in casu niet van toepassing zijn. De schending van artikel 6, lid 1, van die richtlijn leidt tevens tot schending van artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105.
36. Novartis Farma betoogt bovendien dat artikel 3, lid 2, van wet nr. 79/2014, voor zover daarbij aan het AIFA een controlebevoegdheid voor het off-labelgebruik van geneesmiddelen wordt toegekend, inbreuk maakt op de bevoegdheden die verordening nr. 726/2004 aan het EMA verleent op het gebied van het in de handel brengen van geneesmiddelen en van de geneesmiddelenbewaking.
37. Het AIFA stelt in zijn verweerschrift met name dat de bereiding van Avastin voor oogheelkundig gebruik niet van industriële aard is. Bijgevolg valt het daaruit resulterende geneesmiddel niet binnen het toepassingsgebied van richtlijn 2001/83 en vormt het een „formula magistralis” in de zin van artikel 3, punt 1, ervan. Bovendien kan de Italiaanse Republiek zich beroepen op de bevoegdheid om van de bepalingen van die richtlijn af te wijken op grond van artikel 5, lid 1, ervan. Het AIFA is ten eerste van mening dat het hoofdgeding niet het in de handel brengen van een geneesmiddel betreft, maar uitsluitend het off-labelgebruik ervan. Ten tweede staat artikel 40, lid 2, tweede alinea, van die richtlijn toe dat de betrokken verrichtingen zonder vervaardigingsvergunning worden uitgevoerd. Bovendien interfereert de aan het AIFA toegekende controlebevoegdheid niet met de bevoegdheden van het EMA.
38. Daarop heeft de Consiglio di Stato de behandeling van de zaak geschorst en het Hof verzocht om een prejudiciële beslissing over de volgende vragen:
„1) Staan de bepalingen van richtlijn [2001/83], en met name de artikelen 5 en 6 ervan, gelezen in samenhang met overweging 2 van [deze] richtlijn, in de weg aan de toepassing van een nationale wettelijke regeling [...] die, teneinde de kosten te beperken, via de opneming op de lijst van door de [SSN] te vergoeden geneesmiddelen, ten aanzien van alle patiënten het gebruik aanmoedigt van een geneesmiddel buiten de therapeutische indicatie waarvoor vergunning is verleend, los van de therapeutische behoeften van de individuele patiënt en ongeacht het bestaan en de beschikbaarheid op de markt van geneesmiddelen waarvoor voor die specifieke therapeutische indicatie vergunning is verleend?
2) Is artikel 3, punt 1, van richtlijn [2001/83] van toepassing indien de bereiding van het farmaceutische product weliswaar wordt verricht in een apotheek volgens een voor een bepaalde patiënt bestemd medisch recept, maar deze bereiding niettemin in serie, op gelijke en recurrente wijze geschiedt, zonder rekening te houden met de specifieke behoeften van de betrokken patiënt, en het product aan het ziekenhuis en niet aan de patiënt zelf wordt bezorgd (aangezien het geneesmiddel is ingedeeld in klasse H-OSP [uitsluitend in ziekenhuizen toe te dienen geneesmiddelen]) en wordt gebruikt in een andere inrichting dan die waar de bereiding ervan is verricht?
3) Staan de bepalingen van verordening [nr. 726/2004], en met name de artikelen 3, 25, en 26 ervan en de bijlage erbij, die aan het [EMA] de uitsluitende bevoegdheid verlenen om de kwaliteit, de veiligheid, en de werkzaamheid te beoordelen van geneesmiddelen met als therapeutische indicatie de behandeling van kanker, zowel in het kader van de procedure tot afgifte van een [VHB] (verplichte gecentraliseerde procedure), als met het oog op het toezicht op en de coördinatie van de geneesmiddelenbewaking nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht, in de weg aan de toepassing van een nationale wettelijke regeling die aan de nationale toezichthoudende autoriteit (AIFA) de bevoegdheid voorbehoudt om de veiligheid te beoordelen van off-label gebruikte geneesmiddelen waarvoor de afgifte van vergunningen tot de exclusieve bevoegdheid van de [Commissie] behoort, op basis van de technisch-wetenschappelijke beoordelingen ervan door het [EMA]?
4) Staan de bepalingen van richtlijn [89/105], en met name artikel 1, lid 3, ervan, in de weg aan de toepassing van een nationale wettelijke regeling die de betrokken lidstaat toestaat om in het kader van zijn besluiten op het gebied van de vergoeding van door een patiënt gemaakte ziektekosten, te voorzien in de vergoeding van een geneesmiddel dat wordt gebruikt buiten de therapeutische indicaties die zijn vermeld in de door de [Commissie] of een gespecialiseerd Europees agentschap overeenkomstig de gecentraliseerde procedure afgegeven VHB, zonder dat de voorwaarden van de artikelen 3 en 5 van richtlijn [2001/83] zijn vervuld?”
39. Novartis Farma, Roche Italia, de Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI-AMOI), de Regione Emilia-Romagna (regio Emilia-Romagna, Italië), de Regione Veneto (regio Veneto, Italië), Ierland, de Italiaanse, de Griekse, de Poolse, de Finse, en de Zweedse regering, en de Commissie hebben schriftelijke opmerkingen ingediend.
40. Novartis Farma, Roche Italia, SOI-AMOI, de regio’s Emilia-Romagna en Veneto, de Italiaanse en de Poolse regering, en de Commissie zijn verschenen ter pleitzitting van 26 april 2018.
IV. Analyse
A. Eerste en tweede vraag
1. Inleidende opmerkingen
41. Met zijn eerste vraag wenst de Consiglio di Stato in wezen te vernemen of de farmaceutische regelgeving van de Unie in de weg staat aan een nationale wettelijke bepaling als artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96, die de vergoeding toestaat van geneesmiddelen die voor niet onder de VHB vallende therapeutische indicaties worden gebruikt, met als enig doel de uitgaven van het nationale stelsel van ziektekostenverzekering te beperken, hoewel er andere geneesmiddelen bestaan waarvan de VHB die indicaties dekken. Volgens deze rechter moedigt deze vergoedingsmogelijkheid het off-labelgebruik aan, los van de therapeutische behoeften van de individuele patiënt.
42. Het eerste onderdeel van deze vraag heeft betrekking op de verenigbaarheid van een dergelijke bepaling met artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83. Die bepaling stelt het in de handel brengen van geneesmiddelen in de lidstaten afhankelijk van de voorafgaande verkrijging van een VHB. Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een VHB is verleend, moet voor elke aanvulling of wijziging van onder meer de concentratie, de toedieningswijze, de aandieningsvorm en de therapeutische indicaties ervan een nieuwe VHB worden verleend of de oorspronkelijke VHB worden aangevuld.(11)
43. Voor het geval dat een bepaling als artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 onverenigbaar is met de eisen van artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83, wenst de verwijzende rechter met het tweede onderdeel van zijn eerste vraag te vernemen of artikel 5, lid 1, van deze richtlijn een lidstaat toestaat om in een situatie als die in het hoofdgeding van die eisen af te wijken.
44. Deze rechter is van oordeel dat de onverenigbaarheid van artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 met richtlijn 2001/83 de onrechtmatigheid tot gevolg heeft van de besluiten waarbij het AIFA, op grond van die bepaling, Avastin heeft ingeschreven op de lijst van voor de behandeling van LMD te vergoeden geneesmiddelen, met vermelding van de voorwaarden waaronder dit geneesmiddel mag worden omgepakt en aan patiënten mag worden toegediend.
45. In dit verband moet worden benadrukt dat, volgens artikel 168, lid 7, VWEU, de organisatie en het beheer van gezondheidsdiensten, evenals de allocatie van de daaraan toegewezen middelen, tot de bevoegdheid van de lidstaten behoren. Deze nationale bevoegdheid wordt bevestigd in artikel 4, lid 3, van richtlijn 2001/83 en in artikel 1, tweede alinea, van verordening nr. 726/2004, volgens welke de bepalingen van deze instrumenten de nationale bevoegdheden onverlet laten, zowel ten aanzien van de vaststelling van de prijzen van de geneesmiddelen als ten aanzien van de opneming van de geneesmiddelen in het toepassingsgebied van de nationale ziekteverzekeringsstelsels op basis van gezondheids-, economische en sociale overwegingen.
46. Zoals uit de rechtspraak blijkt, blijven de lidstaten eveneens bevoegd om, naast het reguleren van de vergoeding van geneesmiddelen in het belang van het financiële evenwicht van hun stelsels van ziektekostenverzekering(12), de voorwaarden vast te stellen waaronder geneesmiddelen door artsen kunnen worden voorgeschreven(13). Alleen de lidstaten stellen dus, in voorkomend geval, de kaders vast waarbinnen de artsen van hun therapeutische vrijheid gebruik kunnen maken.(14)
47. Niettemin heeft het Hof herhaaldelijk geoordeeld dat de lidstaten deze bevoegdheden met eerbiediging van het Unierecht moeten uitoefenen.(15) Hieruit volgt mijns inziens dat het Unierecht niet in de weg staat aan de vergoeding, door de stelsels van ziektekostenverzekering van de lidstaten, van een off-label gebruikt geneesmiddel, op voorwaarde dat dit geneesmiddel met name op de markt is gebracht en is vervaardigd met eerbiediging van de farmaceutische regelgeving van de Unie. Een lidstaat kan het in de handel brengen of vervaardigen van geneesmiddelen die niet over de door die regelgeving vereiste vergunningen beschikken, niet rechtsgeldig toestaan, via zijn geneesmiddelenvergoedingsbeleid, zonder deze regelgeving haar nuttig effect te ontnemen.
48. Artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 is, voor zover het aan het AIFA de bevoegdheid toekent om off-label gebruikte geneesmiddelen door de SSN te laten vergoeden zelfs als er toegelaten vervangende geneesmiddelen beschikbaar zijn, als zodanig evenmin in strijd met het Unierecht, ongeacht of een dergelijke vergoeding al dan niet wordt gezien als aanmoediging om die geneesmiddelen voor te schrijven.(16) De vergoeding moet echter worden beperkt tot geneesmiddelen die zijn vervaardigd en in de handel zijn gebracht in overeenstemming met de farmaceutische regelgeving van de Unie.
49. Gelet op het voorgaande is het, om de verwijzende rechter een nuttig antwoord te kunnen geven(17), van belang deze de informatie te verstrekken die hij nodig heeft om uit te maken of de besluiten waarvan de rechtmatigheid het voorwerp van het hoofdgeding is en waarbij het AIFA de bij artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 ingevoerde bevoegdheid heeft uitgeoefend, dergelijke geneesmiddelen betreffen. Ik herinner er in dit verband aan dat de besluiten van het AIFA betrekking hebben op de geneesmiddelen die resulteren uit de ompakking door apotheken, met inachtneming van de voorwaarden van deze besluiten, van flacons Avastin in meerdere injectiespuiten die uitsluitend de voor één intravitreale injectie benodigde dosis bevatten en worden geleverd aan ziekenhuizen, waar de inhoud ervan vervolgens aan patiënten wordt toegediend.
50. Deze vaststelling impliceert dat eerst moet worden onderzocht of deze geneesmiddelen binnen het toepassingsgebied van richtlijn 2001/83 vallen (onder 2). Deze problematiek is ook het voorwerp van de tweede vraag van de verwijzende rechter. Gesteld dat deze richtlijn inderdaad op deze geneesmiddelen van toepassing is, moet vervolgens worden gepreciseerd wat de inhoud is van de eisen die zij aan het in de handel brengen en de vervaardiging van geneesmiddelen in een situatie als die in het hoofdgeding stelt (onder 3). Indien deze eisen in casu niet in acht zijn genomen, moet daarna worden onderzocht of de betrokken lidstaat niettemin van die eisen mag afwijken op grond van artikel 5, lid 1, van deze richtlijn (onder 4).
51. Het arrest Novartis Pharma(18) heeft de redenering die het antwoord op deze vragen mogelijk maakt, al grotendeels afgebakend. De feitelijke context van de zaak die tot dat arrest heeft geleid, verschilt echter van die van het hoofdgeding, doordat die zaak betrekking had op de ompakking van Avastin door een vennootschap die de daaruit resulterende individuele doses vervolgens leverde aan de apotheken die ze hadden besteld. Met name omdat die ompakking niet door een apotheek was verricht, was de toepasselijkheid van artikel 3, lid 1, van richtlijn 2001/83 van meet af aan uitgesloten, zodat het Hof niet op dit aspect is ingegaan. Deze bepaling heeft immers uitsluitend betrekking op geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een bepaalde patiënt worden bereid, algemeen „formulae magistrales” geheten. De situatie in de onderhavige zaak betreft daarentegen de ompakking van Avastin door apotheken met het oog op de levering ervan aan ziekenhuizen.
2. Valt Avastin zoals bereid voor de behandeling van LMD binnen de het toepassingsgebied van richtlijn 2001/83?
52. Met zijn tweede vraag wenst de verwijzende rechter te vernemen of een geneesmiddel dat resulteert uit de verdeling en ompakking, overeenkomstig de besluiten van het AIFA, van Avastin voor oogheelkundig gebruik, is uitgesloten van het toepassingsgebied van richtlijn 2001/83 op grond van artikel 3, punt 1 ervan.
53. Deze rechter wenst in het bijzonder te vernemen of het begrip „formula magistralis” in de zin van deze bepaling een dergelijk geneesmiddel omvat wanneer de betrokken verrichtingen, hoewel zij in apotheken plaatsvinden op basis van individuele medische recepten, in serie worden uitgevoerd in een concentratie die voor iedere patiënt gelijk is. Hij vraagt het Hof eveneens naar de gevolgen, in deze context, van het feit dat het geneesmiddel wordt toegediend in een andere inrichting dan die waar die verrichtingen hebben plaatsgevonden.
54. Hoewel de tweede prejudiciële vraag deze problematiek niet specifiek ter sprake brengt, stellen de regio Veneto, SOI-AMOI, en de Helleense regering bovendien dat de verdeling en ompakking van Avastin voor de behandeling van LMD niet van industriële aard is. Bijgevolg valt het daaruit resulterende product, hoewel het in elk geval onder de uitsluiting van het toepassingsgebied van richtlijn 2001/83 als voorzien in artikel 3, punt 1, ervan valt, buiten de positieve definitie van dit toepassingsgebied in artikel 2, lid 1, ervan.(19)
55. Ik benadruk allereerst dat, indien de tweede vraag van de verwijzende rechter bevestigend wordt beantwoord, dit product derhalve niet alleen wordt onttrokken aan de voorschriften inzake het in de handel brengen en de vervaardiging, maar ook aan alle andere voorschriften van deze richtlijn, daaronder begrepen die met betrekking tot de geneesmiddelenbewaking. De bepalingen van titel II van richtlijn 2001/83, waaronder de artikelen 2 en 3, bakenen immers het toepassingsgebied van deze richtlijn in zijn geheel af.
56. Het antwoord op deze vraag hangt mijns inziens in eerste instantie af van het antwoord op de vraag of het product dat wordt verkregen door de verwijdering van de Avastin uit zijn oorspronkelijke flacon en de overbrenging ervan in meerdere injectiespuiten voor eenmalig oogheelkundig gebruik al dan niet, voor de toepassing van deze richtlijn, als een ander geneesmiddel moet worden beschouwd dan het door de groep Roche ontwikkelde en door een VHB voor kankertherapieën gedekte geneesmiddel Avastin.(20)
57. Ik herinner er dienaangaande aan dat de bereiding van Avastin voor de behandeling van LMD wijzigingen van de concentratie, de verpakking en de toedieningswijze van dit geneesmiddel impliceert. Noch uit de verwijzingsbeslissing noch uit het aan het Hof overgelegde dossier blijkt evenwel dat die bereiding de geneeskrachtige stof zelf beïnvloedt. Integendeel, de besluiten van het AIFA staan alleen de ompakking van Avastin in individuele doses toe, in omstandigheden die de steriliteit ervan waarborgen.(21)
58. Gelet hierop blijkt al uit het arrest Novartis Pharma(22) dat het aldus omgepakte geneesmiddel voor de toepassing van richtlijn 2001/83 niet kan worden beschouwd als een product dat verschilt van het geneesmiddel Avastin.(23)
59. In dat arrest heeft het Hof onderzocht of de activiteiten van een vennootschap die bestonden in het verdelen en ompakken van flacons Avastin in injectiespuiten die enkel de door de arts voorgeschreven dosis voor een intravitreale injectie bevatten, en in het leveren van die injectiespuiten aan de apotheken die deze hadden besteld, de verkrijging van een VHB door die vennootschap vereisten. Volgens het Hof kunnen deze activiteiten, voor zover zij het geneesmiddel niet wijzigen en uitsluitend worden uitgevoerd op basis van individuele medische recepten, niet worden gelijkgesteld met het nieuw in de handel brengen van een geneesmiddel als bedoeld in punt 1 van de bijlage bij verordening nr. 726/2004, zodat er geen VHB is vereist. Het Hof heeft het aan de nationale rechter overgelaten, na te gaan of aan die voorwaarden was voldaan(24), met dien verstande dat deze rechter zich in zijn verwijzingsbeslissing had gebaseerd op de stelling dat de verdeling en ompakking van Avastin de samenstelling ervan niet wijzigden.(25)
60. Deze benadering lijkt mij te zijn gebaseerd op de opvatting dat, zolang de geneeskrachtige stof zelf maar niet wordt gewijzigd, de wijzigingen van de concentratie, de verpakking, en de wijze van toediening van Avastin met het oog op het off-labelgebruik ervan, voor de toepassing van de farmaceutische regelgeving van de Unie niet tot de creatie van een afzonderlijk geneesmiddel leiden.(26)
61. Indien de ompakking van een binnen het toepassingsgebied van richtlijn 2001/83 vallend geneesmiddel in meerdere individuele doses niet tot een wijziging van de geneeskrachtige stof leidt, blijft het aldus omgepakte geneesmiddel mijns inziens door die richtlijn gedekt. Bijgevolg blijft dit geneesmiddel met name onderworpen aan het bij die richtlijn ingestelde systeem van geneesmiddelenbewaking.(27)
62. Zoals uit de bewoordingen van de artikelen 2 en 3 van richtlijn 2001/83 blijkt, wordt de toepasselijkheid van die richtlijn immers niet bepaald op basis van elke verrichting die met betrekking tot een geneesmiddel plaatsvindt, maar op basis van elk geneesmiddel dat als zodanig wordt aangemerkt. Zoals Ierland in wezen aanvoert, worden, wanneer een geneesmiddel binnen het toepassingsgebied van deze richtlijn valt, alle verrichtingen die het ondergaat – waaronder de oorspronkelijke vervaardiging, het in de handel brengen en, in voorkomend geval, de latere verdeling en ompakking ervan – door deze richtlijn beheerst.
63. In die optiek vermeldt overweging 35 van richtlijn 2001/83 dat die richtlijn beoogt, de controle op de gehele distributieketen van de geneesmiddelen te verzekeren, van de fabricage ervan tot de aflevering aan het publiek (met dien verstande dat na die aflevering aan het publiek de voorschriften inzake geneesmiddelenbewaking van toepassing zijn). Deze doelstelling zou worden ondermijnd als de tussenkomst van een apotheek voor het wijzigen van de concentratie en de verpakking van een geneesmiddel om de toediening ervan aan patiënten mogelijk te maken – in het kader van een off-labelgebruik of van een door de VHB van dat geneesmiddel gedekte behandeling(28) – tot gevolg zou hebben dat deze controleketen wordt verbroken.
64. Dit is zelfs het geval wanneer de verdeling en de ompakking van het betrokken geneesmiddel, op zichzelf beschouwd, niet van industriële aard zijn en door apotheken worden verricht op basis van individuele recepten.
65. Deze omstandigheid beïnvloedt evenwel de inhoud van de eisen waaraan richtlijn 2001/83 die verrichtingen en de levering van het aldus omgepakte geneesmiddel aan ziekenhuizen onderwerpt. Zij is dus van belang om uit te maken of de apotheken, enerzijds, krachtens artikel 40, lid 1, van die richtlijn, moeten beschikken over een vervaardigingsvergunning voor het ompakken van een flacon Avastin in meerdere injectiespuiten voor eenmalig gebruik en, anderzijds, uit hoofde van artikel 6, lid 1, van die richtlijn moeten beschikken over een VHB voor de levering van die injectiespuiten aan ziekenhuizen.(29)
66. In dit verband preciseer ik meteen dat artikel 40, lid 2, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 bepaalt dat een vervaardigingsvergunning niet is vereist voor het bereiden, het verdelen, en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm van een geneesmiddel wanneer deze verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die daartoe in de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn. Deze specifieke uitzondering zou haar nuttige werking verliezen indien het feit dat een apotheek een geneesmiddel verdeelt en ompakt op vertoon van individuele recepten, tot gevolg zou hebben dat dit geneesmiddel van het toepassingsgebied van die richtlijn wordt uitgesloten, en die verrichtingen derhalve meteen worden onttrokken aan de regel dat een vervaardigingsvergunning in beginsel is vereist.
67. Volledigheidshalve voeg ik hieraan toe dat daarentegen, in de hypothese waarin apotheken met betrekking tot een bestaand geneesmiddel waarvoor een VHB is verleend, verrichtingen uitvoeren die de geneeskrachtige stof ervan wijzigen(30), het aldus verkregen product voor de toepassing van de farmaceutische regelgeving van de Unie als een nieuw geneesmiddel moet worden beschouwd. In dat geval moet dus worden nagegaan of dit product al dan niet binnen het toepassingsgebied van richtlijn 2001/83 valt en, in het bijzonder, of het daarvan is uitgesloten op grond van artikel 3, punt 1, ervan.
68. In het arrest Abcur(31) heeft het Hof geoordeeld, dat de toepassing van die bepaling enkel vereist dat is voldaan aan de daarin uitdrukkelijk geformuleerde voorwaarden. Het heeft tevens gepreciseerd dat de voorwaarde volgens welke de apotheek het betrokken geneesmiddel „op basis van een medisch recept voor een bepaalde patiënt” moet hebben bereid, impliceert dat dit recept voorafgaand aan die bereiding moet zijn uitgeschreven. Die bereiding moet dus specifiek voor een vooraf geïdentificeerde patiënt geschieden.
69. Het Hof heeft overigens niet geëist dat de medische recepten zijn toegesneden op iedere individuele patiënt naargelang van afzonderlijke therapeutische behoeften. Derhalve staat de omstandigheid dat eenzelfde concentratie wordt voorgeschreven voor alle patiënten, volgens een gestandaardiseerd medisch protocol, niet in de weg aan de toepassing van artikel 3, punt 1, van richtlijn 2001/83.(32) Het is evenmin van belang of het betrokken geneesmiddel al dan niet wordt toegediend in een andere inrichting dan de apotheek die het geneesmiddel heeft bereid, want een dergelijke voorwaarde wordt in die bepaling niet gesteld.
3. Eisen voor het in de handel brengen en de vervaardiging
a) Noodzaak van een VHB
70. Uit de verwijzingsbeslissing blijkt dat de apotheken die de flacons Avastin ompakken in individuele injectiespuiten en deze leveren aan ziekenhuizen, daartoe niet over een VHB beschikken. De behandeling van LMD en de voor deze therapeutische indicatie vereiste concentratie, toedieningswijze, en aandieningsvorm zijn dus noch gedekt door de VHB van een vennootschap van de groep Roche voor Avastin, noch door nieuwe aan die apotheken verleende VHB’s.
71. Zoals gezegd heeft het Hof in het arrest Novartis Pharma(33) al geoordeeld dat een vennootschap flacons Avastin mocht verdelen en ompakken en de daaruit resulterende injectiespuiten voor eenmalig gebruik aan apotheken mocht leveren zonder voorafgaande verkrijging van een VHB, op voorwaarde dat de verdeling en de ompakking ten eerste niet leiden tot een wijziging van het geneesmiddel en ten tweede worden verricht op basis van individuele recepten.
72. De eerste in dit arrest vermelde en hiervoor al onderzochte voorwaarde lijkt in casu te zijn vervuld.(34) Aan de tweede voorwaarde is voldaan wanneer het betrokken geneesmiddel uitsluitend op vertoon van individuele medische recepten wordt bereid, zonder dat elk van die recepten bovendien een op de individuele patiënt toegesneden concentratie hoeft te bevatten. Het Hof heeft namelijk niet geoordeeld dat de omstandigheid dat de in de zaak die tot dat arrest heeft geleid, betrokken vennootschap de gestandaardiseerde doses Avastin voor oogheelkundig gebruik in serie produceerde, de vervulling van die voorwaarde verhinderde.
73. De door het Hof gevolgde benadering berustte veeleer op de overweging dat de verdeling en de ompakking van het geneesmiddel op basis van medische recepten plaatsvinden na het in de handel brengen ervan en handelingen betreffen die anders, zonder tussenkomst van de betrokken vennootschap, „door de voorschrijvende arts of door de apotheken zelf in hun officina’s, of in ziekenhuizen, onder hun verantwoordelijkheid, zouden kunnen of hadden kunnen worden verricht”.(35) Anders gezegd, deze verrichtingen betreffen niet het in de handel brengen van het geneesmiddel voor een niet nader bepaalde groep personen, maar de verstrekking ervan aan vooraf door de behandelende arts geïdentificeerde individuele patiënten. In casu moeten de verdeling en de ompakking van Avastin, krachtens de besluiten van het AIFA, worden uitgevoerd door ziekenhuisapotheken.(36)
74. Voor de activiteit van de door de besluiten van het AIFA voor dit doel gemachtigde apotheken die bestaat in het verdelen en ompakken van flacons Avastin op basis van individuele medische recepten, zonder dat de geneeskrachtige stof ervan wordt gewijzigd, en in het vervolgens leveren van de uit deze verrichtingen resulterende individuele doses aan de ziekenhuizen die het aan patiënten toedienen, hoeft derhalve geen VHB te worden verkregen.
75. Niettemin blijven, zoals het Hof in het arrest Novartis Pharma(37) heeft benadrukt, de bepalingen van richtlijn 2001/83 van toepassing op de Avastin die voor de behandeling van LMD is bereid, met name op de vervaardiging ervan. In die optiek is het van belang te onderzoeken of voor de verdeling en de ompakking van Avastin een vervaardigingsvergunning is vereist op grond van artikel 40, lid 1, van die richtlijn. Hoewel de verwijzende rechter deze bepaling in zijn vragen niet heeft genoemd, lijkt een dergelijk onderzoek noodzakelijk om hem een nuttig antwoord te kunnen verschaffen. Bovendien hebben Roche Italia, de regio’s Emilia-Romagna en Veneto, SOI-AMOI, de Poolse regering en de Commissie bij het Hof schriftelijke opmerkingen over dit onderwerp ingediend.
b) Noodzaak van een vervaardigingsvergunning
76. Artikel 40, lid 1, van richtlijn 2001/83 verplicht de lidstaten om de vervaardiging van geneesmiddelen die binnen het toepassingsgebied van deze richtlijn vallen, krachtens hun nationale recht afhankelijk te stellen van de afgifte van een vergunning. Volgens artikel 40, lid 2, eerste alinea, van die richtlijn is een dergelijke vergunning vereist zowel voor de gedeeltelijke of volledige vervaardiging van een geneesmiddel als voor de uit verdeling, verpakking of presentatie ervan bestaande verrichtingen (die, zoals in casu, kunnen plaatsvinden na het in de handel brengen van dit geneesmiddel).
77. De artikelen 41 tot en met 53 van richtlijn 2001/83 preciseren de eisen waaraan die nationale vergunningsregelingen moeten voldoen. Met name moet de betrokken fabrikant een aanvraag indienen ter staving waarvan hij verschillende inlichtingen verschaft.(38) De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat geeft de vervaardigingsvergunning eerst af na zich van de juistheid van die inlichtingen te hebben vergewist.(39) De vervaardigingsvergunning impliceert dus, bovenop de enkele naleving van de door de nationale regeling inzake de vervaardiging van geneesmiddelen gestelde eisen, de afgifte van een specifiek individueel document dat de houder ervan machtigt de geneesmiddelen te vervaardigen.
78. In casu bepalen de besluiten van het AIFA dat alleen „ziekenhuisapotheken die aan de gestelde eisen voldoen, met inachtneming van de regels die een juiste bereiding garanderen”, Avastin mogen verdelen en ompakken voor oogheelkundig gebruik.(40) Daarentegen blijkt noch uit deze besluiten noch uit andere onderdelen van het aan het Hof overgelegde dossier dat die apotheken over een vervaardigingsvergunning moeten beschikken. Ter terechtzitting heeft de Italiaanse regering verklaard dat, volgens de gegevens waarover zij beschikt, deze verrichtingen niet worden gedekt door vervaardigingsvergunningen in de zin van artikel 40, lid 1, van richtlijn 2001/83.
79. Gesteld dat de verwijzende rechter bevestigt dat de apotheken die op grond van de besluiten van het AIFA tot verdeling en ompakking van Avastin gemachtigd zijn, niet over dergelijke vergunningen beschikken, kunnen deze verrichtingen niettemin onder de uitzondering van artikel 40, lid 2, tweede alinea, van deze richtlijn vallen.(41)
80. De toepassing van deze uitzondering impliceert in de eerste plaats dat de betrokken verrichtingen worden uitgevoerd „door apothekers in een apotheek of door andere personen die [daartoe] in de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn”. Deze voorwaarde moet worden geacht te zijn vervuld wanneer die verrichtingen worden uitgevoerd met inachtneming van het door de besluiten van het AIFA vastgestelde kader.
81. In de tweede plaats moet nog worden nagegaan of de verdeling en de ompakking van Avastin „uitsluitend voor verstrekking in het klein” worden uitgevoerd.
82. Het begrip „verstrekking in het klein” is niet gedefinieerd in richtlijn 2001/83. Het duidt, in de gebruikelijke betekenis ervan, de levering per stuk of in kleine hoeveelheden van producten aan het publiek aan. In het arrest Caronna(42) heeft het Hof dit begrip als tegenhanger van het begrip „groothandel” opgevat. Laatstgenoemd begrip is gedefinieerd in artikel 1, punt 17, van richtlijn 2001/83, dat het juist onderscheidt van de verstrekking van geneesmiddelen aan het publiek.(43)
83. Zoals blijkt uit het arrest Novartis Pharma(44), vereist de naleving van deze voorwaarde niet dat de verdeelde en omgepakte geneesmiddelen rechtstreeks worden geleverd aan de patiënten voor wie zij bestemd zijn.(45) In de zaak die tot dat arrest heeft geleid, werden de uit een flacon Avastin verkregen individuele injectiespuiten immers geleverd aan de apotheken die deze hadden besteld. Het Hof heeft niet geoordeeld dat deze omstandigheid belette dat werd voldaan aan die voorwaarde, die enkel impliceert dat de betrokken verrichtingen daadwerkelijk zijn uitgevoerd ten behoeve van een verstrekking in het klein door apotheken. Het heeft in dit verband een bijzonder belang gehecht aan de vraag of deze verrichtingen uitsluitend werden uitgevoerd op basis van individuele medische recepten.(46)
84. In casu blijkt uit de verwijzingsbeslissing dat de Avastin op vertoon van dergelijke recepten wordt verdeeld en omgepakt. De aldus bereide individuele doses worden geleverd aan ziekenhuizen waarin zij vervolgens aan de betrokken patiënten worden toegediend. Avastin valt bovendien binnen de klasse van geneesmiddelen die alleen in ziekenhuizen mogen worden toegediend, zodat dit geneesmiddel niet rechtstreeks aan patiënten kan worden verstrekt. In deze omstandigheden behoeven de verdeling en ompakking van Avastin mijns inziens geen vervaardigingsvergunning.
85. Roche Italia heeft het Hof er echter op gewezen dat officiene apotheken Avastin op grote schaal ompakken zonder vooraf recepten op naam te hebben ontvangen zoals het Italiaanse recht en het Unierecht eisen. Bovendien leveren deze apotheken het aldus omgepakte geneesmiddel aan oogartsen voor toediening in hun privépraktijken, terwijl de nationale regeling verlangt dat die toediening alleen in ziekenhuizen plaatsvindt.
86. Zelfs als wordt aangetoond dat sommige apotheken dit geneesmiddel in strijd met de eisen van het Italiaanse recht en het Unierecht bereiden en leveren, is dit mijns inziens niet relevant voor de beantwoording van de door de verwijzende rechter voorgelegde vragen. Dergelijke praktijken vallen namelijk buiten het kader van de besluiten van het AIFA en van artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 dat de rechtsgrondslag ervan vormt. Zij kunnen derhalve niet de geldigheid ervan aantasten. Zoals SOI-AMOI, de Italiaanse regering en de Commissie ter terechtzitting hebben benadrukt, staat het aan de Italiaanse autoriteiten om deze mogelijk onrechtmatige praktijken te bestraffen.(47)
87. Gelet op het voorgaande is voor de verdeling en de ompakking van Avastin geen vervaardigingsvergunning vereist uit hoofde van artikel 40, lid 1, van richtlijn 2001/83, wanneer zij op basis van individuele recepten door daartoe krachtens de besluiten van het AIFA gemachtigde apotheken worden verricht. Voor de levering van de aldus verkregen producten aan ziekenhuizen met het oog op de toediening ervan aan patiënten hoeft evenmin een VHB te worden verkregen uit hoofde van artikel 6, lid 1, van deze richtlijn gelezen in samenhang met artikel 3, lid 1, van verordening nr. 726/2004.
88. Voor zover de in de besluiten van het AIFA bedoelde activiteiten voldoen aan de eisen van de bepalingen van richtlijn 2001/83 betreffende het in de handel brengen en de vervaardiging van geneesmiddelen, hangt de rechtmatigheid van die besluiten niet af van het antwoord op de vraag – die het voorwerp van het tweede onderdeel van de eerste prejudiciële vraag is – of de Italiaanse Republiek bevoegd is af te wijken van de bepalingen van deze richtlijn op grond van artikel 5, lid 1, ervan.
89. Ik behandel deze vraag echter volledigheidshalve, aangezien het antwoord erop noodzakelijk is voor de beslechting van het hoofdgeding indien het Hof oordeelt dat de dergelijke activiteiten niet aan die eisen voldoen.
4. Toepasselijkheid van artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83
90. Het tweede onderdeel van de eerste prejudiciële vraag betreft de toepasselijkheid, in een situatie als die in het hoofdgeding, van de bevoegdheid die door artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 aan de lidstaten is toegekend om op grond van hun nationale wetgeving bepaalde geneesmiddelen van de toepassing van de bepalingen van deze richtlijn uit te sluiten.(48)
91. Voor de uitoefening van deze bevoegdheid moet aan twee voorwaarden worden voldaan. Ten eerste moet de betrokken lidstaat tot doel hebben, in „speciale behoeften” te voorzien; ten tweede moeten de geneesmiddelen worden geleverd „naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen initiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, en [...] worden bereid volgens zijn specificaties en bestemd zijn voor gebruik door patiënten die onder zijn rechtstreekse, persoonlijke verantwoordelijkheid vallen”.
92. In het arrest Commissie/Polen(49) heeft het Hof onderzocht in hoeverre artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 toestaat dat een geneesmiddel in een lidstaat op de markt wordt gebracht zonder te zijn gedekt door een VHB uit hoofde van artikel 6, lid 1, van deze richtlijn.
93. Na te hebben gepreciseerd dat artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 strikt moet worden uitgelegd, omdat het een uitzonderingbepaling betreft, heeft het ten eerste geoordeeld dat het begrip „speciale behoeften” in deze bepaling uitsluitend verwijst naar individuele situaties die op medische overwegingen berusten, en dat het impliceert dat het geneesmiddel noodzakelijk is om te voorzien in de behoeften van de patiënten. Ten tweede betekent het vereiste dat het betrokken geneesmiddel wordt geleverd naar aanleiding van een „bonafide bestelling op eigen initiatief”, dat dit geneesmiddel door een arts na een daadwerkelijk onderzoek van zijn eigen patiënten op basis van zuiver therapeutische overwegingen is voorgeschreven.(50)
94. Het Hof heeft daaruit afgeleid dat de bevoegdheid waarin deze bepaling voorziet, slechts betrekking kan hebben op situaties waarin de arts van mening is dat de gezondheidstoestand van zijn eigen patiënten de toediening vereist van een geneesmiddel dat op de nationale markt niet beschikbaar is en waarvan op deze markt geen toegelaten equivalent – dat wil zeggen een geneesmiddel met dezelfde actieve stoffen, dezelfde concentratie, en dezelfde vorm – bestaat.(51)
95. Voorts heeft het Hof gepreciseerd dat niet op grond van financiële overwegingen alleen kan worden aangenomen dat van dergelijke speciale behoeften sprake is. Het heeft uitdrukkelijk de mogelijkheid afgewezen dat een lidstaat zich beroept op artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83, waarvan de toepassing een uitzondering moet blijven, met als enig doel het financiële evenwicht van zijn nationale socialezekerheidsstelsel te bevorderen of patiënten die slechts over geringe financiële middelen beschikken, toegang te geven tot de zorg die zij nodig hebben.(52)
96. In het arrest Novartis Pharma(53) heeft het Hof deze beginselen toegepast om te verduidelijken onder welke voorwaarden artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 toestaat dat de verdeling en ompakking van Avastin voor oogheelkundig gebruik wordt vrijgesteld van het vereiste van de verkrijging van een vervaardigingsvergunning uit hoofde van artikel 40, lid 1, van die richtlijn.
97. Het is tot de slotsom gekomen dat, omdat de werkzame stoffen van Avastin en Lucentis verschillend zijn, „een arts [...] voor een bepaalde pathologie en uitsluitend op grond van specifiek zijn patiënten betreffende therapeutische overwegingen, daaronder begrepen de toedieningswijzen van het geneesmiddel, [kan] menen dat een niet onder de VHB vallende behandeling met Avastin, waarvoor een communautaire VHB bestaat, volgens de toedieningsvorm en de dosering die hij geschikt acht, te verkiezen is boven een behandeling met Lucentis”.(54)
98. Gelet op deze rechtspraak kan een lidstaat zich alleen op de uitzondering van artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 beroepen om Avastin, zoals bereid voor de behandeling van LMD, te onttrekken aan de eisen van die richtlijn – ongeacht of deze betrekking hebben op het in de handel brengen of op de vervaardiging van geneesmiddelen – ingeval een patiënt niet kan worden behandeld met een geneesmiddel dat voor deze therapeutische indicatie is toegelaten.(55) Dit is het geval wanneer de geneesmiddelen waarvan de VHB de behandeling van LMD dekt, zoals Lucentis, ofwel voor een bepaalde patiënt niet werken of gecontra-indiceerd zijn, ofwel niet beschikbaar zijn op de markt van een lidstaat.
99. Anders dan de regio Emilia-Romagna en de Italiaanse regering in wezen hebben aangevoerd, omvat deze hypothese evenwel niet de situatie waarin de arts voor het off-label gebruikte geneesmiddel kiest om redenen die uitsluitend verband houden met beperking van de kosten die op het stelsel van ziektekostenverzekering drukken. Ook al zou dit geneesmiddel net zo werkzaam en veilig zijn als de geneesmiddelen waarvan de VHB de behandeling van LMD dekt, rechtvaardigt een dergelijke situatie niet het beroep op de uitzondering van artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83.
100. Het feit dat het AIFA Avastin overeenkomstig artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 heeft ingeschreven op de 648-lijst voor de behandeling van LMD, na zich van de therapeutische werkzaamheid en de veiligheid van dit geneesmiddel te hebben vergewist, volstaat dus niet om te voldoen aan de voorwaarden van artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83.
101. Het staat aan de nationale rechter om in, voorkomend geval, na te gaan of Avastin, op grond van het nationale recht, alleen off-label mag worden gebruikt in situaties waarin de arts om zuiver therapeutische redenen van mening is dat een bepaalde patiënt niet kan worden behandeld met een geneesmiddel dat voor de behandeling van LMD is toegelaten en op de nationale markt beschikbaar is.(56)
B. Derde vraag
102. Met zijn derde vraag wenst de verwijzende rechter te vernemen of de bevoegdheid die artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 aan het AIFA toekent om „passende controle-instrumenten [te activeren] teneinde te waken over de patiëntveiligheid en de tijdige doorvoering van noodzakelijke aanpassing te verzekeren” wanneer een off-label gebruikt geneesmiddel is ingeschreven op de 648-lijst, inbreuk maakt op de exclusieve bevoegdheid van het EMA om de werkzaamheid, de veiligheid en de kwaliteit van geneesmiddelen te beoordelen met het oog op de afgifte van een VHB voor geneesmiddelen waarop de gecentraliseerde vergunningsprocedure van artikel 3 van verordening nr. 726/2004 van toepassing is. Hij wenst tevens te vernemen of deze bevoegdheid van het AIFA onverenigbaar is met de bevoegdheden van het EMA op het gebied van geneesmiddelenbewaking, zoals neergelegd in met name de artikelen 25 en 26 van die verordening.
103. Het lijdt mijns inziens weinig twijfel dat deze vragen ontkennend dienen te worden beantwoord.
104. De exclusieve bevoegdheid die verordening nr. 726/2004 aan het EMA toekent, heeft immers alleen betrekking op de beoordelingen die worden verricht met het oog op de afgifte door de Commissie van de VHB van een geneesmiddel.(57) De controlebevoegdheid van het AIFA houdt geenszins verband met deze beoordelingen.
105. Deze bevoegdheid van het AIFA vormt evenmin een belemmering voor de uitoefening door het EMA, na de afgifte van de VHB, van zijn bevoegdheden op het gebied van geneesmiddelenbewaking. Zoals met name uit de artikelen 25 en 26 van deze verordening blijkt, wordt het systeem van geneesmiddelenbewaking door het EMA uitgevoerd in samenwerking met de nationale autoriteiten. Artikel 1, lid 4 bis, van wet nr. 648/96 doorkruist geenszins de bevoegdheden van het EMA, omdat het aan het AIFA een controlebevoegdheid met betrekking tot het off-labelgebruik van geneesmiddelen toekent die complementair is aan die van het EMA.
C. Vierde vraag
106. Met zijn vierde vraag wenst de verwijzende rechter in wezen van het Hof te vernemen of de besluiten van het AIFA verenigbaar zijn met artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105, op grond waarvan geen enkel onderdeel van deze richtlijn het in de handel brengen van een geneesmiddel waarvoor de in artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83 bedoelde VHB niet is afgegeven, toestaat.
107. Deze vraag hoeft niet te worden beantwoord, aangezien op grond van het voorgaande tot de slotsom kan worden gekomen dat de apotheken die daartoe door de besluiten van het AIFA zijn gemachtigd, de verdeelde en omgepakte Avastin op basis van individuele recepten aan ziekenhuizen kunnen leveren zonder over een VHB te beschikken.
108. Artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105 preciseert mijns inziens alleen dat deze richtlijn van toepassing is onverminderd de regelgeving van de Unie inzake het in de handel brengen van geneesmiddelen. Deze bepaling kan niet aldus worden uitgelegd dat zij op zichzelf in de weg staat aan een nationale regeling die voorziet in de vergoeding van een geneesmiddel door het stelsel van ziektekostenverzekering, ook al zouden de uit die regeling voortvloeiende eisen niet in acht zijn genomen.
V. Conclusie
109. Gelet op het voorgaande, geef ik het Hof in overweging de prejudiciële vragen van de Consiglio di Stato als volgt te beantwoorden:
„1) Artikel 3, punt 1, van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals gewijzigd bij richtlijn 2012/26/EU van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012, is niet van toepassing op een geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen (VHB) is verleend en dat, nadat het in de handel is gebracht, door apotheken is verdeeld en omgepakt zonder dat daarbij de geneeskrachtige stof waaruit het is samengesteld, is gewijzigd.
2) Artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83, gelezen in samenhang met artikel 3, lid 1, van verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau, zoals gewijzigd bij verordening (EU) nr. 1027/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012, staat niet in de weg aan de toepassing van een nationale wettelijke regeling die, enkel om de begroting van het stelsel van ziektekostenverzekering te ontlasten, de vergoeding door dit stelsel toestaat van een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor een therapeutische indicatie die niet door de VHB ervan wordt gedekt, niettegenstaande de beschikbaarheid op de markt van geneesmiddelen waarvan de VHB deze therapeutische indicatie omvat, op voorwaarde dat dit geneesmiddel in de handel is gebracht en vervaardigd in overeenstemming met de bepalingen van deze verordening en deze richtlijn.
In dit verband hoeft voor de activiteiten waarbij apotheken die daartoe wettelijk bevoegd zijn, een geneesmiddel verdelen en ompakken in meerdere individuele doses op basis van individuele recepten en zonder dat de geneeskrachtige stof ervan wordt gewijzigd, en die individuele doses leveren aan ziekenhuizen waarin zij aan de betrokken patiënten worden toegediend, geen VHB te worden verkregen uit hoofde van artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83, gelezen in samenhang met artikel 3, lid 1, van verordening nr. 724/2006.
Overeenkomstig artikel 40, lid 2, tweede alinea, van richtlijn 2001/83, vereisen dergelijke activiteiten evenmin een vervaardigingsvergunning uit hoofde van artikel 40, lid 1, van die richtlijn.
3) Artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 staat de lidstaten alleen toe een geneesmiddel aan de toepassing van de bepalingen van deze richtlijn te onttrekken in situaties waarin de arts, na een daadwerkelijk onderzoek van zijn eigen patiënten en op grond van zuiver therapeutische overwegingen, van mening is dat de behandeling met dat geneesmiddel noodzakelijk is om te voorzien in de therapeutische behoeften van deze patiënten waarin niet kan worden voorzien door enig op de nationale markt beschikbaar geneesmiddel waarvoor de door deze richtlijn vereiste vergunningen zijn verleend. Artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 staat derhalve eraan in de weg dat een lidstaat zich om redenen van uitsluitend financiële aard beroept op de bevoegdheid waarin deze bepaling voorziet.
4) Geen enkele bepaling van verordening nr. 726/2004 staat in de weg aan een nationale wettelijke regeling die een nationale autoriteit bevoegdheid verleent om besluiten op het gebied van de veiligheid van geneesmiddelen vast te stellen die verband houden met het gebruik voor indicaties die niet door de VHB ervan worden gedekt.”