FORSLAG TIL AFGØRELSE FRA GENERALADVOKAT
F.G. JACOBS
fremsat den 8. juli 2004 (1)

Sag C-36/03

Approved Prescription Services Ltd

mod

Licensing Authority (ved The Medicines Control Agency)

1.       Denne forelæggelse fra High Court of England and Wales (Queen’s Bench Division) vedrører en ansøgning om en national markedsføringstilladelse for et lægemiddel i henhold til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (herefter »direktivet«) (2) , i den affattelse, der var gældende før den seneste ændring  (3) .

2.       Direktivet kræver som udgangspunkt, at ansøgeren fremlægger fuldstændig dokumentation med henblik på at påvise produktets sikkerhed og effekt. Som undtagelse fra denne fuldstændige procedure indeholder direktivet imidlertid også forskellige forkortede procedurer, hvori ansøgeren fritages for at fremlægge visse oplysninger og i stedet kan henvise til oplysninger indgivet i relation til et andet tidligere godkendt produkt. I en af disse procedurer, som den blev anvendt på det for sagen relevante tidspunkt, kunne ansøgeren foretage en sådan henvisning, når ansøgerens produkt i det væsentlige svarede til det andet produkt, og det andet produkt havde været godkende i en bestemt periode (der i den foreliggende sag er fastsat til ti år). I en anden forkortet procedure kunne ansøgeren henvise delvis til oplysninger indgivet i relation til det andet produkt, men kunne også indgive yderligere dokumentation (»bridging data«) vedrørende visse særligt angivne forskelle mellem de to i øvrigt tilsvarende produkter.

3.       Den foreliggende sag vedrører flydende fluoxetin, hvilket er fællesnavnet på et antidepressivum, der udgør det aktive stof i lægemidler, som markedsføres under navnet Prozac. Den første markedsføringstilladelse for Prozac-kapsler blev udstedt i 1988, mens tilladelse for flydende Prozac (der blev meddelt på grundlag af »bridging data«, der supplerede de oplysninger, der allerede var indgivet for kapslerne) blev meddelt i 1992. En producent af generiske lægemidler anmodede i 1999 – mindre end ti år efter godkendelsen af flydende Prozac – om markedsføringstilladelse for generisk flydende fluoxetin på grundlag af de oplysninger, der var blevet indgivet til støtte for den tidligere godkendelse. Ansøgningen blev afvist med den begrundelse, at flydende Prozac havde været godkendt i mindre end ti år, og flydende fluoxetin ikke i det væsentlige svarede til Prozac-kapsler.

4.       I forbindelse med en sag anlagt til prøvelse af dette afslag ønsker den forelæggende ret oplyst, om en ansøger om markedsføringstilladelse for et nyt lægemiddel (herefter »det nye lægemiddel« eller »produkt C«) i henhold til de relevante bestemmelser kan henvise til oplysninger indgivet i relation til et i det væsentlige tilsvarende lægemiddel (herefter »varianten« eller »produkt B«), der ikke har været godkendt inden for Fællesskabet i den fastsatte periode, men som er en variant af et lægemiddel (herefter »det oprindelige lægemiddel« eller »produkt A«), der mindst har været godkendt i denne periode, selv om produkt A og B har en forskellig lægemiddelform, eller på anden måde ikke i det væsentlige svarer til hinanden.

5.       Domstolen har fortolket direktivet i flere sager, og det forelagte spørgsmål skal besvares i lyset af Generics-dommen (4) og Novartis-dommen (5) . Direktivet er efter det for sagen relevante tidspunkt blevet ændret således, at det for fremtiden giver et klart bekræftende svar på det spørgsmål, der rejses i den foreliggende sag.

Relevante retsforskrifter

Fællesskabslovgivning

6.       Direktivet sammenfatter flere direktiver vedrørende lægemidler i en retsakt og kodificerer ændringerne til disse direktiver. Kapitel 1 i direktivets afsnit III består af artikel 6-12 og vedrører markedsføringstilladelser for lægemidler  (6) . Direktivet er blevet ændret ved flere lejligheder efter det for sagen relevante tidspunkt. De ændringer, der blev gennemført ved direktiv 2004/27/EF, og som er angivet nedenfor, er relevante for det spørgsmål, der rejses i den foreliggende sag  (7) .

7.       Artikel 6, stk. 1, bestemmer, at et lægemiddel kun må markedsføres i en medlemsstat, hvis den kompetente myndighed i denne medlemsstat har udstedt en tilladelse til markedsføring.

8.       Artikel 8 og 10 fastlægger flere mulige procedurer for, hvorledes en national markedsføringstilladelse kan opnås. Artikel 8, stk. 3, angiver de oplysninger og den dokumentation, der skal forelægges til støtte for en ansøgning under det, der kan kaldes den fuldstændige procedure. Det bestemmes, at disse oplysninger skal være »forelagt i overensstemmelse med bilag I« til direktivet. I henhold til artikel 8, stk. 3, nr. i) (8) , skal ansøgeren sædvanligvis fremlægge resultater af:

»–

fysisk-kemiske, biologiske eller mikrobiologiske forsøg

–

toksikologiske og farmakologiske forsøg

–

kliniske forsøg«.

9.       Artikel 10 indeholder forskellige alternative procedurer til den fuldstændige ansøgningsprocedure, hvorunder en ansøger under visse særligt angivne omstændigheder kan fritages fra pligten til at indgive en del eller samtlige resultater af toksikologiske og farmakologiske forsøg samt kliniske forsøg, der sædvanligvis kræves i henhold til artikel 8, stk. 3, nr. i), og i stedet kan henvise til oplysninger indgivet i relation til et andet »reference« produkt, der allerede er godkendt. Pligten til at fremlægge dokumentation for produktets fysisk-kemiske karakter berøres ikke.

10.     På det for sagen relevante tidspunkt indeholdt artikel 10, stk. 1, litra a), den såkaldte »forkortede« procedure, der fritog ansøgeren for pligten til at indgive de relevante oplysninger, såfremt han kunne påvise:

»[…]

i)

at lægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, som er godkendt i den medlemsstat, ansøgningen gælder, og at indehaveren af markedsføringstilladelsen for det oprindelige lægemiddel har samtykket i, at der, med henblik på behandlingen af den foreliggende ansøgning, henvises til den toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske dokumentation, som er indeholdt i det oprindelige lægemiddels sagsakter

[…]

iii)

eller at lægemidlet i det væsentlige svarer til et lægemiddel, der har været godkendt i henhold til gældende fællesskabsbestemmelser i mindst seks år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører […] [En] medlemsstat [kan] […] forlænge perioden til ti år ved en afgørelse gældende for alle lægemidler, der markedsføres på dens område, hvis den skønner, at hensynet til den offentlige sundhed kræver det [...]«

11.     På det for sagen relevante tidspunkt fandtes der en yderligere procedure, der i almindelighed blev omtalt som den »forkortede hybride« procedure, og som var fastsat i det sidste afsnit i artikel 10, stk. 1, litra a), der er kendt som klausulen:

»Er lægemidlet bestemt til andre terapeutiske formål, eller skal det indgives på anden måde eller i anden dosering i forhold til andre lægemidler i handelen, skal der dog forelægges resultater af relevante toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske forsøg.«

12.     Derfor var der i henhold til klausulen alene krav om, at ansøgeren fremlagde resultater af sådanne farmakologiske eller toksikologiske forsøg og kliniske forsøg, som var relevante i lyset af forskelle i de terapeutiske formål, indgivelsesmåden eller doseringen i forhold til det andet markedsførte lægemiddel. I andre henseender henviste ansøgeren til oplysningerne vedrørende referenceproduktet, som han skulle angive i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. i), eller nr. iii). De yderligere oplysninger, ansøgeren skulle indgive i henhold til klausulen, blev i almindelighed omtalt som supplerende oplysninger (»bridging data«).

13.     De formål, der ligger til grund for de forskellige procedurer for opnåelse af en markedsføringstilladelse, er angivet i direktivets præambel. Den anden betragtning gør det klart, at alle bestemmelser angående fremstilling, distribution og anvendelse af lægemidler skal have som hovedformål at beskytte folkesundheden. Som det fremgår af niende og tiende betragtning, er formålet med procedurerne i artikel 10, stk. 1, litra a), også rettet mod at undgå, at produktudviklende virksomheder bringes i en ugunstig situation, og at afprøvning på mennesker eller dyr gentages, medmindre det er bydende nødvendigt.

Vejledning for ansøgere (Notice to Applicants)

14.     Som anført ovenfor kræver direktivets artikel 8, stk. 3, at oplysninger og dokumentation til støtte for en ansøgning om markedsføringstilladelse bliver »forelagt i overensstemmelse med bilag I«.

15.     Det første afsnit i indledningen til dette bilag kræver, at de oplysninger og den dokumentation, som skal ledsage en ansøgning om markedsføringstilladelse, udarbejdes således, at der tages hensyn til den vejledning, som Kommissionen har offentliggjort i et dokument, der på det for sagen relevante tidspunkt havde titlen: »Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab, bind 2: Vejledning for ansøgere om markedsføringstilladelse for lægemidler til human brug i Det Europæiske Fællesskabs medlemsstater«  (9) . Bind 2 er almindelig kendt og omtales herefter som Notice to Applicants (10) .

16.     Som det fremgår af forordet, er Notice to Applicants »udarbejdet af Kommissionen i samarbejde med de kompetente myndigheder i medlemsstaterne og Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering«. Vejledningen angiver således medlemsstaternes og agenturets »fælles syn« på, hvordan »de retlige krav i direktiverne og forordningerne […] kan opfyldes«. Det angives samtidigt i forordet, at vejledningen »[ikke] er […] juridisk bindende og […] ikke nødvendigvis [giver] udtryk for Kommissionens endelige holdning«. Derfor bør der i tvivlstilfælde henvises til den relevante fællesskabslovgivning.

17.     Bind 2A i Notice to Applicants omhandler procedurer for markedsføringstilladelse. Afsnit 4.2 i kapitel 1 vedrører ansøgninger indgivet efter den forkortede procedure. Det anføres, at:

»The dossier of a new strength, new pharmaceutical form, new indication (called deliberately »line extensions« see section 5.2) of an existing medicinal product from the same marketing authorisation holder based on a complete dossier is also considered as a complete dossier. An essentially similar product (informed consent or generic) can refer to the dossier of the line extension of the original medicinal product. Therefore, a line extension for a generic medicinal product can be applied for by reference to the line extension of the original medicinal product.«

18.     Afsnit 4.2 giver følgende definitioner:

»Essential similarity: the product applied for under the abridged procedure must be essentially similar to the original/reference medicinal product. In this context the following definitions are applicable.

An original medicinal product is a medicinal product that has been authorised within the Community for not less than six or ten years. The marketing authorisation of this medicinal product is based on a complete dossier.

A reference medicinal product is a version of the original medicinal product which is marketed in the Member State for which the application is made and which is used to claim essential similarity. In this Member State the reference medicinal product can be authorised for less than six or ten years. This reference medicinal product might be of another strength or pharmaceutical form or be approved for other indications or have other excipients than the original medicinal product.

A medicinal product used as comparison for bioequivalence study, where a bioequivalence study is applicable, is a version of the original medicinal product that is authorised within the Community. This medicinal product is normally the same as the reference medicinal product.«

Domstolens praksis

19.     Domstolen har ved flere lejligheder fortolket de bestemmelser, der på det for sagen relevante tidspunkt fandtes i artikel 10, stk. 1, litra a), navnlig i Generics-dommen og Novartis-dommen  (11) . Det er i disse domme blevet belyst, hvad der skal forstås ved i det væsentlige tilsvarende; hvorledes den forkortede hybride procedure i klausulen skal anvendes, og under hvilke omstændigheder en ansøger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), iii), kan hævde, at et lægemiddel i det væsentlige svarer til en senere variant af referenceproduktet og henvise til oplysninger indgivet til støtte herfor, når denne senere variant blev godkendt mindre end seks eller ti år tidligere.

Forståelsen af i det væsentlige tilsvarende

20.     Domstolen fastslog i Generics-dommen  (12) og bekræftede i Novartis-dommen (13) , at et lægemiddel i det væsentlige svarer til et andet lægemiddel, »såfremt det opfylder kriterierne om identitet vedrørende den kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til aktive stoffer og identitet vedrørende lægemiddelformen og bioækvivalensen, medmindre det på baggrund af de foreliggende videnskabelige oplysninger fremgår, at det udviser væsentlige forskelle i forhold til det originale lægemiddel for så vidt angår sikkerhed eller effekt«.

21.     For så vidt angår forståelsen af lægemiddelform i relation til denne vurdering, fastslog Domstolen i Novartis-dommen, at der, når et givent lægemiddels lægemiddelform skal fastlægges, »skal tages hensyn til den form, hvori et lægemiddel præsenteres, og den form, hvori det indtages, herunder den fysiske form«  (14) .

Den forkortede hybride procedure

22.     Som den forkortede procedure tillader klausulen klart, at der i en vis udstrækning henvises til oplysninger, der tidligere blev indgivet til støtte for et referenceprodukt, men kræver supplerende »bridging data« som følge af en forskel i de terapeutiske formål, indgivelsesmåden eller doseringen mellem referenceproduktet og det nye lægemiddel, som ansøgningen vedrører.

23.      Domstolen fastslog i Novartis-dommen, at klausulen kan anvendes sammen med enten artikel 10, stk. 1, litra a), nr. i) (når referenceproduktet er blevet godkendt i det land, ansøgningen gælder, og når den person, der er ansvarlig for markedsføringen af referenceproduktet, har afgivet sit samtykke), eller artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii) (når referenceproduktet har været godkendt inden for Fællesskabet i mere end seks eller ti år i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører)  (15) .

24.     Domstolen fastslog også, at i modsætning til den forkortede procedure behøver det produkt, der ansøges om tilladelse til, i henhold til den forkortede hybride procedure ikke i alle tilfælde i det væsentlige at svare til referenceproduktet.

25.     Domstolen bemærkede, at hvis der blev stillet krav om, at lægemidlet i det væsentlige skulle svare til referenceproduktet, ville klausulen i vidt omfang ikke kunne anvendes for så vidt angår lægemidler, der skal indgives på anden måde eller i en anden dosering end andre markedsførte lægemidler, idet det førstnævnte lægemiddel i almindelighed ikke har samme biotilgængelighed som referenceproduktet  (16) .

26.     Derfor fastslog Domstolen, at en ansøgning om markedsføringstilladelse kan indgives i henhold til klausulen under henvisning til et godkendt lægemiddel på betingelse af, at det lægemiddel, der ansøges om markedsføringstilladelse for, i det væsentlige svarer til det godkendte lægemiddel, bortset fra i givet fald en eller flere af de i klausulen nævnte forskelle  (17) .

Adgangen til at henvise til oplysninger indgivet i relation til en variant af det oprindelige lægemiddel

27.     I Generics-dommen fastslog Domstolen, at i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), kan et nyt lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et produkt, der har været godkendt i mindst seks eller ti år i Fællesskabet og markedsført i den medlemsstat, som ansøgningen vedrører, godkendes for alle de terapeutiske indikationer, doseringsformer, doser eller doseringsintervaller, der allerede er godkendt for referenceproduktet, herunder dem, der har været godkendt i mindre end seks eller ti år (18) .

28.     Generics-dommen gjorde det således klart, at en ansøger under visse omstændigheder ikke alene kan henvise til de oplysninger, der mindst seks eller ti år tidligere blev indgivet med henblik på at opnå den første godkendelse af referenceproduktet, men også til oplysninger, der er indgivet senere for at opnå en yderligere godkendelse af en variant på grundlag af referenceproduktet, selv om sidstnævnte oplysninger blev indgivet inden for de sidste seks eller ti år.

29.     Generics-dommen gav anledning til forskellige fortolkninger. I henhold til en fortolkning var det ikke alene nødvendigt for en ansøger at påvise, at hans lægemiddel i det væsentlige svarer til varianten, men også at det oprindelige lægemiddel og dettes variant i det væsentlige svarer til hinanden.

30.     Henset til Domstolens definition af i det væsentlige tilsvarende var problemet med denne fortolkning, at flere af de forskelle, der blev angivet i Generics-dommen, uundgåeligt ville resultere i, at det oprindelige lægemiddel og dets variant ikke i det væsentlige svarede til hinanden.

31.     Som Notice to Applicants viser, var den overvejende opfattelse blandt nationale myndigheder og fællesskabsinstitutioner, at Generics-dommen skal fortolkes således, at den tillader, at en ansøger om markedsføringstilladelse for et nyt lægemiddel i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), henviser til oplysninger indgivet i relation til en variant af det oprindelige lægemiddel i de situationer, der er opregnet i denne dom, selv om varianten ikke i det væsentlige svarer til det oprindelige lægemiddel, såfremt det nye lægemiddel i det væsentlige svarer til varianten.

32.     I Novartis-dommen blev der givet Domstolen lejlighed til at uddybe fortolkningen af artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), i Generics-dommen.

33.     For det første gjorde Domstolen det klart, at det ikke altid er nødvendigt, at det oprindelige lægemiddel og dets variant i det væsentlige svarer til hinanden, for at der kan henvises til oplysninger indgivet i relation til varianten. Hvis det forholdt sig anderledes, ville de situationer, hvor der kunne foretages en sådan henvisning, faktisk blive begrænset til nye terapeutiske indikationer, når henses til de andre ændringers sandsynlige indvirkning på biotilgængeligheden, der er et af kriterierne for, at lægemidlerne i det væsentlige svarer til hinanden (19) .

34.     For det andet behandlede Domstolen igen den slags ændringer mellem det oprindelige produkt og dets variant, der tillader en henvisning til oplysninger i relation til varianten.

35.     Domstolen fastslog, at en ansøger kan henvise til sådanne oplysninger, når det oprindelige produkt og varianten er forskellige i en af de henseender, der er angivet i klausulen, nemlig i deres terapeutiske indikation, indgivelsesmåde eller dosering  (20) . Domstolen forklarede, at:

»Henset til klausulen udgør [det nye lægemiddel] en videreudvikling af det oprindelige lægemiddel eller af referencelægemidlet på samme måde som et lægemiddel, der er bestemt til andre terapeutiske formål end det oprindelige lægemiddel eller referencelægemidlet« (21) .

36.     Domstolen gjorde det klart, at de kriterier, der udtrykkeligt angives i klausulen, dog ikke er en udtømmende opregning af de situationer, hvor varianten kan overskride grænsen for i det væsentlige at svare til det oprindelige lægemiddel uden dermed at opnå en yderligere eksklusivitetsperiode.

37.     Domstolen fastslog, at hvor produkt A og B i det væsentlige svarer til hinanden, når bortses fra deres forskellige biotilgængelighed, kan en ansøger om markedsføringstilladelse for produkt C ikke desto mindre henvise til oplysninger, der er indgivet i relation til produkt B (22) . Domstolen begrundede dette således:

       »Hvis ansøgeren om en markedsføringstilladelse for produkt C […] kan henvise til […] dokumentation vedrørende produkt B, der […] i det væsentlige svarer til […] [produkt A] bortset fra […] indgivelsesmåden eller doseringen, vil forskellene på disse to sidste punkter sædvanligvis være ensbetydende med, at produkt A og B ikke er bioækvivalente […] hvorfor ansøgeren så meget desto mere skal kunne foretage denne henvisning, når produkt A og B kun adskiller sig fra hinanden ved deres forskellige biotilgængelighed, mens deres indgivelsesmåde og dosering forbliver uændret« (23) .

Senere ændringer af direktivet

38.     Det er, selv om de ændringer, der blev gennemført ved direktiv 2004/27/EF (24) , blev vedtaget efter det for sagen relevante tidspunkt, nyttigt at omtale flere af disse ændringer. Artikel 1, stk. 5, tilføjer følgende nye afsnit til direktivets artikel 6, stk. 1:

»Når et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse i henhold til første afsnit, skal eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også have en tilladelse i henhold til første afsnit eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse. Alle disse markedsføringstilladelser anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse, især med henblik på anvendelsen af artikel 10, stk. 1.«

39.     Artikel 1, nr. 8, i direktiv 2004/27/EF erstatter den tidligere ordlyd af artikel 10 med nye bestemmelser. En revideret version af den forkortede procedure, der tidligere fandtes i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), findes nu i artikel 10, stk. 1. Begrebet i det væsentlige tilsvarende er blevet erstattet af et krav om, at ansøgerne skal godtgøre, at lægemidlet er en generisk udgave af et referencelægemiddel, der er eller har været godkendt i mindst otte år.

40.     Et generisk lægemiddel defineres i artikel 10, stk. 2, litra b), som »et lægemiddel, der har samme kvalitative og kvantitative sammensætning af aktive stoffer og samme lægemiddelform som referencelægemidlet, og hvis bioækvivalens med referencelægemidlet er påvist ved relevante biotilgængelighedsundersøgelser«.

41.     Direktivets artikel 10, stk. 3, indfører en variant af den forkortede hybride procedure. Bestemmelsen lyder som følger:

»Hvis lægemidlet ikke er omfattet af definitionen af et generisk lægemiddel i stk. 2, litra b), eller bioækvivalensen ikke kan påvises ved biotilgængelighedsundersøgelser, eller i tilfælde af ændringer, set i forhold til referencelægemidlet, af de aktive stoffer, de terapeutiske indikationer, styrken, lægemiddelformen eller administrationsvejen, skal resultaterne af de relevante prækliniske eller kliniske forsøg forelægges.«

42.     Det følger af disse ændringer, at direktivet nu udtrykkeligt tillader godkendelse af et nyt produkt, der er en generisk udgave af (dvs. i det væsentlige svarer til) en variant af et oprindeligt produkt, der har været godkendt i den krævede periode, og som adskiller sig fra det oprindelige produkt for så vidt angår dets lægemiddelform. De oplysninger, der blev afgivet i relation til varianten, skal i medfør af andet afsnit i direktivets artikel 6, stk. 1, anses for en del af den oprindelige markedsføringstilladelse i forbindelse med anvendelse af direktivets artikel 10, stk. 1.

National ret

43.     I Det Forenede Kongerige er Licensing Authority, der blev oprettet ved Medicines Act 1968, den kompetente myndighed i relation til direktivet. Licensing Authority handler administrativt gennem et udøvende organ under Department of Health, der på det for sagen relevante tidspunkt var The Medicines Control Agency (herefter »MCA«). Det Forenede Kongerige har udnyttet sin mulighed for i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), at forlænge den i bestemmelsen anførte periode fra seks til ti år.

De faktiske omstændigheder

44.     I den foreliggende sag har Approved Prescription Services Limited (herefter »APS«), der producerer generiske lægemidler, og som har sit hjemsted i Det Forenede Kongerige, anlagt sag til prøvelse af MCA’s beslutning om at afvise selskabets ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til den forkortede procedure, der på dette tidspunkt var fastlagt i direktivets artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).

45.      I oktober 1999 ansøgte APS om markedsføringstilladelse for flydende fluoxetin, 20 mg/5ml, der er fællesnavnet på et antidepressivum.

46.     APS søgte at gå frem efter den forkortede procedure i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), iii), på grundlag af, at selskabets produkt i det væsentlige svarede til flydende Prozac. Flydende Prozac er særnavnet på et produkt, der fremstilles af lægemiddelfirmaet Eli Lilly, og som indeholder fluoxetin som aktivt stof.

47.     APS anførte i sin ansøgning, at datoen for den første markedsføringstilladelse for referenceproduktet var den 25. november 1998. Det var datoen, hvor Prozac-kapsler blev godkendt i Det Forenede Kongerige. Det var det første produkt, der indeholdt fluoxetin som aktivt stof, som opnåede en sådan godkendelse.

48.     Flydende Prozac blev første gang godkendt inden for Fællesskabet i Danmark den 14. oktober 1992. Produktet blev godkendt i Det Forenede Kongerige den 28. oktober 1992 på grundlag af Eli Lillys ansøgning i henhold til den forkortede hybride procedure, der senere blev artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), og klausulen. Referenceproduktet for denne ansøgning var Prozac-kapsler. Eli Lilly havde accepteret, at flydende Prozac, som følge af den forskellige lægemiddelform, ikke i det væsentlige svarede til Prozac-kapsler, hvorfor der blev fremlagt »bridging data« til at påvise, at lægemidlerne var bioækvivalente.

49.     MCA fandt ikke, at APS kunne henvise til flydende Prozac som referenceprodukt i henhold til direktivets artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), idet flydende Prozac havde været godkendt i Fællesskabet i mindre end ti år på ansøgningstidspunktet. Derfor måtte APS ændre sin ansøgning, således at selskabet som referenceprodukt henviste til Prozac-kapsler, som var det første fluoxetin-produkt, der havde været godkendt i mere end ti år. Som følge af at Prozac-kapsler ikke i det væsentlige svarer til flydende fluoxetin, var det nødvendigt for APS at ansøge i henhold tilden forkortede hybride procedure og indgive »bridging data« i form af et bioækvivalensforsøg, der sammenligner de to lægemidler.

Sagen ved den nationale ret og de forelagte spørgsmål

50.     APS anlagde sag ved High Court til prøvelse af MCA’s afgørelse om at afvise at behandle selskabets ansøgning om markedsføringstilladelse for flydende fluoxetin i henhold til den forkortede procedure i direktivets artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii). For den nationale ret gjorde APS under henvisning til Generics-dommen og Notice to Applicants gældende, at selskabet var berettiget til at henvise til oplysningerne indgivet i relation til flydende Prozac.

51.     High Court besluttede at udsætte sagen og forelægge Domstolen følgende spørgsmål:

»Kan en ansøgning om en markedsføringstilladelse for lægemiddel C retmæssigt indgives i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), første afsnit, i direktiv 2001/83/EF, når ansøgningen søger at påvise, at lægemiddel C i det væsentlige svarer til et andet produkt, lægemiddel B, under følgende omstændigheder:

1)

Lægemiddel B er beslægtet med et oprindeligt lægemiddel A, idet lægemiddel B er blevet godkendt som en »line extension« af lægemiddel A, men har en anden lægemiddelform end lægemiddel A eller på anden måde »ikke i det væsentlige svarer til« lægemiddel A som omhandlet i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).

2)

Lægemiddel A har været godkendt i Fællesskabet i mere end den seks-/ti-årige periode, der fremgår af artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).

3)

Lægemiddel B har været godkendt i mindre end den seks-/ti-årige periode, der fremgår af artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).«

52.     Henvisningen til det første afsnit i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), har formentlig til hensigt at gøre det klart, at spørgsmålet kun vedrører den forkortede procedure og ikke den forkortede hybride procedure, der omhandles i klausulen. Det følger nu klart af Novartis-dommen, at klausulen ikke udgjorde en del af artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), men snarere var gældende for hele artikel 10, stk. 1, litra a).

53.     Domstolen har modtaget skriftlige indlæg fra APS, Eli Lilly, den danske, franske, og nederlandske regering og fra Det Forenede Kongeriges regering samt fra Kommissionen. APS, den danske regering og Det Forenede Kongeriges regering samt Kommissionen afgav mundtlige indlæg i retsmødet.

Stillingtagen

54.     Efter retsmødet kan der udledes tre forskellige opfattelser på grundlag af de indlæg, der er blevet afgivet for Domstolen.

55.     For det første har APS, Kommissionen, Danmark, Frankrig og Nederlandene gjort gældende, at der til støtte for en ansøgning om markedsføringstilladelse for produkt C, der er indgivet i henhold til den forkortede procedure i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), kan henvises til oplysninger indgivet i relation til et i det væsentlige tilsvarende produkt B, når produkt B er en ny lægemiddelform af produkt A, og når produkt A har været godkendt i den krævede periode på seks til ti år. De nævnte har derfor foreslået en bekræftende besvarelse af det forelagte spørgsmål.

56.     For det andet har Eli Lilly og Det Forenede Kongerige i deres skriftlige indlæg, der blev afgivet inden Domstolen afsagde Novartis-dommen (25) , derimod gjort gældende, at en ansøger, der ansøger om tilladelse til at markedsføre produkt C i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), skal påvise, at dette produkt i det væsentlige svarer til både produkt A (det oprindelige lægemiddel, der har været godkendt i en periode på mindst seks eller ti år) og produkt B (en variant eller en »line extension« af produkt A), hvis der skal kunne henvises til oplysningerne vedrørende produkt B. Denne opfattelse fører til en benægtende besvarelse af det forelagte spørgsmål.

57.     For det tredje ændrede Det Forenede Kongeriges regering i lyset af Novartis-dommen sin stilling under retsmødet. Regeringen accepterede, at der til støtte for en ansøgning for produkt C kan henvises til oplysningerne vedrørende produkt B, selv om produkt A og B ikke har samme lægemiddelform. Regeringen har dog gjort gældende, at ansøgningen for produkt C skal indgives i henhold til den forkortede hybride procedure, der fremgår af klausulen. Regeringen har derfor opretholdt sit forslag til en benægtende besvarelse af det i sagen forelagte spørgsmål, der er formuleret med henblik på den forkortede procedure, der på det for sagen relevante tidspunkt var fastsat i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).

58.     Jeg mener, at den første opfattelse, som APS, Kommissionen, Danmark, Frankrig og Nederlandene har argumenteret til støtte for, er korrekt.

59.     Det følger nu klart af Novartis-dommen, at der under visse omstændigheder kan henvises til oplysninger indgivet i relation til en variant af et oprindeligt lægemiddel, når det oprindelige lægemiddel har været godkendt i den krævede periode, selv om varianten ikke har været godkendt i dette tidsrum  (26) . Den opfattelse, Eli Lilly og Det Forenede Kongerige gav udtryk for i de skriftlige indlæg, kan derfor ikke længere opretholdes.

60.     Herefter er der to spørgsmål tilbage, der skal behandles. Det første spørgsmål er, om en sådan henvisning kan foretages, når forskellen mellem produkt A og B vedrører deres lægemiddelform. Det andet spørgsmål er, om ansøgningen kan indgives i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), som APS, Kommissionen, Danmark, Frankrig og Nederlandene har gjort gældende, eller om den i stedet skal indgives i henhold til klausulen.

61.     Samtlige parter bortset fra Eli Lilly (der ikke har afgivet yderligere indlæg siden Novartis-dommen) har nu for så vidt angår det første spørgsmål bekræftet, at der til støtte for produkt C’s ansøgning kan henvises til oplysninger om produkt B, hvor produkt A og B ikke har samme lægemiddelform.

62.     Denne konklusion forekommer mig af flere grunde korrekt.

63.     Det er for det første ikke klart, om der er en forskel mellem lægemiddelform og doseringsform, der i Generics-dommen er særlig angivet som en af de ændringer, der er utilstrækkelige til at begrunde en yderligere datobeskyttelsesperiode  (27) . Eli Lilly og Kommissionen har begge antaget, at doseringsform er et mindre kendt udtryk for lægemiddelform. Det samme anføres i Notice to Applicants  (28) . Det kan derfor gøres gældende, at Domstolen allerede har afgjort det omhandlede spørgsmål i Generics-dommen. Generics-dommens henvisning til, at det skal påvises, at produkterne i det væsentlige svarer til hinanden, skal i lyset af Novartis-dommen læses således, at det kun kræves, at produkt B og C, men ikke produkt A og B, i det væsentlige svarer til hinanden.

64.      Det er for det andet under alle omstændigheder efter Novartis-dommen  (29) klart, at de forskelle, der udtrykkeligt er identificeret i klausulen, ikke er de eneste, der kan adskille produkt A og B, uden at udelukke muligheden for, at en ansøger i relation til produkt C kan henvise til oplysningerne om produkt B.

65.     I Novartis-dommen bekræftede Domstolen udtrykkeligt, at det er tilladt at henvise til oplysninger, der er fremlagt til støtte for produkt B, når produkt A og B ikke er bioækvivalente, selv om den forskellige biotilgængelighed ikke er en følge af en af de ændringer, der er angivet i klausulen  (30) .

66.     Domstolen bemærkede, at hvis en ansøger kan henvise til oplysninger i relation til en variant, der adskiller sig fra det oprindelige lægemiddel eller referenceproduktet for så vidt angår indgivelsesmåden eller doseringen, må ansøgeren, idet forskellene på disse to punkter sædvanligvis vil være ensbetydende med, at produkt A og B ikke er bioækvivalente, så meget desto mere kunne foretage denne henvisning, når det oprindelige lægemiddel og varianten kun adskiller sig fra hinanden ved deres forskellige biotilgængelighed, selv om deres indgivelsesmåde forbliver uændret  (31) .

67.     Jeg mener, i lighed med hvad APS gjorde gældende under retsmødet, at det samme argument kan anvendes analogt på en ændring af lægemiddelformen. En ændring af indgivelsesmåden indebærer en videreudvikling af det oprindelige lægemiddel eller referenceproduktet, hvorfor en ny ansøger, der henviser til det oprindelige lægemiddel, kan henvise til oplysninger indgivet i relation til en sådan variant. En sådan ændring vil sædvanligvis også medføre en ændring af lægemiddelformen. Derfor må en ansøger i overensstemmelse med Domstolens begrundelse i Novartis-dommen så meget desto mere kunne henvise til oplysninger i relation til produkt B, når produkt A og B kun adskiller sig fra hinanden ved deres forskellige lægemiddelformer, selv om indgivelsesmåden forbliver den samme.

68.     For det tredje har flere af parterne gjort gældende, at spørgsmålet om, hvorvidt et lægemiddel, der er en videreudvikling af referencelægemidlet, har en anden lægemiddelform, ikke nødvendigvis står i forhold til de omkostninger eller vanskeligheder, den udvikling repræsenterer. I Novartis-dommen fastslog Domstolen, at dette forhold var relevant, da det blev fastslået, at det ikke altid er nødvendigt, at produkt A og B i det væsentlige svarer til hinanden, for at der kan henvises til oplysningerne vedrørende produkt B  (32) .

69.     Endelig udpeger Notice to Applicants lægemiddelformen som en af de ændringer, der kan bestå mellem et oprindeligt lægemiddel og det, der i vejledningen betegnes som et »referenceprodukt« eller en »line extension« af det oprindelige lægemiddel. Det anføres i vejledningen, at en ansøger kan anvende et sådant lægemiddel til at påstå, at der er tale om et i det væsentlige tilsvarende lægemiddel, selv om det har været godkendt i mindre end seks eller ti år, såfremt det oprindelige lægemiddel har været godkendt i mindst denne periode.

70.     Det forholder sig utvivlsomt således, at Notice to Applicants ikke har retskraft, da den ikke i sig selv er retligt bindende. Den kan heller ikke anvendes til støtte for en holdning, der klart er i strid med direktivet. Jeg mener dog, at der skal tillægges vejledningen nogen vægt i forbindelse med en fortolkning af direktivet.

71.     Inden for et område, der er teknisk vanskeligt, forekommer det rimeligt at tage fornødent hensyn til et dokument, der giver udtryk for Kommissionens og medlemsstaternes kompetente myndigheders fælles holdning til, hvordan fællesskabslovgivning skal anvendes i praksis. Direktivet selv kræver, at ansøgningerne indgives på en måde, der tager hensyn til Notice to Applicants  (33) .

72.     Endvidere har Domstolen lagt vægt på betydningen af at sikre en ensartet administration af ordningen for markedsføringstilladelser i alle medlemsstaterne  (34) . Det er åbenbart, at Notice to Applicants spiller en vigtig rolle i den forbindelse.

73.     Det er derfor ikke overraskende, at Domstolen ved flere lejligheder tidligere har henvist til Notice to Applicants i forbindelse med fortolkning af direktivet (35) .

74.     Det eneste spørgsmål, der mangler at blive taget stilling til, er, om det (som Det Forenede Kongerige har gjort gældende) er nødvendigt for en ansøger, der ønsker at henvise til oplysningerne vedrørende punkt B, at ansøge i henhold til klausulen, eller om ansøgningen (som APS, Kommissionen, Danmark, Frankrig og Nederlandene har gjort gældende) kan indgives i henhold til den forkortede procedure i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).

75.     Det ser ud til, at spørgsmålet kun har en ren proceduremæssig karakter. Jeg forstår ikke Det Forenede Kongeriges regering således, at det gøres gældende, at der vil blive krævet yderligere oplysninger af ansøgere, der søger at henvise til, at deres produkt i det væsentlige svarer til produkt B, hvis det var nødvendigt for dem at ansøge i henhold til klausulen. Der er snarere tale om et spørgsmål, der vedrører ansøgningsformen.

76.      Det Forenede Kongerige har baseret sin påstand om, at klausulen er den korrekte procedure, på sin læsning af Novartis-dommen.

77.      Det er korrekt, at ansøgningen i hovedsagen i Novartis-dommen var blevet indgivet i henhold til den forkortede hybride procedure  (36) . Det er også korrekt, at Domstolen i de relevante afsnit i dommen indarbejder klausulen i sin begrundelse (37) .

78.     Jeg finder dog ikke, at Domstolens begrundelse i Novartis-dommen i relation til de to første spørgsmål kan læses således, at den kun vedrører klausulen.

79.     Det bemærkes, at de to første spørgsmål, der blev forelagt Domstolen i Novartis-sagen, ikke nævnte klausulen, men i stedet var formuleret som den bestemmelse, der senere blev til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).

80.     Hertil kommer, at Domstolen i behandlingen af disse spørgsmål kun henviste til klausulen som grundlag for at identificere de kategorier af forskelle mellem produkt A og B, der ville gøre det berettiget at anse produkt B for en videreudvikling af produkt A.

81.     Domstolens analyse omfattede i stedet for en fortolkning af forståelsen af begrebet lægemiddel, som dette er anvendt i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii). Domstolen konkluderede, at varianter af et lægemiddel, der afviger i de forskellige identificerede henseender, ikke er tilstrækkeligt forskellige fra dette til, at de kan anses for fuldstændigt nye lægemidler, som kan berettige til en ny yderligere databeskyttelsesperiode (38) .

82.     Der er således ikke noget i Domstolens analyse i Novartis-dommen, der tyder på, at den kun gælder for ansøgninger i henhold til klausulen.

83.     Der er faktisk gode grunde imod et krav om, at en ansøgning i relation til produkt C skal indgives i henhold til klausulen. Klausulen anvendes i situationer, hvor »bridging data« kræves som følge af en forskel mellem det nye produkt og det tidligere produkt eller produkter, hvortil der henvises. Når produkt C hævdes i det væsentlige at svare til produkt B, der er en videreudvikling af produkt A, kræves ingen yderligere oplysninger. Der er derfor ikke behov for at ansøge i henhold til klausulen.

84.     Domstolens fortolkning af artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), er efter min opfattelse fuldstændig i overensstemmelse med bestemmelsens ordlyd. En ansøger skal fortsat påvise både, at det pågældende produkt i det væsentlige svarer til referenceproduktet i den ene eller anden form, og at dette har været godkendt inden for Fællesskabet i mindst seks eller ti år.

85.      Artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), bestemmer ikke, at de oplysninger, der henvises til til støtte for en ansøgning, skal være indgivet til en myndighed mindst seks eller ti år tidligere. Det er lægemidlet, der skal have været godkendt i mindst denne periode.

86.     Jeg bemærker, at den tilgangsvinkel, jeg har valgt i den foreliggende sag, leder frem til et resultat, der nu udtrykkeligt er et krav i den affattelse af direktivet, der fremgår efter den seneste ændring (39) . Det er klart, at direktivets tidligere versioner skal fortolkes uafhængigt af en sådan senere udvikling. Det beroliger mig ikke desto mindre, at den fortolkning af de tidligere gældende bestemmelser, jeg har foreslået, for nylig er blevet udtrykkeligt godkendt af fællesskabslovgiver.

87.     Derfor mener jeg af de ovenfor anførte grunde, at det i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), iii), skal være tilladt en ansøger, der søger godkendelse af produkt C, at henvise til oplysninger indgivet til støtte for et i det væsentlige tilsvarende produkt B, der er en videreudvikling af et andet produkt A, der har været godkendt i den krævede periode, men som adskiller sig fra produkt A for så vidt angår dets lægemiddelform.

Forslag til afgørelse

88.     Det er derfor min opfattelse, at det præjudicielle spørgsmål, der er forelagt af High Court of England and Wales (Queen’s Bench Division), skal besvares som følger:

»En ansøgning om markedsføringstilladelse for lægemiddel C kan indgives i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), i direktiv 2001/83/EF, uden at det er nødvendigt, at der indgives yderligere oplysninger i henhold til det sidste afsnit i artikel 10, stk. 1, litra a), når ansøgningen søger at påvise, at det nye lægemiddel (produkt C) i det væsentlige svarer til et andet lægemiddel (produkt B), såfremt:

–

Produkt B er en ny lægemiddelform af et andet lægemiddel (produkt A), selv om det ikke i det væsentlige svarer til lægemiddel A i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii)’s forstand.

–

Produkt A, men ikke produkt B, har været godkendt til markedsføring i Fællesskabet i mindst den seks eller ti års periode, der er fastsat i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii).«

1 –

Originalsprog: engelsk.

2 –

EFT L 311, s. 67.

3 –

Direktiv 2004/27/EF af 31.3.2004, EFT L 136, s. 34.

4 –

Dom af 3.12.1998, sag C-368/96, Generics (UK) m.fl., Sml. I, s. 7967.

5 –

Dom af 29.4.2004, sag C-106/01, Novartis, endnu ikke trykt i Samling af Afgørelser.

6 –

Derved erstatter dette kapitel Rådets direktiv 65/65/EØF af 26.1.1965 om tilnærmelse af lovgivning om lægemidler (EFT 1965-1966, s. 17, som berigtiget i EFT 1952-1972, Supplement til Specialudgaven, s. 4, og i EFT 1986 L 229, s. 63), som ændret. De bestemmelser i direktivet, der er relevante i den foreliggende sag, er indholdsmæssigt identiske med de bestemmelser, der tidligere fandtes i direktiv 65/65/EØF, som ændret.

7 –

I punkt 38-42.

8 –

Tidligere artikel 4, stk. 3, nr. 8, i direktiv 65/65/EØF.

9 –

Denne titel er blevet ændret lidt som følge af ændringerne til direktivets bilag I, der blev gennemført ved Kommissionens direktiv 2003/63/EF af 25.6.2003, EFT L 159, s. 46.

10 –

Notice to Applicants opdateres regelmæssigt. Forelæggelseskendelsen henviser til udgaven fra maj 2001. Den seneste udgave er fra februar 2004, men den ændrer ikke nogen af de afsnit, der er relevante i den foreliggende sag.

11 –

Der er henvist hertil i fodnote 4 og 5.

12 –

Dommens præmis 31-37 og domskonklusionen.

13 –

Dommens præmis 28 og 33.

14 –

Dommens præmis 42 og domskonklusionen.

15 –

Dommens præmis 47 og domskonklusionen.

16 –

Dommens præmis 51 og 52. To lægemidler er bioækvivalente, når de har samme biotilgængelighed, hvilket betyder, at de optages i organismen og føres til virkningsstedet med samme hastighed og i samme grad.

17 –

Dommens præmis 55 og domskonklusionen.

18 –

Dommens præmis 53 og 56 samt domskonklusionen.

19 –

Dommens præmis 61-64.

20 –

Dommens præmis 57-59.

21 –

Dommens præmis 60.

22 –

Dommens præmis 67 og domskonklusionen.

23 –

Dommens præmis 66.

24 –

Der er henvist hertil i fodnote 3.

25 –

Der er henvist hertil i fodnote 5.

26 –

Der er henvist hertil i fodnote 5, dommens præmis 61 og 62.

27 –

Der er henvist hertil i fodnote 4, dommens præmis 56.

28 –

Jf. afsnit 4.2.2 i kapitel 1, bind 2A.

29 –

Dommens præmis 65 og 66.

30 –

Dommens præmis 67.

31 –

Dommens præmis 66.

32 –

Dommens præmis 62.

33 –

Jf. punkt 14 og 15 ovenfor.

34 –

Jf. f.eks. Generics-dommen, der er henvist til i fodnote 5, præmis 50.

35 –

Jf. f.eks. Generics-dommen, præmis 31, og Novartis-dommen, der er henvist til i fodnote 5, præmis 53.

36 –

Dommens præmis 16.

37 –

Dommens præmis 60.

38 –

Dommens præmis 60.

39 –

Jf. punkt 38-42 ovenfor.