ARREST VAN HET HOF (Eerste kamer)
21 november 2018 (*)
„Prejudiciële verwijzing – Geneesmiddelen voor menselijk gebruik – Richtlijn 2001/83/EG – Artikel 3, punt 1 – Artikel 6 – Richtlijn 89/105/EEG – Verordening (EG) nr. 726/2004 – Artikelen 3, 25 en 26 – Ompakking van een geneesmiddel met het oog op het gebruik ervan voor een behandeling die niet door de vergunning voor het in de handel brengen ervan wordt gedekt (off-label) – Vergoeding door het nationale stelsel van ziektekostenverzekering”
In zaak C‑29/17,
betreffende een verzoek om een prejudiciële beslissing krachtens artikel 267 VWEU, ingediend door de Consiglio di Stato (hoogste bestuursrechter, Italië) bij beslissing van 22 september 2016, ingekomen bij het Hof op 19 januari 2017, in de procedure
Novartis Farma SpA
tegen
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
Roche Italia SpA,
Consiglio Superiore di Sanità,
in tegenwoordigheid van:
Ministero della Salute,
Regione Veneto,
Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
Regione Emilia-Romagna,
wijst
HET HOF (Eerste kamer),
samengesteld als volgt: R. Silva de Lapuerta, vicepresident, waarnemend voor de president van de Eerste kamer, J.‑C. Bonichot, A. Arabadjiev, C. G. Fernlund (rapporteur) en S. Rodin, rechters,
advocaat-generaal: H. Saugmandsgaard Øe,
griffier: V. Giacobbo-Peyronnel, administrateur,
gezien de stukken en na de terechtzitting op 26 april 2018,
gelet op de opmerkingen van:
– Novartis Farma SpA, vertegenwoordigd door G. Origoni della Croce, A. Lirosi, V. Salvatore, P. Fattori en E. Cruellas Sada, avvocati,
– Roche Italia SpA, vertegenwoordigd door E. Raffaelli, A. Raffaelli, E. Teti en P. Todaro, avvocati,
– de Regione Veneto, vertegenwoordigd door E. Zanon, E. Mio, C. Zampieri, L. Manzi en B. Barel, avvocati,
– Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI), vertegenwoordigd door R. La Placa, avvocato,
– de Regione Emilia-Romagna, vertegenwoordigd door M. R. Russo Valentini, avvocatessa, en R. Bonatti, avvocato,
– de Italiaanse regering, vertegenwoordigd door G. Palmieri als gemachtigde, bijgestaan door M. Russo en P. Gentili, avvocati dello Stato,
– Ierland, vertegenwoordigd door L. Williams, E. Creedon en A. Joyce als gemachtigden, bijgestaan door M. Gray, BL,
– de Griekse regering, vertegenwoordigd door V. Karra, M. Vergou en K. Georgiadis als gemachtigden,
– de Poolse regering, vertegenwoordigd door B. Majczyna en M. Malczewska als gemachtigden,
– de Finse regering, vertegenwoordigd door H. Leppo als gemachtigde,
– de Zweedse regering, vertegenwoordigd door A. Falk, C. Meyer-Seitz, H. Shev, L. Zettergren en L. Swedenborg als gemachtigden,
– de Europese Commissie, vertegenwoordigd door G. Conte, A. Sipos en K. Petersen als gemachtigden,
gehoord de conclusie van de advocaat-generaal ter terechtzitting van 25 juli 2018,
het navolgende
Arrest
1 Het verzoek om een prejudiciële beslissing heeft betrekking op de uitlegging van artikel 3, punt 1, en de artikelen 5 en 6 van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB 2001, L 311, blz. 67), zoals gewijzigd door richtlijn 2012/26/EU van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012 (PB 2012, L 299, blz. 1) (hierna: „richtlijn 2001/83”), de artikelen 3, 25 en 26 van verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau (PB 2004, L 136, blz. 1), zoals gewijzigd door verordening (EU) nr. 1027/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012 (PB 2012, L 316, blz. 38) (hierna: „verordening nr. 726/2004”), en de bijlage bij deze verordening, en artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105/EEG van de Raad van 21 december 1988 betreffende de doorzichtigheid van maatregelen ter regeling van de prijsstelling van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en de opneming daarvan in de nationale stelsels van gezondheidszorg (PB 1989, L 40, blz. 8).
2 Dit verzoek is ingediend in een geding tussen Novartis Farma SpA, enerzijds, en het Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (Italiaans geneesmiddelenbureau; hierna: „AIFA”) en de Consiglio Superiore di Sanità (hoge gezondheidsraad; hierna: „CSS”), anderzijds, betreffende de inschrijving van een off-label, voor de behandeling van oogziekten gebruikt geneesmiddel in de lijst van geneesmiddelen die door de Servizio Sanitario Nazionale (nationale gezondheidsdienst, Italië; hierna: „SSN”) worden terugbetaald.
Toepasselijke bepalingen
Unierecht
Richtlijn 2001/83
3 De overwegingen 2 en 35 van richtlijn 2001/83 luiden als volgt:
„(2) Elke regeling op het gebied van de productie, distributie en [het] gebruik van geneesmiddelen moet de bescherming van de volksgezondheid tot voornaamste doelstelling hebben.
[...]
(35) Controle dient te worden uitgeoefend op de gehele distributieketen van geneesmiddelen, van de fabricage of de invoer ervan in de Gemeenschap tot de aflevering aan het publiek, om te waarborgen dat de geneesmiddelen onder passende voorwaarden worden bewaard, vervoerd en behandeld. [...]”
4 Artikel 2, lid 1, van richtlijn 2001/83 bepaalt:
„Deze richtlijn is van toepassing op geneesmiddelen voor menselijk gebruik, bestemd om in de lidstaten in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procedé worden vervaardigd.”
5 Artikel 3, punten 1 en 2, van deze richtlijn luidt als volgt:
„Deze richtlijn is niet van toepassing op:
1) geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een bepaalde patiënt worden bereid, algemeen Formula magistralis geheten;
2) geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de aanwijzingen van de farmacopee worden bereid en voor verstrekking rechtstreeks aan de klanten van die apotheek zijn bestemd, algemeen Formula officinalis geheten”.
6 Artikel 4, lid 3, van de richtlijn bepaalt:
„De bepalingen van deze richtlijn laten de bevoegdheden van de autoriteiten van de lidstaten onverlet, zowel ten aanzien van de vaststelling van de prijzen van de geneesmiddelen als ten aanzien van de opneming van de geneesmiddelen in het toepassingsgebied van de nationale ziekteverzekeringsstelsels op basis van gezondheids-, economische en sociale overwegingen.”
7 Artikel 5, lid 1, van richtlijn 2001/83 bepaalt:
„Een lidstaat mag, overeenkomstig de van kracht zijnde wetgeving en om te voorzien in speciale behoeften, de bepalingen van de onderhavige richtlijn buiten toepassing verklaren op geneesmiddelen die worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen initiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemd zijn voor gebruik door patiënten die onder zijn rechtstreekse, persoonlijke verantwoordelijkheid vallen.”
8 Artikel 6, lid 1, van de richtlijn luidt als volgt:
„Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen [(hierna: ,VHB’)] is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning is afgegeven overeenkomstig verordening (EG) nr. 726/2004 in samenhang met verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik [(PB 2006, L 378, blz. 1)] en verordening (EG) nr. 1394/2007 [van het Europees Parlement en de Raad van 13 november 2007 betreffende geneesmiddelen voor geavanceerde therapie en tot wijziging van richtlijn 2001/83/EG en verordening (EG) nr. 726/2004 (PB 2007, L 324, blz. 121)].
Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een [VHB] overeenkomstig de eerste alinea is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke [VHB]. Al deze [VHB’s] worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, [...]”
9 Artikel 23, lid 2, van de richtlijn bepaalt:
„De houder van de [VHB] stelt de nationale bevoegde autoriteit onverwijld in kennis van alle nieuwe informatie die kan leiden tot wijziging van de gegevens en bescheiden als bedoeld in artikel 8, lid 3, de artikelen 10, 10 bis, 10 ter en 11 of artikel 32, lid 5, dan wel bijlage I.
De houder van de [VHB] stelt de nationale bevoegde autoriteit met name onverwijld in kennis van alle verboden of beperkingen die worden opgelegd door de bevoegde autoriteiten van een land waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht en van andere nieuwe informatie die van invloed kan zijn op de afweging van de voordelen en risico’s van het betrokken geneesmiddel. De informatie omvat zowel positieve als negatieve resultaten van klinische proeven of andere onderzoeken voor alle indicaties en populaties, ongeacht of deze in de [VHB] zijn opgenomen, alsook gegevens over gebruik van het geneesmiddel dat niet in overeenstemming is met de voorwaarden van de [VHB].”
10 Artikel 40, leden 1 en 2, van richtlijn 2001/83 luidt als volgt:
„1. De lidstaten treffen de dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat voor de vervaardiging, op hun grondgebied, van geneesmiddelen een vergunning is vereist. Deze vergunning is ook vereist indien het geneesmiddel wordt vervaardigd met het oog op uitvoer.
2. De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist zowel voor de gedeeltelijke of volledige vervaardiging als voor de uit verdeling, verpakking of presentatie bestaande verrichtingen.
Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer deze verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die in de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn genoemde verrichtingen uit te voeren.”
11 Artikel 101, lid 1, van de richtlijn bepaalt:
„De lidstaten passen een geneesmiddelenbewakingssysteem toe om hun taken op dit gebied te vervullen en aan de geneesmiddelenbewakingswerkzaamheden van de Unie deel te nemen.
Het geneesmiddelenbewakingssysteem wordt gebruikt om informatie over de risico’s van geneesmiddelen voor de gezondheid van patiënten en de volksgezondheid te verzamelen. Die informatie betreft in het bijzonder bijwerkingen bij mensen als gevolg van het gebruik van het geneesmiddel overeenkomstig de voorwaarden van de [VHB], als gevolg van gebruik dat niet in overeenstemming is met de voorwaarden van de [VHB], en als gevolg van blootstelling in verband met het werk.”
Richtlijn 89/105
12 Artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105 bepaalt:
„Deze richtlijn laat het verbod onverlet om een farmaceutische specialiteit in de handel te brengen waarvoor de in artikel [6] van richtlijn [2001/83] bedoelde vergunning niet is afgegeven.”
Verordening nr. 726/2004
13 Artikel 1, tweede alinea, van verordening nr. 726/2004 luidt als volgt:
„Deze verordening doet geen afbreuk aan de bevoegdheden van de autoriteiten van de lidstaten inzake de vaststelling van de prijzen van geneesmiddelen, of de opneming van die geneesmiddelen in het toepassingsgebied van de nationale stelsels van ziektekostenverzekering of van socialezekerheidsregelingen op grond van gezondheids-, economische en sociale voorschriften. De lidstaten beschikken met name over de mogelijkheid om uit de gegevens in de [VHB] de therapeutische indicaties en verpakkingsgrootten te kiezen welke door hun organisaties voor sociale zekerheid zullen worden gedekt.”
14 Artikel 3, lid 1, van deze verordening bepaalt:
„Een in de bijlage bedoeld geneesmiddel mag in de Gemeenschap slechts in de handel worden gebracht indien de Gemeenschap daarvoor overeenkomstig deze verordening een [VHB] heeft afgegeven.”
15 Artikel 4 van de verordening bepaalt dat aanvragen voor een VHB bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) moeten worden ingediend. De indiening en de behandeling van deze aanvragen worden geregeld in de artikelen 5 tot en met 15 van de verordening.
16 De artikelen 25, 25 bis en 26 van verordening nr. 726/2004 luiden als volgt:
„Artikel 25
Het bureau ontwikkelt in samenwerking met de lidstaten gestructureerde standaardformulieren voor het via internet melden van vermoedelijke bijwerkingen door beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en patiënten overeenkomstig de bepalingen als bedoeld in artikel 107 bis van richtlijn 2001/83/EG.
Artikel 25 bis
Het bureau creëert en beheert in samenwerking met de bevoegde nationale instanties en de Commissie een register voor periodieke veiligheidsverslagen (hierna ,het register’) en de desbetreffende beoordelingsverslagen, zodat deze permanent en volledig toegankelijk zijn voor de Commissie, de bevoegde nationale instanties, het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking, het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik en de in artikel 27 van richtlijn 2001/83/EG bedoelde coördinatiegroep (hierna ‚de coördinatiegroep’).
Het bureau stelt in samenwerking met de bevoegde nationale instanties en de Commissie, na raadpleging van het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking de functiespecificaties voor het register op.
Wanneer het register volledig functioneel is en aan de volgens lid 2 opgestelde functiespecificaties voldoet, wordt dit, op basis van een onafhankelijk auditverslag waarin rekening wordt gehouden met de aanbevelingen van het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking, door de raad van bestuur van het bureau bevestigd en gemeld.
Bij elke substantiële wijziging in het register en de functiespecificaties wordt met de aanbevelingen van het Risicobeoordelingscomité voor geneesmiddelenbewaking rekening gehouden.
Artikel 26
1. Het bureau creëert en beheert in samenwerking met de lidstaten en de Commissie een Europees webportaal voor geneesmiddelen voor de verspreiding van informatie over de in de Unie toegelaten geneesmiddelen. Op dit portaal maakt het bureau ten minste het volgende openbaar:
a) de namen van de leden van de in artikel 56, lid 1, onder a) en a bis), van deze verordening bedoelde comités en die van de coördinatiegroep, met hun beroepskwalificaties en de in artikel 63, lid 2, van deze verordening bedoelde verklaringen;
b) de agenda’s en notulen van elke vergadering van de in artikel 56, lid 1, onder a) en a bis), van deze verordening bedoelde comités en de coördinatiegroep voor wat betreft geneesmiddelenbewakingswerkzaamheden;
c) een samenvatting van de risicomanagementplannen voor overeenkomstig deze verordening toegelaten geneesmiddelen;
d) de in artikel 23 van deze verordening bedoelde lijst van geneesmiddelen;
e) een lijst van de plaatsen in de Unie waar basisdossiers geneesmiddelenbewaking worden bewaard en contactgegevens voor vragen over geneesmiddelenbewaking voor alle in de Unie toegelaten geneesmiddelen;
f) informatie over de wijze waarop vermoedelijke bijwerkingen van geneesmiddelen aan de bevoegde nationale instanties moeten worden gemeld [...];
g) de overeenkomstig artikel 107 quater van richtlijn 2001/83/EG vastgestelde uniale referentiedata en indieningsfrequentie voor periodieke veiligheidsverslagen;
h) protocollen en openbare samenvattingen van resultaten van veiligheidsstudies na toelating [...];
i) de inleiding van de procedure van de artikelen 107 decies tot en met 107 duodecies van richtlijn 2001/83/EG, [...];
j) conclusies van beoordelingen, aanbevelingen, adviezen, goedkeuringen en besluiten van de in artikel 56, lid 1, onder a) en a bis), van deze verordening bedoelde comités [...].
2. Vóór de lancering van het portaal, en tijdens daaropvolgende herzieningen, raadpleegt het bureau de desbetreffende belanghebbenden, waaronder patiënten- en consumentengroepen, beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg en vertegenwoordigers van de geneesmiddelenindustrie.”
Italiaans recht
17 Uit de door de verwijzende rechter verstrekte gegevens blijkt dat artikel 1 van decreto-legge del 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (wetsdecreet nr. 536 van 21 oktober 1996 betreffende de beheersing van de uitgaven voor geneesmiddelen en de herbepaling van het maximale uitgavenniveau voor 1996, dat is omgezet in wet nr. 648 van 23 december 1996) (GURI nr. 11 van 15 januari 1997), zoals gewijzigd door decreto-legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (wetsdecreet nr. 36 van 20 maart 2014, dat is omgezet in wet nr. 79 van 16 mei 2014) (GURI nr. 115 van 20 mei 2014) (hierna: „wetsdecreet nr. 536/96”), het volgende bepaalt:
„4. Indien er geen bruikbare therapeutische alternatieven bestaan, kunnen met ingang van 1 januari 1997 innovatieve geneesmiddelen die in andere lidstaten in de handel mogen worden gebracht maar op het nationale grondgebied niet, geneesmiddelen waarvoor nog geen vergunning is verleend maar die klinisch worden getest, en geneesmiddelen bestemd voor een andere therapeutische indicatie dan die waarvoor vergunning is verleend, welke zijn opgenomen op een lijst die is opgesteld en periodiek wordt bijgewerkt door de Commissione unica del farmaco [(geneesmiddelencommissie)], overeenkomstig de door laatstgenoemde vastgestelde procedures en criteria, worden voorgeschreven en volledig door de [SSN] worden vergoed. De uit dit lid voortvloeiende kosten, die worden geraamd op 30 miljard ITL per jaar, worden door de [SSN] vergoed binnen het uitgavenplafond dat voor farmaceutische bijstand is vastgesteld.
4 bis Zelfs indien er een therapeutisch alternatief bestaat binnen de geneesmiddelen waarvoor na beoordeling door het [AIFA] vergunning is verleend, worden geneesmiddelen die voor een andere therapeutische indicatie kunnen worden gebruikt dan die waarvoor vergunning is verleend, ingeschreven op de in lid 4 bedoelde lijst [...] en vergoed door de [SSN], op voorwaarde dat die indicatie bekend is en strookt met de onderzoeken die in de nationale en internationale medisch-wetenschappelijke gemeenschap zijn uitgevoerd volgens parameters van economie en geschiktheid. In dat geval activeert het AIFA passende controle-instrumenten om te waken over de patiëntveiligheid, en stelt het tijdig de nodige besluiten vast.”
Hoofdgeding en prejudiciële vragen
18 Lucentis en Avastin zijn biotechnologische geneesmiddelen die aan de gecentraliseerde VHB-procedure van verordening nr. 726/2004 zijn onderworpen.
19 De VHB van Avastin, die is verleend in 2005, heeft uitsluitend betrekking op de behandeling van kanker. De houder van deze VHB is een vennootschap van de farmaceutische groep Roche.
20 De VHB van Lucentis is verleend in 2007. Zij heeft betrekking op de behandeling van oogziekten, met name leeftijdsgebonden maculadegeneratie. De houder van deze VHB is een vennootschap van de farmaceutische groep Novartis, waartoe Novartis Farma behoort.
21 Uit de door de verwijzende rechter verstrekte inlichtingen blijkt dat deze geneesmiddelen qua structuur en farmacologische samenstelling en ook op het vlak van de verpakking en de eenheidsprijs verschillen. Zij zijn weliswaar op dezelfde technologie gebaseerd, maar bevatten verschillende werkzame stoffen, namelijk „ranibizumab” in het geval van Lucentis en „bevacizumab” in het geval van Avastin. Dit laatste geneesmiddel wordt verkocht in een flacon van 4 milliliter (ml). Lucentis wordt verkocht als injecteerbare formulering [2,3 milligram (mg) per oplossing van 0,23 ml] om rechtstreeks in het oog te worden ingespoten (hierna: „intravitreaal gebruik”). Het is in één keer te gebruiken in een dosis van 0,5 mg per maand.
22 Avastin wordt vaak voorgeschreven voor de behandeling van oogziekten, die niet in de VHB worden genoemd (hierna: „off-label”). Om te kunnen worden gebruikt, moet Avastin uit de oorspronkelijke flacon worden gehaald en worden verdeeld over injectiespuiten voor eenmalig gebruik met een inhoud van 0,1 ml met het oog op intravitreale injectie. Het aldus voor oogheelkundige doeleinden omgepakte Avastin kost de SSN 82 EUR per dosis, terwijl Lucentis hem 902 EUR kost.
23 Bij besluit nr. 24823 van 27 februari 2014 heeft de Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (mededingings- en marktautoriteit, Italië) de ondernemingen Roche en Novartis een sanctie opgelegd wegens schending van de mededingingsregels. In het kader van het beroep dat tegen dit besluit is ingesteld, heeft de Consiglio di Stato (hoogste bestuursrechter, Italië) prejudiciële vragen gesteld aan het Hof, waarop het Hof heeft geantwoord in zijn arrest van 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche e.a. (C‑179/16, EU:C:2018:25).
24 Op 15 april 2014 heeft de CSS een advies uitgebracht over het gebruik van Avastin voor oogheelkundige doeleinden, waarin hij met name heeft verklaard dat de bereiding van dit geneesmiddel „voor intravitreaal gebruik een steriele galenische bereiding volgens de formula magistralis vormt”.
25 Overeenkomstig dit advies van de CSS heeft het AIFA overeenkomstig artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 bij besluit nr. 622 van 24 juni 2014 (hierna: „besluit nr. 622/2014”) het gebruik van Avastin voor de behandeling van leeftijdsgebonden maculadegeneratie ingeschreven op de lijst van terugbetaalbare geneesmiddelen.
26 Artikel 2 van besluit nr. 622/2014 luidt als volgt:
„De levering van het geneesmiddel bevacizumab (Avastin) geschiedt onder de volgende voorwaarden, die tot doel hebben de patiënt te beschermen bij het gebruik van dit geneesmiddel voor een niet-ingeschreven indicatie:
a) met het oog op het garanderen van de steriliteit mag het verpakken van het geneesmiddel in doses voor eenmalig intravitreaal gebruik uitsluitend worden verricht in ziekenhuisapotheken die aan de gestelde eisen voldoen, met inachtneming van de regels die een juiste bereiding garanderen;
b) de toediening van bevacizumab voor intravitreaal gebruik is voorbehouden aan zeer gespecialiseerde oogheelkundige afdelingen binnen openbare ziekenhuizen die door de regio’s zijn aangewezen;
c) de toediening van het geneesmiddel kan pas geschieden nadat de patiënt een toestemmingsverklaring heeft ondertekend waarin de wetenschappelijke redenen voor de therapie duidelijk worden gemaakt en die vergezeld gaat van adequate informatie over de beschikbaarheid van toegelaten alternatieve therapieën waarvan de kosten voor de SSN hoger zijn;
d) er wordt een controleregister opgezet waarbij het formulier voor de melding van bijwerkingen wordt gevoegd.”
27 Artikel 3 van besluit nr. 622/2014 luidt als volgt:
„Voor elke patiënt aan wie door de gebruikersdiensten het door de SSN te vergoeden geneesmiddel wordt voorgeschreven, moet een digitaal receptformulier worden ingevuld volgens de op de site https://www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ verstrekte aanwijzingen, die een integrerend onderdeel van dit besluit vormen.”
28 Artikel 4 van besluit nr. 622/2014, dat betrekking heeft op de „herbeoordeling van de voorwaarden”, bepaalt:
„Het AIFA behoudt zich het recht voor om, naar aanleiding van de analyse van de bij de controle verzamelde gegevens of van elk ander beschikbaar wetenschappelijk bewijs, een andere beoordeling te maken en een meer passend besluit te nemen om de veiligheid van de patiënt te waarborgen overeenkomstig artikel 1, lid 4 bis, van [wetsdecreet nr. 536/96].
29 Besluit nr. 79 van het AIFA van 30 januari 2015 hangt samen met besluit nr. 622/2014 en wijzigt enkel bepaalde vermeldingen betreffende de personen die belast zijn met de toediening van Avastin voor oogheelkundige doeleinden.
30 Novartis Farma heeft bij de Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (bestuursrechter in eerste aanleg van de regio Latium, Italië) een beroep ingesteld tegen het advies van de CSS van 15 april 2014, besluit nr. 622/2014 van het AIFA en besluit nr. 79 van het AIFA van 30 januari 2015.
31 Dit beroep is verworpen. Novartis Farma heeft tegen deze uitspraak hoger beroep ingesteld bij de Consiglio di Stato. In het kader van die procedure betoogt zij dat de door artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 geboden mogelijkheid om het gebruik van Avastin voor oogheelkundige doeleinden door de SSN te laten terugbetalen, onverenigbaar is met de farmaceutische regelgeving van de Unie.
32 Zo stelt Novartis Farma dat artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 de mogelijkheid veralgemeent om een geneesmiddel buiten de in de VHB gestelde voorwaarden om te gebruiken, zelfs wanneer er een therapeutisch alternatief is, en dit om zuiver financiële redenen, zonder dat het grootschalige gebruik van het goedkopere geneesmiddel is voorafgegaan door een onderzoek naar de inefficiëntie van de beschikbare geneesmiddelen. Volgens haar is deze bepaling in strijd met het verplichte karakter van de VHB, dat voortvloeit uit artikel 6, lid 1, van richtlijn 2001/83, en is zij onverenigbaar met richtlijn 89/105.
33 Voorts betoogt Novartis Farma dat het gevaar bestaat dat artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 het AIFA ertoe zal aanzetten om in te grijpen in het werkgebied dat door verordening nr. 726/2004 wordt voorbehouden aan het EMA, doordat het deze nationale autoriteit de bevoegdheid verleent om „passende controle-instrumenten [te activeren] om te waken over de patiëntveiligheid en [om] tijdig de nodige besluiten vast [te stellen]”.
34 Ten slotte stelt Novartis Farma dat de ompakking van Avastin niet voldoet aan de in de farmaceutische regelgeving van de Unie gestelde voorwaarden om in aanmerking te komen voor de vrijstelling voor in de apotheek bereide geneesmiddelen waarin artikel 3, punt 1, van richtlijn 2001/83 voorziet.
35 Het AIFA betoogt dat richtlijn 2001/83 niet van toepassing is op een situatie als die van het hoofdgeding. Artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 heeft immers geen betrekking op de VHB van een geneesmiddel, maar op de voorwaarden waaronder dit kan worden terugbetaald. De situatie die in het hoofdgeding aan de orde is, valt ingevolge artikel 5 van richtlijn 2001/83 niet binnen de werkingssfeer van deze richtlijn.
36 Volgens het AIFA is richtlijn 2001/83 krachtens artikel 2, lid 1, en artikel 3, punt 1, punt 1, ervan niet van toepassing op de bereiding van Avastin met het oog op het gebruik ervan voor de behandeling van oogziekten. Bovendien heeft het Hof in zijn arrest van 11 april 2013, Novartis Pharma (C‑535/11, EU:C:2013:226), reeds geoordeeld dat voor de ompakking van Avastin voor intravitreaal gebruik geen productievergunning in de zin van artikel 40, lid 2, van richtlijn 2001/83 vereist is.
37 Voorts stelt het AIFA dat artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 geen afbreuk doet aan de bevoegdheden die bij verordening nr. 726/2004 aan het EMA zijn verleend.
38 De verwijzende rechter merkt op dat het arrest van 16 juli 2015, Abcur (C‑544/13 en C‑545/13, EU:C:2015:481), twijfels doet rijzen over de uitlegging van artikel 3, punt 1, van richtlijn 2001/83.
39 In die omstandigheden heeft de Consiglio di Stato de behandeling van de zaak geschorst en het Hof verzocht om een prejudiciële beslissing over de volgende vragen:
„1) Staan de bepalingen van richtlijn [2001/83], en met name de artikelen 5 en 6 ervan, gelezen in samenhang met overweging 2 van [deze] richtlijn, in de weg aan de toepassing van een nationale wettelijke regeling [...] die, teneinde de kosten te beperken, via de opneming op de lijst van door de [SSN] te vergoeden geneesmiddelen, ten aanzien van alle patiënten het gebruik aanmoedigt van een geneesmiddel buiten de therapeutische indicatie waarvoor vergunning is verleend, los van de therapeutische behoeften van de individuele patiënt en ongeacht het bestaan en de beschikbaarheid op de markt van geneesmiddelen waarvoor voor die specifieke therapeutische indicatie vergunning is verleend?
2) Is artikel 3, punt 1, van richtlijn [2001/83] van toepassing indien de bereiding van het farmaceutische product weliswaar wordt verricht in een apotheek volgens een voor een bepaalde patiënt bestemd medisch recept, maar deze bereiding niettemin in serie, op gelijke en recurrente wijze geschiedt, zonder rekening te houden met de specifieke behoeften van de betrokken patiënt, en het product aan het ziekenhuis en niet aan de patiënt zelf wordt bezorgd (aangezien het geneesmiddel is ingedeeld in klasse H-OSP [uitsluitend in ziekenhuizen toe te dienen geneesmiddelen]) en wordt gebruikt in een andere inrichting dan die waar de bereiding ervan is verricht?
3) Staan de bepalingen van verordening [nr. 726/2004], en met name de artikelen 3, 25, en 26 ervan en de bijlage erbij, die aan het [EMA] de uitsluitende bevoegdheid verlenen om de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid te beoordelen van geneesmiddelen met als therapeutische indicatie de behandeling van kanker, zowel in het kader van de procedure tot afgifte van een [VHB] (verplichte gecentraliseerde procedure), als met het oog op het toezicht op en de coördinatie van de geneesmiddelenbewaking nadat het geneesmiddel in de handel is gebracht, in de weg aan de toepassing van een nationale wettelijke regeling die aan het [AIFA] de bevoegdheid voorbehoudt om de veiligheid te beoordelen van off-label gebruikte geneesmiddelen waarvoor de afgifte van vergunningen tot de exclusieve bevoegdheid van de [Commissie] behoort, op basis van de technisch-wetenschappelijke beoordelingen ervan door het [EMA]?
4) Staan de bepalingen van richtlijn [89/105], en met name artikel 1, lid 3, ervan, in de weg aan de toepassing van een nationale wettelijke regeling die de betrokken lidstaat toestaat om in het kader van zijn besluiten op het gebied van de vergoeding van door een patiënt gemaakte ziektekosten, te voorzien in de vergoeding van een geneesmiddel dat wordt gebruikt buiten de therapeutische indicaties die zijn vermeld in de door de Europese Commissie of een gespecialiseerd Europees agentschap overeenkomstig de gecentraliseerde procedure afgegeven VHB, zonder dat de voorwaarden van de artikelen 3 en 5 van richtlijn [2001/83] zijn vervuld?”
Ontvankelijkheid van het verzoek om een prejudiciële beslissing
40 De Italiaanse regering betoogt dat de prejudiciële vragen niet binnen de werkingssfeer van het Unierecht vallen en niet noodzakelijk zijn voor de beslechting van het hoofdgeding. Aangezien het off-labelgebruik van een geneesmiddel niet door het Unierecht wordt geregeld, zijn de aan het Hof gestelde vragen kennelijk niet-ontvankelijk.
41 Ierland is van mening dat de prejudiciële vragen niet-ontvankelijk zijn omdat zij hypothetisch zijn. De uitleg die de verwijzende rechter heeft verstrekt met betrekking tot de feiten van de zaak en de relevantie van de gestelde vragen voor de beslechting van het hoofdgeding, is ontoereikend.
42 De Regione Emilia-Romagna (regio Emilia-Romagna, Italië) en de Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) betogen dat de eerste prejudiciële vraag niet-ontvankelijk is, omdat zij niet relevant is voor de beslechting van het hoofdgeding. De regio Emilia-Romagna is om dezelfde reden van mening dat de tweede prejudiciële vraag eveneens niet-ontvankelijk is.
43 In dit verband zij eraan herinnerd dat het in het kader van de in artikel 267 VWEU geregelde samenwerking tussen het Hof en de nationale rechterlijke instanties uitsluitend een zaak is van de nationale rechter aan wie het geschil is voorgelegd en die de verantwoordelijkheid draagt voor de te geven rechterlijke beslissing, om, gelet op de bijzonderheden van de zaak, zowel de noodzaak van een prejudiciële beslissing voor het wijzen van zijn vonnis als de relevantie van de vragen die hij aan het Hof stelt, te beoordelen. Wanneer de vragen betrekking hebben op de uitlegging van Unierecht, is het Hof dus in beginsel verplicht daarop te antwoorden (arrest van 6 september 2016, Petruhhin, C‑182/15, EU:C:2016:630, punt 19 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
44 Hieruit vloeit voort dat er een vermoeden van relevantie rust op de vragen inzake de uitlegging van het Unierecht die de nationale rechter heeft gesteld binnen het onder zijn verantwoordelijkheid geschetste feitelijke en wettelijke kader, waarvan het Hof de juistheid niet hoeft na te gaan. Het Hof kan slechts weigeren uitspraak te doen op een verzoek van een nationale rechter, wanneer duidelijk blijkt dat de gevraagde uitlegging van het Unierecht geen verband houdt met een reëel geschil of met het voorwerp van het hoofdgeding, wanneer het vraagstuk van hypothetische aard is of wanneer het Hof niet beschikt over de gegevens, feitelijk en rechtens, die noodzakelijk zijn om een zinvol antwoord te geven op de gestelde vragen (arrest van 26 juli 2017, Persidera, C‑112/16, EU:C:2017:597, punt 24 en aldaar aangehaalde rechtspraak).
45 In de onderhavige zaak zijn de vragen, die betrekking hebben op de uitlegging van richtlijn 89/105, richtlijn 2001/83 en verordening nr. 726/2004, gesteld in een geding over de vraag of nationale maatregelen die het gebruik van Avastin mogelijk beogen te maken voor indicaties die niet door de VHB ervan worden gedekt, verenigbaar zijn met deze Unierechtelijke regels. Zij houden dan ook direct verband met het voorwerp van het hoofdgeding en zijn niet van hypothetische aard.
46 Bijgevolg zijn de prejudiciële vragen ontvankelijk.
Beantwoording van de prejudiciële vragen
Voorafgaande opmerkingen
47 Met zijn vragen wenst de verwijzende rechter in wezen te vernemen of de nationale regels die in de hoofdgeding aan de orde zijn en die bepalen onder welke voorwaarden Avastin dat is omgepakt om aan patiënten te worden toegediend voor de behandeling van oogheelkundige indicaties die niet door de vergunning voor het in de handel brengen ervan wordt gedekt, om economische redenen door het nationale stelsel van ziektekostenverzekering ten laste wordt genomen, afbreuk doen aan de nuttige werking van richtlijn 89/105 en richtlijn 2001/83 en aan de bevoegdheden die op grond van de door verordening nr. 726/2004 ingestelde gecentraliseerde procedure aan de Unie zijn toebedeeld.
48 Er zij aan herinnerd dat het Unierecht volgens artikel 168, lid 7, VWEU niet afdoet aan de bevoegdheid van de lidstaten om hun socialezekerheidsstelsels in te richten, en met name om met het oog op het financiële evenwicht van hun stelsels van ziektekostenverzekering maatregelen te nemen ter regulering van het verbruik van farmaceutische producten (arrest van 22 april 2010, Association of the British Pharmaceutical Industry, C‑62/09, EU:C:2010:219, punt 36).
49 De organisatie en het beheer van de gezondheidsdiensten en de toewijzing van de middelen die hiervoor worden ingezet, vallen onder de bevoegdheid van de lidstaten. Zo wordt in artikel 4, lid 3, van richtlijn 2001/83 en artikel 1, tweede alinea, van verordening nr. 726/2004 benadrukt dat de bepalingen ervan geen afbreuk doen aan de bevoegdheden van de autoriteiten van de lidstaten inzake de vaststelling van de prijzen van geneesmiddelen, of de opneming van die geneesmiddelen in het toepassingsgebied van de nationale ziekteverzekeringsstelsels op basis van gezondheids-, economische en sociale overwegingen.
50 Het feit dat het Unierecht, en met name richtlijn 89/105, niet afdoet aan de bevoegdheid van de lidstaten op dit gebied, neemt echter niet weg dat de lidstaten bij de uitoefening van deze bevoegdheid het Unierecht moeten eerbiedigen (arrest van 2 april 2009, A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite e.a., C‑352/07–C‑356/07, C‑365/07–C‑367/07 en C‑400/07, EU:C:2009:217, punten 19 en 20).
51 Bovendien is het op grond van de regelgeving van de Unie inzake farmaceutische producten niet verboden om een geneesmiddel voor off-labelgebruik voor te schrijven of om het met het oog op dergelijk gebruik om te pakken, maar moet volgens die regelgeving wel worden voldaan aan de daarin vastgestelde voorwaarden (arrest van 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche e.a., C‑179/16, EU:C:2018:25, punt 59).
52 Gelet op deze overwegingen moet, ter beantwoording van de vraag of de bij deze regelgeving vastgestelde voorwaarden in de weg staan aan nationale maatregelen zoals die van het hoofdgeding, eerst de tweede prejudiciële vraag, betreffende de afbakening van de werkingssfeer van richtlijn 2001/83, worden onderzocht, en daarna achtereenvolgens de eerste, de vierde en de derde prejudiciële vraag.
Tweede vraag
53 Met zijn tweede vraag wenst de verwijzende rechter in wezen te vernemen of artikel 3, punt 1, van richtlijn 2001/83 aldus moet worden uitgelegd dat Avastin na ompakking ervan onder de voorwaarden die zijn vastgelegd door de nationale regels die in het hoofdgeding aan de orde zijn, binnen de werkingssfeer van deze richtlijn valt.
54 In het hoofdgeding wordt niet in twijfel getrokken dat richtlijn 2001/83 op Avastin van toepassing is. De verwijzende rechter vraagt zich wel af of de wijzigingen die dit geneesmiddel ondergaat wanneer het wordt omgepakt met het oog op het gebruik ervan voor de behandeling van oogziekten die niet worden gedekt door de bewoordingen van de VHB ervan, onder voorwaarden die voldoen aan de nationale regelingen waarvan de wettigheid wordt betwist, onder artikel 3, punt 1, van deze richtlijn kunnen vallen en het aldus gewijzigde Avastin bijgevolg aan de werkingssfeer van deze richtlijn kunnen onttrekken.
55 Ter beantwoording van deze vraag zij eraan herinnerd dat de werkingssfeer van richtlijn 2001/83 op positieve wijze wordt omschreven in artikel 2, lid 1, ervan, dat bepaalt dat deze richtlijn van toepassing is op geneesmiddelen voor menselijk gebruik, bestemd om in de lidstaten in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procedé worden vervaardigd. Artikel 3, punten 1 en 2, van deze richtlijn voorziet in enkele uitzonderingen op de toepassing ervan, namelijk voor geneesmiddelen die in de apotheek volgens medisch recept voor een bepaalde patiënt worden bereid, en voor geneesmiddelen die in de apotheek overeenkomstig de aanwijzingen van de farmacopee worden bereid en voor verstrekking rechtstreeks aan de klanten van die apotheek zijn bestemd. Hieruit volgt dat het betrokken geneesmiddel, om onder richtlijn 2001/83 te vallen, aan de voorwaarden van artikel 2, lid 1, van die richtlijn moet voldoen en voorts niet onder één van de uitzonderingen mag vallen waarin artikel 3 van die richtlijn uitdrukkelijk voorziet (arrest van 16 juli 2015, Abcur, C‑544/13 en C‑545/13, EU:C:2015:481, punten 38 en 39).
56 Of een geneesmiddel binnen de werkingssfeer van richtlijn 2001/83 valt, hangt dus af van de vraag of het op industriële wijze wordt vervaardigd, met dien verstande dat de Uniewetgever heeft gepreciseerd dat geneesmiddelen die in de in artikel 3 van deze richtlijn genoemde omstandigheden in de apotheek worden bereid, specifiek van de werkingssfeer ervan zijn uitgesloten.
57 Vastgesteld moet worden dat slechts in de apotheek „bereide” geneesmiddelen, dat wil zeggen die welke in de apotheek worden vervaardigd, namelijk formulae magistrales en formulae officinales, van de werkingssfeer van richtlijn 2001/83 zijn uitgesloten in de zin van artikel 3 ervan. Het geneesmiddel Avastin valt onder geen van deze categorieën. Het wordt niet in gewone of ziekenhuisapotheken, maar op industriële wijze in de laboratoria van Roche, de houder van de VHB ervan, vervaardigd.
58 Bovendien blijkt uit de aan het Hof overgelegde stukken dat de samenstelling, de vorm of andere essentiële aspecten van Avastin niet wezenlijk worden gewijzigd door de ompakking van dit geneesmiddel overeenkomstig de nationale regelgeving die in het hoofdgeding aan de orde is. Deze ompakking kan niet worden gelijkgesteld aan de „bereiding” van een nieuw geneesmiddel dat door middel van een formula magistralis of een formula officinalis van Avastin is afgeleid. Zij kan dus niet binnen de werkingssfeer van artikel 3 van richtlijn 2001/83 vallen.
59 Hieraan moet worden toegevoegd dat, indien artikel 3 van richtlijn 2001/83 aldus werd uitgelegd dat Avastin, dat is omgepakt overeenkomstig de nationale regelgeving die in het hoofdgeding aan de orde is, van de werkingssfeer van alle bepalingen van deze richtlijn werd uitgesloten, de bij deze richtlijn ingestelde controle op de gehele distributieketen van het geneesmiddel zou worden doorbroken.
60 Dienaangaande zij eraan herinnerd dat overeenkomstig de essentiële doelstellingen van richtlijn 2001/83, met name die van de bescherming van de volksgezondheid, in overweging 35 ervan wordt verklaard dat deze richtlijn tot doel heeft „[c]ontrole [uit te oefenen] op de gehele distributieketen van geneesmiddelen, van de fabricage of de invoer ervan in de [Unie] tot de aflevering aan het publiek, om te waarborgen dat de geneesmiddelen onder passende voorwaarden worden bewaard, vervoerd en behandeld”. Zoals de advocaat-generaal in punt 63 van zijn conclusie heeft opgemerkt, zou dit doel duidelijk worden ondermijnd indien de ompakking van een geneesmiddel nadat dit in de handel is gebracht tot gevolg zou kunnen hebben dat dit geneesmiddel aan de werkingssfeer van richtlijn 2001/83, waaronder het tot op dat ogenblik viel, zou worden onttrokken.
61 De toepassing van artikel 3 van richtlijn 2001/83 in een situatie als die van het hoofdgeding zou tot gevolg hebben dat meerdere bepalingen van deze richtlijn die beogen te verzekeren dat de geneesmiddelen in elke fase van de distributieketen worden gecontroleerd, hun nuttige werking verliezen. Zo bepaalt artikel 6, lid 1, tweede alinea, van deze richtlijn uitdrukkelijk dat „[w]anneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een [VHB] is verleend, [...] voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning [...] [wordt] verleend of [...] deze [worden] toegelaten op grond van de oorspronkelijke [VHB]. Al deze [VHB’s] worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning [...]”.
62 Zo ook bepaalt artikel 40, lid 2, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 dat de productievergunning die zowel voor de gedeeltelijke of volledige vervaardiging als voor de uit verdeling, verpakking of presentatie bestaande verrichtingen vereist is, niet verplicht is wanneer „deze verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die in de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn genoemde verrichtingen uit te voeren”.
63 Deze uitzonderingsbepaling zou overbodig zijn indien artikel 3 van richtlijn 2001/83 uiteindelijk ertoe zou leiden dat een geneesmiddel dat in de handel is gebracht en is vervaardigd overeenkomstig de vereisten van deze richtlijn en vervolgens is omgepakt onder voorwaarden die voldoen aan de criteria van artikel 40, lid 2, tweede alinea, van deze richtlijn, van de werkingssfeer van deze richtlijn zou worden uitgesloten, zodat hiervoor geen VHB en geen productievergunning zou moeten worden verkregen.
64 Voorts zij opgemerkt dat het geneesmiddelenbewakingssysteem volgens artikel 101, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/83 „wordt gebruikt om informatie over de risico’s van geneesmiddelen voor de gezondheid van patiënten en de volksgezondheid te verzamelen. Die informatie betreft in het bijzonder bijwerkingen bij mensen als gevolg van het gebruik van het geneesmiddel overeenkomstig de voorwaarden van de [VHB], als gevolg van gebruik dat niet in overeenstemming is met de voorwaarden van de [VHB], en als gevolg van blootstelling in verband met het werk.” Deze bepaling zou haar nuttige werking verliezen indien artikel 3 van richtlijn 2001/83 kon worden toegepast op een ompakking die beoogt het off-labelgebruik van Avastin mogelijk te maken onder de voorwaarden die zijn vastgesteld in de nationale regels die in het hoofdgeding aan de orde zijn, waardoor dit gebruik aan de werkingssfeer van deze richtlijn, daaronder begrepen de bepalingen ervan inzake geneesmiddelenbewaking, zou worden onttrokken.
65 Bijgevolg moet op de tweede vraag worden geantwoord dat artikel 3, punt 1, van richtlijn 2001/83 aldus moet worden uitgelegd dat Avastin na ompakking ervan onder de voorwaarden die zijn vastgesteld door de nationale regels die in het hoofdgeding aan de orde zijn, binnen de werkingssfeer van deze richtlijn valt.
Eerste vraag
66 Met zijn eerste vraag wenst de verwijzende rechter in wezen te vernemen of artikel 6 van richtlijn 2001/83 aldus moet worden uitgelegd dat het in de weg staat aan nationale maatregelen zoals die van het hoofdgeding waarbij wordt vastgesteld onder welke voorwaarden Avastin kan worden omgepakt met het oog op het gebruik ervan voor de behandeling van oogheelkundige indicaties die niet door de VHB ervan worden gedekt en, zo ja, of artikel 5 van deze richtlijn aldus moet worden uitgelegd dat dergelijke maatregelen op grond van deze uitzonderingsbepaling gerechtvaardigd kunnen zijn.
67 Zoals in punt 51 van dit arrest in herinnering is gebracht, is het op grond van de regelgeving van de Unie inzake farmaceutische producten niet verboden om een geneesmiddel voor off-labelgebruik voor te schrijven of om het met het oog op dergelijk gebruik om te pakken, maar moet volgens die regelgeving wel worden voldaan aan de daarin vastgestelde voorwaarden.
68 Deze voorwaarden houden onder meer in dat de betrokken onderneming moet beschikken over een VHB en een productievergunning, die respectievelijk worden geregeld door de artikelen 6 en 40 van richtlijn Om de verwijzende rechter een nuttig antwoord te bieden aan de hand waarvan hij het bij hem aanhangige geding kan beslechten, moet naar het oordeel van het Hof tevens artikel 40 van deze richtlijn worden uitgelegd, ook al wordt die bepaling niet uitdrukkelijk vermeld in de aan het Hof gestelde prejudiciële vragen (arrest van 11 april 2013, Berger, C‑636/11, EU:C:2013:227, punt 31).
69 Wat het in de handel brengen van een geneesmiddel betreft, bepaalt artikel 6, lid 1, eerste alinea, van richtlijn 2001/83 dat een geneesmiddel in een lidstaat slechts in de handel mag worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een VHB is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning is afgegeven overeenkomstig de gecentraliseerde procedure die bij verordening nr. 726/2004 is vastgesteld voor de in de bijlage bij deze verordening bedoelde geneesmiddelen (arresten van 23 januari 2018, F. Hoffmann-La Roche e.a., C‑179/16, EU:C:2018:25, punt 53, en 29 maart 2012, Commissie/Polen, C‑185/10, EU:C:2012:181, punt 26).
70 Deze principiële verplichting om te beschikken over een VHB geldt volgens de tweede alinea van deze bepaling eveneens wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een VHB overeenkomstig de eerste alinea is verleend, aangezien in dat geval voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea moet worden verleend of deze moeten worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke VHB.
71 Overeenkomstig dit beginsel heeft het Hof geoordeeld dat de farmaceutische regelgeving van de Unie eraan in de weg staat dat een geneesmiddel waarvoor twee verschillende centrale VHB’s zijn verleend, respectievelijk voor een verpakking van vijf patronen en voor een verpakking van tien patronen, in de handel wordt gebracht in een verpakking die bestaat uit twee samengevoegde en opnieuw geëtiketteerde verpakkingen van vijf patronen, zonder dat daarvoor een specifieke VHB is verleend, op grond dat de specifieke en gedetailleerde bepalingen inzake de verpakking van geneesmiddelen waarvoor een centrale VHB is verleend, beogen te vermijden dat de consumenten worden misleid, en aldus de volksgezondheid beschermen (arrest van 19 september 2002, Aventis, C‑433/00, EU:C:2002:510, punt 25).
72 In een situatie die vergelijkbaar is met die van het hoofdgeding, heeft het Hof geoordeeeld dat de ompakking van Avastin met het oog op het off-labelgebruik ervan voor de behandeling van oogziekten geen nieuwe VHB vereist, voor zover deze verrichting niet leidt tot een wijziging van het betrokken geneesmiddel en uitsluitend wordt uitgevoerd op basis van individuele recepten die een dergelijke verrichting voorschrijven (arrest van 11 april 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, punt 42).
73 De achterliggende reden voor deze oplossing is dat Avastin, anders dan het geval was in de zaak die heeft geleid tot het arrest van 19 september 2002, Aventis (C‑433/00, EU:C:2002:510), werd omgepakt nadat dit geneesmiddel in de handel was gebracht en nadat een arts door middel van een individueel recept het gebruik ervan onder dergelijke omstandigheden aan een patiënt had voorgeschreven.
74 Zo heeft het Hof opgemerkt dat de verrichtingen die erin bestaan het vloeibare geneesmiddel uit de oorspronkelijke flacons te trekken en ongewijzigd in gebruiksklare injectiespuiten af te vullen, in werkelijkheid overeenkomen met de verrichtingen die anders, zonder tussenkomst van een derde vennootschap, door de voorschrijvende arts of door de apotheken zelf in hun officina’s, of in ziekenhuizen, onder hun verantwoordelijkheid, zouden kunnen of hadden kunnen worden verricht (arrest van 11 april 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, punten 42 en 43).
75 Onder voorbehoud van de door de verwijzende rechter uit te voeren feitelijke controles is voor de ompakking van Avastin onder de voorwaarden die zijn vastgesteld in de nationale regelgeving die in het hoofdgeding aan de orde is, dus geen VHB vereist wanneer deze verrichting door een arts in een individueel recept wordt voorgeschreven, en door apothekers wordt uitgevoerd met het oog op de toediening van dit geneesmiddel in een ziekenhuis.
76 Volgens artikel 40, lid 1, van richtlijn 2001/83 is voor de vervaardiging van geneesmiddelen in het algemeen een vergunning vereist. Lid 2, tweede alinea, van ditzelfde artikel bepaalt echter dat deze vergunning niet vereist is voor verrichtingen zoals het bereiden, het verdelen en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm, wanneer deze verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die in de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn deze verrichtingen uit te voeren. Hieruit volgt dat, wanneer deze productieactiviteiten niet voor dergelijke doeleinden worden uitgevoerd, apothekers niet zijn vrijgesteld van de verplichting houder te zijn van deze productievergunning (arresten van 28 juni 2012, Caronna, C‑7/11, EU:C:2012:396, punt 35, en 11 april 2013, Novartis Pharma, C‑535/11, EU:C:2013:226, punten 51 en 52).
77 Zoals de advocaat-generaal in punt 79 van zijn conclusie heeft opgemerkt, moet worden vastgesteld dat zelfs indien voor de verwijzende rechter zou komen vast te staan dat de apotheken die op grond van de nationale regelgeving die in het hoofdgeding aan de orde is tot ompakking van Avastin gemachtigd zijn, niet beschikken over de krachtens artikel 40, lid 1, van richtlijn 2001/83 vereiste vergunning, deze verrichtingen niettemin onder de uitzondering van artikel 40, lid 2, tweede alinea, van deze richtlijn kunnen vallen. Onder voorbehoud van de door de verwijzende rechter uit te voeren feitelijke controles moet worden vastgesteld dat, indien is aangetoond dat Avastin overeenkomstig de nationale regelgeving die in het hoofdgeding aan de orde is, op grond van een individueel recept door een daartoe naar behoren gemachtigde apotheek is omgepakt met het oog op het off-labelgebruik ervan voor de behandeling van oogziekten, teneinde in ziekenhuizen te worden toegediend, een dergelijke verrichting valt onder de uitzondering waarin laatstgenoemde bepaling voorziet, en geen productievergunning vereist.
78 Hieruit volgt dat voor de ompakking van Avastin waarop de in het hoofdgeding aan de orde zijnde besluiten van het AIFA betrekking hebben, geen VHB in de zin van artikel 6 van richtlijn 2001/83 vereist is en evenmin een productievergunning in de zin van artikel 40 van deze richtlijn, zodat de eerste vraag niet hoeft te worden beantwoord, voor zover deze betrekking heeft op de uitlegging van artikel 5 van deze richtlijn.
79 Gelet op een en ander moet op de eerste vraag worden geantwoord dat artikel 6 van richtlijn 2001/83 aldus moet worden uitgelegd dat het niet in de weg staat aan nationale regels zoals die welke in het hoofdgeding aan de orde zijn, waarbij wordt vastgesteld onder welke voorwaarden Avastin kan worden omgepakt met het oog op het gebruik ervan voor de behandeling van oogheelkundige indicaties die niet door de VHB ervan worden gedekt.
Vierde vraag
80 Met zijn vierde vraag wenst de verwijzende rechter in wezen te vernemen of artikel 1, lid 3, van richtlijn 89/105, volgens hetwelk deze richtlijn het verbod onverlet laat om een geneesmiddel in de handel te brengen waarvoor de in artikel 6 van richtlijn 2001/83 bedoelde vergunning niet is afgegeven, aldus moet worden uitgelegd dat het in de weg staat aan nationale maatregelen zoals die welke in het hoofdgeding aan de orde zijn.
81 Gelet op het antwoord op de eerste vraag, hoeft deze vraag niet te worden beantwoord.
Derde vraag
82 Met zijn derde vraag wenst de verwijzende rechter in wezen te vernemen of de artikelen 3, 25 en 26 van verordening nr. 726/2004 alsdus moeten worden uitgelegd dat zij in de weg staan aan een nationale regeling zoals die welke is vervat in artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96, waarbij aan het AIFA de bevoegdheid wordt verleend om geneesmiddelen zoals Avastin waarvan het off-labelgebruik door de SSN ten laste wordt genomen, te controleren en in voorkomend geval de noodzakelijke maatregelen vast te stellen ter bescherming van de veiligheid van de patiënt, omdat deze afbreuk zou doen aan de exclusieve bevoegdheid van het EMA ten aanzien van geneesmiddelen die aan de gecentraliseerde procedure zijn onderworpen.
83 Verordening nr. 726/2004, en met name de artikelen 5 tot en met 9 ervan, verleent het EMA weliswaar een exclusieve bevoegdheid om verzoeken om een VHB in het kader van de gecentraliseerde procedure te onderzoeken, maar, zoals blijkt uit het antwoord op de eerste vraag, is voor de ompakking van Avastin onder de voorwaarden die zijn vastgesteld in de nationale regeling die in het hoofdgeding aan de orde is, geen VHB vereist. Bijgevolg kan deze regeling evenmin als artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 afbreuk doen aan de exclusieve bevoegdheid die aan het EMA is verleend om aanvragen voor een VHB in het kader van de gecentraliseerde procedure te onderzoeken.
84 Voorts zij eraan herinnerd dat het systeem ter bewaking van geneesmiddelen die in de Unie in de handel worden gebracht, zich volgens artikel 23, lid 2, en artikel 101, lid 1, van richtlijn 2001/83 ook uitstrekt tot het gebruik van een geneesmiddel dat niet voldoet aan de voorwaarden van de VHB ervan. Wat de geneesmiddelen betreft die aan de gecentraliseerde procedure zijn onderworpen, worden bij hoofdstuk 3 van titel II van verordening nr. 726/2004, met name de artikelen 25 en 26 ervan, geneesmiddelenbewakingssystemen ingevoerd waarbij de bevoegde nationale autoriteiten samenwerken met het EMA, dat de coördinatie verzekert.
85 Deze artikelen staan dus niet in de weg aan een nationale regeling zoals die van artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96 die bepaalt dat het AIFA de passende controle-instrumenten activeert om over de veiligheid van de patiënt te waken en tijdig de nodige besluiten vaststelt, voor zover de uitvoering ervan het bij verordening nr. 726/2004 ingevoerde geneesmiddelenbewakingssysteem aanvult of zelfs versterkt.
86 Gelet op bovenstaande overwegingen moet op de derde vraag worden geantwoord dat de artikelen 3, 25 en 26 van verordening nr. 726/2004 aldus moeten worden uitgelegd dat zij niet in de weg staan aan een nationale regeling zoals die welke is vervat in artikel 1, lid 4 bis, van wetsdecreet nr. 536/96, waarbij aan het AIFA de bevoegdheid wordt verleend om geneesmiddelen zoals Avastin waarvan het off-labelgebruik door de SSN ten laste wordt genomen, te controleren en in voorkomend geval de noodzakelijke maatregelen vast te stellen ter bescherming van de veiligheid van de patiënt.
Kosten
87 Ten aanzien van de partijen in het hoofdgeding is de procedure als een aldaar gerezen incident te beschouwen, zodat de verwijzende rechter over de kosten heeft te beslissen. De door anderen wegens indiening van hun opmerkingen bij het Hof gemaakte kosten komen niet voor vergoeding in aanmerking.
Het Hof (Eerste kamer) verklaart voor recht:
1) Artikel 3, punt 1, van richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals gewijzigd door richtlijn 2012/26/EU van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012, moet aldus worden uitgelegd dat Avastin na ompakking ervan onder de voorwaarden die zijn vastgesteld door de nationale regels die in het hoofdgeding aan de orde zijn, binnen de werkingssfeer van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd door richtlijn 2012/26, valt.
2) Artikel 6 van richtlijn 2001/83, zoals gewijzigd door richtlijn 2012/26, moet aldus worden uitgelegd dat het niet in de weg staat aan nationale regels zoals die welke in het hoofdgeding aan de orde zijn, waarbij wordt vastgesteld onder welke voorwaarden Avastin kan worden omgepakt met het oog op het gebruik ervan voor de behandeling van oogheelkundige indicaties die niet door de vergunning voor het in de handel brengen ervan worden gedekt.
3) De artikelen 3, 25 en 26 van verordening (EG) nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau, zoals gewijzigd door verordening (EU) nr. 1027/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 25 oktober 2012, moeten aldus worden uitgelegd dat zij niet in de weg staan aan een nationale regeling zoals die welke is vervat in artikel 1, lid 4 bis, van decreto-legge del 21 ottobre 1996, n. 536, recante „Misure per il contenimento della spesa farmaceutica e la rideterminazione del tetto di spesa per l’anno 1996”, convertito dalla legge del 23 dicembre 1996, n. 648 (wetsdecreet nr. 536 van 21 oktober 1996 betreffende de beheersing van de uitgaven voor geneesmiddelen en de herbepaling van het maximale uitgavenniveau voor 1996, dat is omgezet in wet nr. 648 van 23 december 1996), zoals gewijzigd door decreto-legge del 20 marzo 2014, n. 36, convertito dalla legge del 16 maggio 2014, n. 79 (wetsdecreet nr. 36 van 20 maart 2014, omgezet in wet nr. 79 van 16 mei 2014), waarbij aan het Agenzia Italiana del Farmaco [Italiaans geneesmiddelenbureau (AIFA)] de bevoegdheid wordt verleend om geneesmiddelen zoals Avastin waarvan het off-labelgebruik door de Servizio Sanitario Nazionale (nationale gezondheidsdienst, Italië) ten laste wordt genomen, te controleren en in voorkomend geval de noodzakelijke maatregelen vast te stellen ter bescherming van de veiligheid van de patiënt.
ondertekeningen