Esialgne tõlge

ÜLDKOHTU OTSUS (viies koda laiendatud koosseisus)

15. mai 2024(*)

Inimtervishoius kasutatavad ravimid – Toimeaine hüdroksüetüültärklise (HES) infusioonilahuseid sisaldava inimravimi riiklike müügilubade peatamine – Tühistamishagi – Otsene puutumus – Osaline vastuvõetamatus – Põhjendamiskohustus – Õigusnormi rikkumine – Ilmne hindamisviga – Ettevaatuspõhimõte – Proportsionaalsus – Direktiivi 2001/83/EÜ artikkel 116

Kohtuasjas T‑416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH, asukoht Graz (Austria), ja teised hagejad, kelle nimed on esitatud lisas(1), esindajad: advokaadid W. Rehmann ja A. Knierim,

hagejad,

versus

Euroopa Komisjon, esindajad: M. Escobar Gómez ja A. Sipos,

kostja,

keda toetavad

Iirimaa, esindajad: A. Joyce, M. Tierney, M. Browne ja D. O’Reilly, keda abistasid P. McCann, SC, ja barrister E. O’Callaghan,

ja

Euroopa Ravimiamet (EMA), esindajad: S. Marino, S. Drosos ja M. van Egmond,

menetlusse astujad,

ÜLDKOHUS (viies koda laiendatud koosseisus),

koosseisus: koja president J. Svenningsen, kohtunikud C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (ettekandja), J. Martín y Pérez de Nanclares ja M. Stancu,

kohtusekretär: ametnik A. Marghelis,

arvestades 18. oktoobri 2022. aasta kohtumäärust Fresenius Kabi Austria jt vs. komisjon (T‑416/22 R, ei avaldata, EU:T:2022:636),

arvestades menetluse kirjalikku osa,

arvestades 14. novembri 2023. aasta kohtuistungil esitatut,

on teinud järgmise

otsuse

1        ELTL artikli 263 alusel esitatud hagis paluvad hagejad Fresenius Kabi Austria GmbH ja teised juriidilised isikud, kelle nimed on esitatud lisas, sisuliselt tühistada komisjoni 24. mai 2022. aasta rakendusotsuse C(2022) 3591 (final), milles käsitletakse toimeaine hüdroksüetüültärklise (HES) infusioonilahuseid sisaldavate inimtervishoius kasutatavate ravimite müügilubasid vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 107p pärast loa saamise järgse ohutusuuringu hindamist (edaspidi „vaidlustatud otsus“), osas, milles kohustatakse asjaomaseid liikmesriike peatama selle otsuse I lisas nimetatud ravimite (edaspidi „asjaomased ravimid“) riiklikud müügiload.

I.      Vaidluse taust

2        Hagejad kuuluvad üleilmsesse kontserni Fresenius Kabi, kes omakorda kuulub kontserni Fresenius, kes on spetsialiseerunud tervishoiuteenustele ning toodab ja turustab muu hulgas ravimeid, mis sisaldavad toimeainena hüdroksüetüültärklist.

3        Hagejad on osa asjaomaste ravimite müügilubade omanikud.

4        Asjaomased ravimid, millele on antud luba riiklikul tasandil, on näidustatud peamiselt ägedast (äkilisest) verekaotusest põhjustatud hüpovoleemia (ebanormaalselt väike vedelikumaht kehas) raviks, kui ravi ainuüksi kristalloidide nime all tuntud alternatiivsete infusioonilahustega ei peeta piisavaks.

5        Asjaomaste ravimite kasulikkuse ja riskide suhet on alates 2013. aastast korduvalt hinnatud, arvestades eelkõige suurenenud neerukahjustuse riski ja suremusriski nende manustamisel patsientidele, kellel on sepsis, põletused või kes on kriitilises seisundis.

6        Euroopa Komisjon võttis 19. detsembril 2013 vastu rakendusotsuse C(2013) 9793 (final), milles käsitletakse hüdroksüetüültärklist (HES) sisaldavate infusioonilahustena kasutatavate ravimite müügilube vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artiklitele 31 ja 107i. Selles liikmesriikidele adresseeritud otsuses otsustas komisjon, et asjaomased liikmesriigid muudavad neid müügilube Euroopa Ravimiameti (EMA) inimravimite vastastikuse tunnustamise ja detsentraliseeritud menetluste koordineerimisrühma (edaspidi „koordineerimisrühm“) teaduslike järelduste alusel. Selle otsuse kohaselt tuleb kehtestada riskivähendusmeetmed, eelkõige uute vastunäidustuste ja hoiatuste vormis ning nende ravimite annuse vähendamise teel.

7        Komisjon võttis 17. juulil 2018 vastu rakendusotsuse C(2018) 4832 (final), milles käsitletakse toimeaine hüdroksüetüültärklise (HES) infusioonilahuseid sisaldavate inimtervishoius kasutatavate ravimite müügilubasid vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 107i. Selles liikmesriikidele adresseeritud otsuses otsustas komisjon, et asjaomased liikmesriigid muudavad neid müügilube koordineerimisrühma teaduslike järelduste alusel, kehtestades eelkõige täiendavad riskivähendusmeetmed, sest algseid riskivähendusmeetmeid ei ole kliinilises praktikas piisavalt järgitud ja asjaomaseid ravimeid manustatakse jätkuvalt patsientidele, kellel on vastunäidustused. Need täiendavad riskivähendusmeetmed hõlmasid asjaomaste ravimite tarnete piiramist üksnes tervishoiutöötajatega, kes on läbinud kohustusliku erikoolituse, ning hoiatuste esiletõstmist pakenditel.

8        Ravimiohutuse riskihindamise komitee – EMA komitee, kes vastutab inimravimite ohutusprobleemide hindamise eest – võttis 10. veebruaril 2022 vastu hindamisaruande, milles jõuti häälteenamusega järeldusele, et ravimiteavet ikka veel ei järgita, hoolimata 2018. aastal rakendatud olulistest riskivähendusmeetmetest. Ravimiohutuse riskihindamise komitee jõudis samuti järeldusele, et asjaomaseid ravimeid kasutatakse jätkuvalt elanikkonna hulgas, kellel on vastunäidustusi, ja need ravimid kätkevad endas seega suuremat tõsise kahju, sealhulgas suremuse riski. Ravimiohutuse riskihindamise komitee märkis, et ei olnud võimalik kindlaks teha ühtegi täiendavat riskivähendusmeedet ega meetmete kombinatsiooni, mis piisavalt tagaks asjaomaste ravimite ohutu kasutamise. Nimelt ei olnud tema arvates ravimiteabe järgimata jätmise põhjuseks mitte üksnes vähene teadlikkus, vaid see näis olevat tingitud ravimi väljakirjutajate tahtlikust valikust. Sellest tegi ravimiohutuse riskihindamise komitee järelduse, et asjaomaste ravimite kasu-riski suhe ei ole enam positiivne, ning soovitas nende ravimite müügiload peatada.

9        Koordineerimisrühm, kelle poole pöörduti vastavalt Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta (EÜT 2001, L 311, lk 67; ELT eriväljaanne 13/27, lk 69), mida on muudetud Euroopa Parlamendi ja nõukogu 15. detsembri 2010. aasta direktiiviga 2010/84/EL seoses ravimiohutuse järelevalvega (ELT 2010, L 348, lk 74), artikli 107q lõike 2 esimesele lõigule, leidis 23. veebruaril 2022 häälteenamusega vastu võetud otsuses, et asjaomaste ravimite müügiload tuleb peatada.

10      Komisjon, kelle poole pöörduti vastavalt muudetud direktiivi 2001/83 artikli 107q lõike 2 viiendale lõigule, võttis 24. mail 2022 vastu vaidlustatud otsuse, mis oli adresseeritud liikmesriikidele ja milles ta otsustas, et asjaomased liikmesriigid peavad selle otsuse II lisas esitatud teaduslike järelduste alusel asjaomaste ravimite müügiload peatama.

11      Vaidlustatud otsuse artiklis 3 on ette nähtud, et liikmesriigid võivad erandkorras müügilubade peatamist edasi lükata teatavatel tingimustel ja maksimaalselt 18 kuu võrra alates vaidlustatud otsuse vastuvõtmisest.

II.    Poolte nõuded

12      Hagejad paluvad Üldkohtul:

–        tühistada vaidlustatud otsus osas, milles sellega kohustatakse liikmesriike peatama selle otsuse I lisas loetletud ravimite müügiload;

–        teise võimalusena tühistada vaidlustatud otsus osas, milles sellega kohustatakse liikmesriike peatama nende ravimite müügiload, mida turustavad hagejad ja mis on loetletud selle otsuse I lisas;

–        mõista kohtukulud välja komisjonilt.

13      Komisjon palub Üldkohtul:

–        jätta hagi vastuvõetamatuse tõttu läbi vaatamata osas, milles palutakse peatada nende hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimite müügiload, mille omanikud hagejad ei ole, või teise võimalusena jätta hagi tervikuna vastuvõetamatuse tõttu läbi vaatamata;

–        igal juhul jätta tühistamishagi põhjendamatuse tõttu tervikuna rahuldamata;

–        mõista kohtukulud välja hagejatelt.

14      Sarnaselt komisjoniga palub Iirimaa Üldkohtul:

–        jätta hagi vastuvõetamatuse tõttu läbi vaatamata osas, milles palutakse peatada nende hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimite müügiload, mille omanikud hagejad ei ole, või teise võimalusena jätta hagi tervikuna vastuvõetamatuse tõttu läbi vaatamata;

–        igal juhul jätta tühistamishagi põhjendamatuse tõttu tervikuna rahuldamata.

15      EMA palub Üldkohtul:

–        jätta hagi põhjendamatuse tõttu rahuldamata;

–        mõista kohtukulud välja hagejatelt.

III. Õiguslik käsitlus

A.      Hagi vastuvõetavus

16      Komisjon, keda toetab Iirimaa, väidab formaalselt vastuvõetamatuse vastuväidet esitamata, et hagi on vastuvõetamatu.

17      Esimesena väidab komisjon, et hagi tuleb tunnistada vastuvõetamatuks, kuna hagejad taotlevad vaidlustatud otsuse tühistamist muude ravimite osas kui need, mille jaoks neil on müügiluba, esitamata ühtegi tõendit selle kohta, et nad tegutsevad kõnealuste müügilubade omanike nimel.

18      Teisena väidab komisjon täpsemalt, et teine nõue on vastuvõetamatu, kuna vaidlustatud otsus, mis on adresseeritud liikmesriikidele, ei puuduta hagejaid otseselt. Nimelt ilmneb vaidlustatud otsuse artiklist 3, et liikmesriikidel on selle otsuse rakendamisel kaalutlusruum, kuna nad võivad peatamist edasi lükata, lähtudes sisulisest hinnangust omal äranägemisel. Lisaks sisaldab vaidlustatud otsus rakendusmeetmeid, st riiklikke otsuseid, millega peatatakse müügiload, rakendades seeläbi vaidlustatud otsust.

19      Hagejad leiavad, et nende hagi on vastuvõetav.

20      ELTL artikli 263 neljanda lõigu kohaselt võib iga füüsiline või juriidiline isik selle artikli esimeses ja teises lõigus sätestatud tingimustel esitada hagi temale adresseeritud või teda otseselt ja isiklikult puudutava akti vastu ning halduse üldakti vastu, mis puudutab teda otseselt ja ei sisalda rakendusmeetmeid.

21      Käesolevas asjas saab käesoleva hagi tunnistada vastuvõetavaks üksnes siis, kui vaidlustatud otsus puudutab hagejaid otseselt ja isiklikult ELTL artikli 263 neljandas lõigus silmas peetud teise hüpoteesi alusel.

22      Esimesena, mis puudutab tingimust, et hagi esemeks olev Euroopa Liidu akt peab puudutama füüsilist või juriidilist isikut isiklikult, siis tuleb märkida, et füüsiline või juriidiline isik saab vaid siis väita, et vaidlusalune säte puudutab teda isiklikult, kui see mõjutab teda mingi talle omase tunnuse või teda iseloomustava faktilise olukorra tõttu, mis teda kõigist teistest isikutest eristab, ning seega individualiseerib teda sarnaselt otsuse adressaadiga (15. juuli 1963. aasta kohtuotsus Plaumann vs. komisjon, 25/62, EU:C:1963:17, lk 223, ning 3. oktoobri 2013. aasta kohtuotsus Inuit Tapiriit Kanatami jt vs. parlament ja nõukogu, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, punkt 72).

23      Vaidlustatud otsus individualiseerib hagejaid sarnaselt otsuse adressaadiga, kuna nad on teatavate asjaomaste ravimite müügilubade omanikud ja on vaidlustatud otsuse I lisas sellisena määratletud. Seega tuleb tõdeda, et vaidlustatud otsus puudutab hagejaid isiklikult.

24      Teisena tuleb märkida, et ELTL artikli 263 neljandas lõigus sätestatud tingimus, mille kohaselt peab hagi esemeks olev liidu akt füüsilist või juriidilist isikut otseselt puudutama, eeldab kahe kriteeriumi kumulatiivset täitmist. Esiteks peab akt tekitama otseseid tagajärgi hageja õiguslikule olukorrale. Teiseks ei tohi see jätta akti rakendama kohustatud adressaadile mingit kaalutlusõigust, kuna akti rakendamine on puhtalt automaatne ja tuleneb vaid liidu õigusnormidest, ilma et kohaldataks muid vahenorme (vt selle kohta 19. juuni 2008. aasta kohtumäärus US Steel Košice vs. komisjon, C‑6/08 P, ei avaldata, EU:C:2008:356, punkt 59, ning 6. novembri 2018. aasta kohtuotsus Scuola Elementare Maria Montessori vs. komisjon, komisjon vs. Scuola Elementare Maria Montessori ja komisjon vs. Ferracci, C‑622/16 P – C‑624/16 P, EU:C:2018:873, punkt 42).

25      Sama kehtib siis, kui liidu õigusakti adressaatidele jääb üksnes teoreetiline võimalus seda mitte rakendada ja nende soov luua sellele vastavaid tagajärgi on väljaspool kahtlust (vt 5. mai 1998. aasta kohtuotsus Dreyfus vs. komisjon, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, punkt 44 ja seal viidatud kohtupraktika).

26      Iga akt, olenemata sellest, kas see on üldkohaldatav või mõni muud laadi akt, võib põhimõtteliselt puudutada eraõiguslikku isikut otseselt ja seega mõjutada tema õiguslikku olukorda otseselt, sõltumata sellest, kas see vajab rakendusmeetmeid (12. juuli 2022. aasta kohtuotsus Nord Stream 2 vs. parlament ja nõukogu, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punkt 74).

27      Käesolevas asjas muudab vaidlustatud otsus hagejate õiguslikku olukorda, kuna see kohustab liikmesriike peatama neile kuuluvad müügiload. Vasturepliigi punktist 22 nähtub, et komisjon ei vaidle vastu sellele, et hagejad täidavad eespool punktis 24 nimetatud esimest kriteeriumi. Ta seab kahtluse alla vaid nimetatud punktis mainitud teise kriteeriumi, kinnitades, et liikmesriikidel on vaidlustatud otsuse rakendamisel kaalutlusruum.

28      Mis puudutab küsimust, ega vaidlustatud akt ei jäta seda rakendama kohustatud adressaatidele mingit kaalutlusõigust, siis pelk asjaolu, et vaidlustatud akti puhul tuleb võtta rakendusmeetmeid, ei tähenda tingimata seda, et selle rakendamiseks peab akti adressaatide suhtes olema kaalutlusruum (vt selle kohta 12. juuli 2022. aasta kohtuotsus Nord Stream 2 vs. parlament ja nõukogu, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punkt 96).

29      Kaalutlusruumi olemasolu tuleb tingimata hinnata lähtuvalt konkreetsetest õiguslikest tagajärgedest, millele hagi osutab ja mis võivad huvitatud isiku õigusliku olukorra suhtes tegelikult tekkida. Seega tuleb uurida selle õigusakti sätete, mille peale hagi esitati, õiguslikke tagajärgi selle isiku olukorrale, kes tugineb ELTL artikli 263 neljanda lõigu teise lauseosa alusel hagi esitamise õigusele (vt selle kohta 12. juuli 2022. aasta kohtuotsus Nord Stream 2 vs. parlament ja nõukogu, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punktid 97 ja 98 ning seal viidatud kohtupraktika).

30      Sellega seoses tugineb komisjon vaidlustatud otsuse artiklile 3, milles on ette nähtud, et teatavatel tingimustel võivad liikmesriigid erandkorras asjaomaste müügilubade peatamist edasi lükata ajavahemikuks, mis ei ületa 18 kuud.

31      On küll tõsi, et liikmesriikidel on selle sätte alusel teatav kaalutlusruum osas, mis puudutab vaidlustatud otsuse rakendamise võimalikku edasilükkamist ja seega ajahetke, mil nad peavad asjaomaste ravimite müügiload peatama. Seevastu ei ole neil vähimatki kaalutlusruumi osas, mis puudutab kohustust peatada need müügiload ja seda hiljemalt 18 kuu möödumisel alates vaidlustatud otsuse vastuvõtmisest, mistõttu hagejad ei saa sellest vabaneda (vt selle kohta analoogia alusel 12. juuli 2022. aasta kohtuotsus Nord Stream 2 vs. parlament ja nõukogu, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punktid 105 ning 110).

32      Eeltoodust tuleneb, et vaidlustatud otsus ei jäta liikmesriikidele kõnealuste müügilubade peatamise osas vähimatki kaalutlusõigust, kuna see peatamine on puhtautomaatne ja tuleneb vaid liidu õigusnormidest. Järelikult puudutab see hagejaid otseselt, kuna nad on nende müügilubade omanikud.

33      Komisjoni viidatud kohtupraktika (13. märtsi 2018. aasta kohtuotsus European Union Copper Task Force vs. komisjon, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punktid 47–59; 13. märtsi 2018. aasta kohtuotsus Industrias Químicas del Vallés vs. komisjon, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punktid 54–66, ja 14. veebruari 2019. aasta kohtumäärus Associazione GranoSalus vs. komisjon, T‑125/18, EU:T:2019:92, punktid 74–85) ei sea seda järeldust kahtluse alla. Nimelt ei ole see kohtupraktika käesoleval juhul asjakohane, kuna see puudutab ELTL artikli 263 neljanda lõigu kolmandat hüpoteesi (vt 13. märtsi 2018. aasta kohtuotsus European Union Copper Task Force vs. komisjon (C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punkt 45); 13. märtsi 2018. aasta kohtuotsus Industrias Químicas del Vallés vs. komisjon (C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punkt 52) ja 14. veebruari 2019. aasta kohtumäärus Associazione GranoSalus vs. komisjon (T‑125/18, EU:T:2019:92, punkt 65)).

34      Kolmandana, kuigi hagejad paluvad vaidlustatud otsuse tühistada lisaks ainult neid puudutavale osale ka osas, mis puudutab teisi selle otsuse I lisas nimetatud ravimite müügiloa omanikke, ei tõenda ega väida nad, et neil on õigus esitada hagi viimaste nimel, mistõttu isegi kui eeldada, et vaidlustatud otsus tühistatakse, saab seda teha vaid osaliselt osas, mis puudutab hagejaid. Seega igal juhul saab taotletaval tühistamisel olla õiguslikke tagajärgi üksnes nende ravimite suhtes, mille müügiloa omanikud on hagejad (vt selle kohta 23. septembri 2020. aasta kohtuotsus BASF vs. komisjon, T‑472/19, ei avaldata, EU:T:2020:432, punkt 29 ja seal viidatud kohtupraktika).

35      Lisaks on väär hagejate argument, mille kohaselt saab vaidlustatud otsuse tühistada ainult tervikuna ning et igal kehtetuks tunnistamisel on erga omnes mõju ja seetõttu tuleb see tagasi lükata.

36      Seega tuleb hagi tunnistada vastuvõetavaks üksnes osas, mis puudutab ravimeid, mille müügilubade omanikud on hagejad, ning jätta tühistamisnõuded ülejäänud osas vastuvõetamatuse tõttu läbi vaatamata, kuna hagejatel puudub õigus esitada hagi vaidlustatud otsuse tühistamiseks osas, mis puudutab müügilubasid, mille omanikud nad ei ole.

B.      Kostja vastuse esitamine

37      Hagejad väidavad, et komisjon esitas kostja vastuse hilinenult. Hagiavaldus toimetati komisjonile kätte 27. juulil 2022. Kostja vastus esitati alles 13. oktoobril 2022, samas kui tähtaeg selleks oli Üldkohtu kodukorra artikli 81 lõike 1, artikli 60 ja artikli 58 lõike 2 kohaselt möödunud 10. oktoobril 2022.

38      Üldkohtu 11. juuli 2018. aasta otsuse menetlusdokumentide e-Curia rakenduse kaudu esitamise ja kättetoimetamise kohta (ELT 2018, L 240, lk 72) artikli 6 esimese lõigu kohaselt toimetatakse menetlusdokumendid kasutajakonto omanikele neid puudutavates kohtuasjades kätte e-Curia kaudu. Selle otsuse artikli 6 kolmanda lõigu kohaselt loetakse menetlusdokument kättetoimetatuks hetkel, mil adressaat (esindaja või abistaja) taotleb sellega tutvumist.

39      Kuna käesolevas asjas toimetati hagiavaldus komisjonile kätte e-Curia rakenduse kaudu 27. juulil 2022 ja kõnealune institutsioon taotles selle menetlusdokumendiga tutvumist 3. augustil 2022, möödus kostja vastuse esitamise tähtaeg 13. oktoobril 2022.

40      Järelikult, kuna komisjon esitas kostja vastuse 13. oktoobril 2022, järgis ta nimetatud tähtaega.

C.      Sisulised küsimused

41      Hagejad esitavad hagi põhjendamiseks neli väidet. Esimese väite kohaselt on rikutud direktiivi 2001/83, mida on muudetud direktiiviga 2010/84, artiklit 116. Teise väite kohaselt on rikutud ettevaatuspõhimõtet. Kolmanda väite kohaselt on rikutud proportsionaalsuse põhimõtet. Neljas väide tugineb põhjenduste puudumisele.

1.      Neljas väide, mis tugineb põhjenduste puudumisele

42      Hagejad väidavad, et vaidlustatud otsust on puudulikult põhjendatud, kuna see on vastuoluline.

43      Esimesena väidavad hagejad, et vaidlustatud otsuse III lisas on kehtestatud tingimus müügiloa peatamise lõpetamiseks, mida juhul, kui järgitakse selle otsuse aluseks olevaid põhjendusi, ei ole võimalik täita.

44      Sellega seoses märgivad hagejad, et kõnealuse lisa kohaselt peavad müügiloa omanikud menetluse peatamise lõpetamiseks ühelt poolt esitama veenvad teaduslikud tõendid selle kohta, et kasu-riski suhe on selgelt määratletud elanikkonnale positiivne, ja teiselt poolt pakkuma välja mitmesuguseid riskivähendusmeetmeid, mis kaitsevad piisavalt patsiente, kellel on suurem risk tõsise kahju tekkimiseks nende tervisele.

45      Esiteks väidavad hagejad, et asjaomaste ravimite kasutamine vastavalt müügiloa tingimustele tõendab juba, et olemasolevate teaduslike andmete põhjal on kasu-riski suhe positiivne. Vaidlustatud otsuse II lisas toodud teaduslike järelduste kohaselt ei olnud 2013. aastal vastu võetud piiravad meetmed piisavad, kuna tervishoiutöötajad neid ei järginud. Hagejad väidavad, et nõustuda niisuguse argumendiga, mis esitati nende pakutud täiendavate riskivähendusmeetmete tagasilükkamiseks, tähendaks, et peatamise lõpetamine on üldjuhul võimatu, kuna mis tahes väidetav müügiloas ettenähtust erinev kasutamine, isegi kui see on tahtlik, oleks täiendavate riskivähendusmeetmete võtmisega süstemaatiliselt vastuolus.

46      Teiseks väidavad hagejad, et vaidlustatud otsuse II lisas toodud teaduslike järeldustega lükati muude riskivähendusmeetmete rakendamine sõnaselgelt tagasi. Seega anti vaidlustatud otsuses de facto korraldus müügiload kehtetuks tunnistada. Peatamise lõpetamise tingimusi ei oleks kunagi saanud täita.

47      Kolmandaks väidavad hagejad, et vaidlustatud otsuses ei ole märgitud põhjusi, miks 2013. aastal tehtud otsust ei saanud jõusse jätta, oodates tulemusi kahe 2013. aastal tellitud IV faasi kliinilise uuringu kohta kirurgias ja traumatoloogias (edaspidi „uuringud PHOENICS ja TETHYS“), et täita muude hindamiselementide esitamise tingimust.

48      Teisena väidavad hagejad, et vaidlustatud otsus on vastuoluline selle artiklis 3 ette nähtud erandi tõttu.

49      Esiteks on vastuoluline, et see säte nõuab, et liikmesriik, kes kasutab seda erandit ja lükkab edasi müügiloa peatamise, järgiks endiselt 2018. aastal kehtestatud riskivähendusmeetmeid, hoolimata sellest, et need meetmed ei ole tõhusad, nagu on märgitud vaidlustatud otsuse II lisas toodud teaduslikes järeldustes.

50      Teiseks näitab asjaolu, et see säte nõuab niisuguselt liikmesriigilt akrediteeritud asutuse varustamise peatamist, kui ilmneb, et viimane ei järgi riskivähendusmeetmeid, et komisjoni arvates kujutavad hagejate välja pakutud täiendavad tarnepiirangud endast tõhusaid täiendavaid riskivähendusmeetmeid vastupidi sellele, mida on märgitud vaidlustatud otsuse II lisas toodud teaduslikes järeldustes.

51      Kolmandaks tugines komisjon asjaomaste müügilubade peatamise otsuses liikmesriikide rahvatervise kaalutlustele. Samal ajal võib liikmesriik vaidlustatud otsuse artikli 3 alusel peatamist erandkorras edasi lükata ainult 18 kuuks, kui seda peetakse vajalikuks nimetatud liikmesriigi rahvatervise kaalutlusi arvesse võttes.

52      Komisjon, keda toetavad Iirimaa ja EMA, palub neljas väide tagasi lükata.

53      Põhjendamiskohustus on oluline vorminõue, mida tuleb eristada põhjenduste sisulise paikapidavuse küsimusest, mis on vaidlusaluse akti sisulise õiguspärasuse küsimus (22. märtsi 2001. aasta kohtuotsus Prantsusmaa vs. komisjon, C‑17/99, EU:C:2001:178, punkt 35, ning 20. septembri 2019. aasta kohtuotsus ICL-IP Terneuzen ja ICL Europe Coöperatief vs. komisjon, T‑610/17, EU:T:2019:637, punkt 47).

54      Kindlalt välja kujunenud kohtupraktika kohaselt peavad ELTL artikli 296 teises lõigus nõutud põhjendused vastama asjaomase akti laadile ning neist peab selgelt ja üheselt selguma akti vastu võtnud institutsiooni arutluskäik, mis võimaldab huvitatud isikutel võetud meetme põhjusi mõista ja pädeval kohtul kontrolli teha. Põhjendamisnõuet tuleb hinnata, arvestades juhtumi asjaolusid, eriti akti sisu, toodud põhjenduste olemust ning huvi, mis akti adressaatidel või teistel isikutel, keda akt ELTL artikli 263 neljanda lõigu tähenduses puudutab, võib olla selgituste saamiseks. Ei ole nõutud, et põhjendustes oleks täpsustatud kõiki asjakohaseid faktilisi ja õiguslikke asjaolusid, kuna seda, kas akti põhjendused vastavad ELTL artiklis 296 sätestatud nõuetele, tuleb hinnata lähtuvalt nii selle sõnastusest kui ka kontekstist ja kõikidest asjaomast valdkonda reguleerivatest õigusnormidest (vt 2. aprilli 1998. aasta kohtuotsus komisjon vs. Sytraval ja Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, punkt 63 ja seal viidatud kohtupraktika, ning 28. märtsi 2017. aasta kohtuotsus Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, punkt 122 ja seal viidatud kohtupraktika).

55      Lisaks võib huvitatud isikute osalemine akti väljatöötamise menetluses põhjendamisnõudeid vähendada, kuna osalemine aitab kaasa nende teavitamisele (21. juuli 2011. aasta kohtuotsus Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punkt 116, ning 1. veebruari 2013. aasta kohtuotsus Polyelectrolyte Producers Group jt vs. komisjon, T‑368/11, ei avaldata, EU:T:2013:53, punkt 101).

56      Käesoleval juhul nähtub vaidlustatud otsuse põhjendusest 2, et ravimiohutuse riskihindamise komitee tegi järelduse, et ravimiteabe järgimata jätmine püsib vaatamata ulatuslikele täiendavatele riskivähendusmeetmetele, mida rakendati 2018. aastal toimunud esildismenetluse tulemusel. Vaidlustatud otsuse põhjenduse 3 kohaselt võttis ravimiohutuse riskihindamise komitee arvesse ohutusprobleemide raskust ja asjaolu, et tõhusate riskivähendusmeetmete puudumisel võib kõnealustest riskidest ohustatud patsientide osakaal tekitada olulisi tagajärgi rahvatervisele, sealhulgas võimalikku suremuse suurenemist. Vaidlustatud otsuse põhjenduse 4 kohaselt leidis ravimiohutuse riskihindamise komitee, et asjaomaste ravimite kasu-riski suhe ei ole enam positiivne, ning soovitas seetõttu nende ravimite müügiload peatada.

57      Lisaks nähtub vaidlustatud otsuse põhjendusest 5 ja artiklist 1, et see otsus võeti vastu koordineerimisrühmas esindatud liikmesriikide enamuse seisukoha alusel, mis sisaldub dokumendis „Teaduslikud järeldused“, mis on esitatud vaidlustatud otsuse II lisas ja mis on seega vaidlustatud otsuse lahutamatu osa. Nende järelduste kohaselt tuli liidu huvides vastu võtta otsus, millega asjaomaste ravimite müügiload peatatakse.

58      Nendes teaduslikes järeldustes on kümmekonnal leheküljel esitatud põhjused, miks leiti, et asjaomaste ravimite kasu-riski suhe ei olnud enam positiivne. Nendest nähtub eelkõige, et täiendavate riskivähendusmeetmete rakendamine oli kavandatud, kuid leiti, et ühtegi teist riskivähendusmeedet ei olnud asjaomaste ravimite ohutu kasutamise tagamiseks võimalik kindlaks teha.

59      Hagejate kriitika vaidlustatud otsuse põhjenduste kohta puudutab eelkõige väidetavaid vastuolusid ja ebakõlasid selles otsuses.

60      Mis puudutab argumente, mille kohaselt on vaidlustatud otsuse III lisas ette nähtud peatamise lõpetamise tingimused vastuolulised – sest kui leitakse, et teaduslikud järeldused lükkavad sõnaselgelt tagasi riskivähendusmeetmete tõhususe, ei saa neid tingimusi kunagi täita –, siis tuleb märkida, et vaidlustatud otsuse III lisas on märgitud:

„Peatamise lõpetamiseks peab müügiloa omanik esitama kindlad tõendid selle kohta, et kliiniliselt asjakohases patsiendirühmas on kasu-riski suhe positiivne, samuti kõigi riskivähendusmeetmete kohta, mis suudavad piisavalt kaitsta patsiente, kellel on hüdroksüetüültärklise infusioonilahusega kokkupuute tõttu suur tõsise kahju tekkimise risk.“

61      Nii võivad hagejad selle lisa kohaselt esitada kõik tõendid selle kohta, et kliiniliselt asjakohases patsiendirühmas on iga asjaomase ravimi kasu-riski suhe positiivne. Need tõendid võivad muu hulgas käsitleda iga asjaomase ravimi kõiki riske ja kasulikkust ning uusi riskivähendusmeetmete ettepanekuid. Lisaks ei nähtu vaidlustatud otsusest ega selle otsuse II lisas sisalduvatest teaduslikest järeldustest kuidagi, et loogiliselt ja tingimata oleks välistatud, et tulevikus on võimalik kindlaks teha niisuguseid riskivähendusmeetmeid, mis suudavad piisavalt kaitsta patsiente, kellel on asjaomaste ravimitega kokkupuute tõttu suur tõsise kahju tekkimise risk. Nimelt viidatakse vaidlustatud otsuse põhjenduses 3 üksnes tõhusate riskivähendusmeetmete puudumisele. Teaduslikest järeldustest nähtub, et ravimiohutuse riskihindamise komitee jõudis järeldusele, et ühtegi riskivähendusmeedet ega meetmete kombinatsiooni, mis piisavalt tagaks asjaomaste ravimite piisava ohutu kasutamise, „ei olnud võimalik kindlaks teha“, kusjuures mineviku ajavormi kasutamine näitab, et see järeldus kehtis minevikus kuni hetkeni, mil ravimiohutuse riskihindamise komitee tegi oma otsuse.

62      Mis puudutab vaidlustatud otsuse artiklis 3 ette nähtud erandit, siis on selle otsuse põhjenduses 6 märgitud, et erandkorras võivad liikmesriigid lükata asjaomaste müügilubade peatamise edasi tingimusel, et patsientide ohutuse tagamiseks on täidetud konkreetsed tingimused ning varem kokku lepitud riskivähendusmeetmed säilitatakse ja nende üle tehakse järelevalvet. Vaidlustatud otsuse artiklis 3 on peatamise edasilükkamist õigustavate tingimustena muu hulgas märgitud, et edasilükkamine peab olema vajalik, arvestades rahvatervise olukorda asjaomases liikmesriigis (vaidlustatud otsuse artikli 3 punkt a), ja mitu muud tingimust, mille eesmärk on tagada riskivähendusmeetmete järgimine.

63      Vastupidi hagejate väidetule ei ole need tingimused vastuolus vaidlustatud otsuses ette nähtud peatamisega rahvatervise kaalutlustel ega asjaoluga, et riskivähendusmeetmeid ei peetud piisavaks, et muuta asjaomaste ravimite kasu-riski suhet positiivseks.

64      Nimelt võivad peatamise edasilükkamist õigustavad rahvatervisega seotud kaalutlused erineda nendest, mis õigustavad peatamist, ning viidata näiteks tervishoiusektori vajadusele valmistuda edasilükkamise ajavahemikul müügilubade peatamiseks, ilma et see siiski õigustaks piiramatut edasilükkamist.

65      Mis puudutab riskivähendusmeetmeid, siis tuleb märkida, et neid peeti ebapiisavaks eelkõige seetõttu, et esialgseid riskivähendusmeetmeid ei järgitud piisavalt. Lisaks nähtub 2022. aastal retsenseeritud ravimikasutusuuringust, et riskivähendusmeetmete järgimata jätmise määr oli uuringus osalenud liikmesriikides paiguti märkimisväärselt erinev. Komisjoni lähenemisviis – mis seisneb liikmesriigi võimaluses lükata asjaomaste müügilubade peatamine piiratud ajavahemikuks edasi tingimustel, mille eesmärk on tagada riskivähendusmeetmete järgimine ja kehtestada kohustus peatada akrediteeritud asutuse varustamine, kui ilmneb, et viimane ei järgi riskivähendusmeetmeid – ei ole seega vastuolus vaidlustatud otsuse aluseks oleva kaalutlusega, mida on meenutatud eespool punktis 63.

66      Lõpuks tuleb märkida, et hagejate argument, mille kohaselt oleks vaidlustatud otsuses pidanud olema märgitud põhjused, miks eelkõige uuringute TETHYS ja PHOENICS tulemusi oodates ei saanud 2013. aastal tehtud otsust jõusse jätta, ei tõenda põhjenduste puudumist. Nimelt esiteks, nagu nähtub eelkõige vaidlustatud otsuse põhjendusest 2 ja selle II lisas sisalduvatest teaduslikest järeldustest, võeti vaidlustatud otsus vastu pärast seda, kui oli hinnatud viimast ravimikasutusuuringut, milles hinnati 2018. aastal võetud riskivähendusmeetmete tõhusust. Teiseks, kui hagejad leiavad, et uuringutest TETHYS ja PHOENICS tulenevad andmed võivad muuta asjaomaste ravimite kasu-riski suhte positiivseks, on neil võimalus esitada need pädevale asutusele, et viimane hindaks, kas peatamise lõpetamise tingimused on täidetud, nagu on märgitud vaidlustatud otsuse III lisas. Kolmandaks on küsimus, kas komisjon oleks pidanud enne vaidlustatud otsuse vastuvõtmist ära ootama nende kahe uuringu tulemused, seotud vaidlustatud otsuse põhjendatusega ning seda analüüsitakse kolmanda väite raames, mis käsitleb proportsionaalsuse põhimõtte rikkumist.

67      Hagejate argument, mille kohaselt asjaomaste ravimite kasutamine vastavalt müügiloa tingimustele kinnitab olemasolevate teaduslike andmete põhjal positiivset riski-kasu suhet, on samuti seotud vaidlustatud otsuse põhjendatusega ning seda analüüsitakse esimese ja teise väite raames.

68      Kokkuvõttes on vaidlustatud otsuses, sealhulgas selle II lisas toodud teaduslikes järeldustes, üksikasjalikult ära toodud selle otsuse aluseks olevad põhjendused. Vaidlustatud otsuse põhjendustes on eelkõige akti vastu võtnud institutsiooni arutluskäik esitatud viisil, mis võimaldab hagejatel, kes pealegi osalesid vaidlustatud otsuse vastuvõtmiseni viinud menetluses, mõista võetud meetme põhjuseid ja Üldkohtul teha oma kontrolli.

69      Järelikult tuleb neljas väide põhjendamatuse tõttu tagasi lükata.

2.      Esimene väide, et on rikutud muudetud direktiivi 2001/83 artiklit 116, ja teine väide, et on rikutud ettevaatuspõhimõtet

70      Hagejad väidavad, et vaidlustatud otsus ei ole põhjendatud, kuna muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 ette nähtud tingimused, mis annavad pädevatele asutustele õiguse ravimite müügiload peatada, ei ole täidetud. Teaduslikud järeldused, millele vaidlustatud otsus tugineb, ei võimalda tuvastada, et asjaomaste ravimite heakskiidetud näidustustel kasutamise puhul ei ole kasu-riski suhe positiivne.

71      Komisjon, keda toetavad Iirimaa ja EMA, väidab, et muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 ette nähtud õiguslike tingimuste järgimisel ei ole tehtud viga ja asjaomaste ravimite ohutuse kohta olemas olevate andmete hindamisel ei ole tehtud ilmset hindamisviga, kuna teaduslikud andmed kinnitasid järeldust, et nende ravimite kasu-riski suhet ei saa pidada positiivseks.

a)      Esimese väite esimene osa, mille kohaselt on rikutud õigusnormi, kuna muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõistet „riski ja kasu suhe“ on tõlgendatud vääralt

72      Hagejad väidavad, et muudetud direktiivi 2001/83 artikkel 116 lubab müügiloa kehtetuks tunnistada või peatada üksnes juhul, kui kavandataval kasutamisel osutub asjaomane ravim kahjulikuks, st kui müügiloale vastaval kasutamisel ei ole selle kasu-riski suhe positiivne.

73      Sellega seoses väidavad hagejad, et direktiivi 2001/83, mida on muudetud Euroopa Parlamendi ja nõukogu 31. märtsi 2004. aasta direktiiviga 2004/27/EÜ (ELT 2004, L 136, lk 34; ELT eriväljaanne 13/34, lk 262), artikli 1 punktis 28a määratletud riski ja kasulikkuse vahekorda hinnatakse peamiselt lähtuvalt ravimi kavandatavast kasutamisest, mis on määratletud müügiloas nimetatud näidustustes ja nendega seotud kasutuspiirangutes, mis on samuti müügiloas nimetatud. Direktiivi 2001/83 (muudetud direktiiviga 2004/27) artikli 1 punkti 28 kohaselt hõlmab mõiste „risk“ kõiki ravimi kvaliteedi, ohutuse või efektiivsusega seotud riske, mis puudutavad patsiendi tervist või rahvatervist. Direktiivi 2001/83 põhjenduses 7 on märgitud, et selliseid omadusi nagu ohtlikkus ja ravi tõhusus saab kontrollida ainult nende omavahelises seoses ning sellel on ainult suhteline tähtsus sõltuvalt teaduse arengust ja ravimi ettenähtud kasutusotstarbest. Ravimi kvaliteet, tõhusus ja ohutus on alati seotud selle kavandatava kasutamisega, mida uuritakse loamenetluse käigus. Ükski ravim ei saa olla ohutu ja tõhus, kui seda ei kasutata vastavalt näidustustele.

74      Komisjon, keda toetavad Iirimaa ja EMA, palub esimese väite esimene osa tagasi lükata.

75      Muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 esimese lõigu kohaselt võivad pädevad asutused müügiloa peatada, tühistada või seda muuta, kui leitakse, et ravim on kahjulik, ravim ei ole tõhus või ravimi riski ja kasu suhe ei ole positiivne, või kui selle kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis ei vasta deklareeritud koostisele.

76      Need müügiloa muutmise, peatamise või tühistamise tingimused on alternatiivsed, mitte kumulatiivsed (11. detsembri 2014. aasta kohtuotsus PP Nature-Balance Lizenz vs. komisjon, T‑189/13, ei avaldata, EU:T:2014:1056, punkt 41, ja 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 44). Lisaks tuleb neid tingimusi tõlgendada kohtupraktikas väljakujunenud üldpõhimõttest juhindudes, mille järgi tuleb rahvatervise kaitset vaieldamatult pidada majanduslikest kaalutlustest tunduvalt olulisemaks (19. aprilli 2012. aasta kohtuotsus Artegodan vs. komisjon, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punkt 99, ja 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 44).

77      Käesoleval juhul sõltub esimese väite esimese osa põhjendatuse küsimus mõiste „kasu-riski suhe“ tõlgendamisest.

78      Üldjuhul ja vastavalt väljakujunenud kohtupraktikale tuleb liidu õigusnormi tõlgendamisel võtta arvesse nii selle sõnastust kui ka konteksti ning selle õigusakti eesmärke, mille osaks säte on (vt 7. mai 2019. aasta kohtuotsus Saksamaa vs. komisjon, T‑239/17, EU:T:2019:289, punkt 40 ja seal viidatud kohtupraktika), kuid tõlgendamine toimub siiski selge ja täpse sõnastuse piirides (16. detsembri 2020. aasta kohtuotsus American Airlines vs. komisjon, T‑430/18, EU:T:2020:603, punkt 109; vt selle kohta 15. juuli 2010. aasta kohtuotsus komisjon vs. Ühendkuningriik, C‑582/08, EU:C:2010:429, punkt 51 ja seal viidatud kohtupraktika). Ka liidu õigusnormi tekkelugu võib anda asjakohast teavet selle normi tõlgendamiseks (vt 16. märtsi 2023. aasta kohtuotsus Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, punkt 31 ja seal viidatud kohtupraktika).

1)      Muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõiste „riski ja kasu suhe“ grammatiline tõlgendamine

79      Mõiste „riski ja kasulikkuse vahekord“ on muudetud direktiivi 2001/83 artikli 1 punktis 28a määratletud kui „hinnang ravimi positiivsele ravitoimele koos riskidega, mis on määratletud punkti 28 esimeses taandes“.

80      Selle direktiivi artikli 1 punkti 28 esimeses taandes on mõiste „ravimi kasutamisega seotud riskid“ määratletud kui „kõik ravimi kvaliteedi, ohutuse või efektiivsusega seotud riskid, mis puudutavad patsiendi tervist või rahvatervist“.

81      Ükski eelmistes punktides viidatud sätetest ei hõlma ega välista sõnaselgelt ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisest tulenevate riskide arvessevõtmist selle riski ja kasu suhte hindamisel muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 esimese lõigu alusel.

82      Vastupidi, muudetud direktiivi 2001/83 artikli 1 punkti 28 esimese taande sõnastus on üldine, kuna sellega on hõlmatud „kõik“ ravimi kvaliteedi, ohutuse või efektiivsusega seotud riskid, mis puudutavad patsiendi tervist või rahvatervist. Samuti ei piira see säte mõistet „ravimi ohutus“ konkreetsete kasutusviisidega. Seega ei jäta see säte ravimi ohutusega seotud riskide mõiste alt välja riske, mis on tingitud ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisest.

83      Muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõiste „riski ja kasu suhe“ grammatilisest tõlgendamisest tuleneb, et see mõiste on piisavalt lai, et saaks võtta arvesse ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske.

2)      Muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõiste „riski ja kasu suhe“ kontekstipõhine tõlgendamine

84      Esiteks on muudetud direktiivi 2001/83 artikli 23 lõikes 2 sätestatud teatavad teavitamiskohustused, mis lasuvad igal ravimi müügiloa omanikul.

85      Kuigi on tõsi, et see säte ei näe iseenesest ette müügiloa peatamist põhjusel, et ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riskide arvessevõtmisest tulenevalt ei ole kasu ja riski suhe positiivne, näeb see säte siiski sõnaselgelt ette müügiloa omaniku kohustuse anda liikmesriigi pädevale asutusele „andmeid ravimi kasutuse kohta, kui selline kasutus ei ole müügiloa tingimustes nimet[at]ud“. See teavitamiskohustus kaotaks suures osas mõtte, kui pädev asutus ei saaks niisuguseid andmeid arvesse võtta ja nendest õiguslikke järeldusi teha.

86      Lisaks tuleneb sellest sättest, täpsemalt seosest ühelt poolt teise lõigu esimese lause lõpu ja teiselt poolt teise lõigu teise lause lõpu vahel, et „andmed ravimi kasutuse kohta, kui selline kasutus ei ole müügiloa tingimustes nimet[at]ud“ võivad olla „uus teave, mis võib mõjutada asjaomase ravimi kasulikkuse ja ohtlikkuse hindamist“.

87      Teiseks on muudetud direktiivi 2001/83 artikli 101 lõikes 1 kirjeldatud ravimiohutuse järelevalvesüsteemi eesmärki ja sellega kogutava teabe ulatust. Sellest sättest tuleneb, et mõiste „oht patsientide tervisele või rahvatervisele“ hõlmab ka „müügiloa tingimustes nimetamata“ kasutamisest tulenevaid riske. Ei direktiivis 2001/83 ega üheski teises liidu õigusnormis ei ole viidet sellele, et kõnealusel mõistel peaks direktiivi 2001/83 artikli 101 raames olema muu ulatus kui nimetatud direktiivi artikli 116 raames selles mõttes, et esimesena nimetatud sätte raames hõlmab see asjaomase ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske ja teise sätte raames see niisuguseid riske ei hõlma.

88      Peale selle tuleneb muudetud direktiivi 2001/83 artikli 101 lõikest 2, et liikmesriigid võivad võtta arvesse kogu ravimiohutuse järelevalvesüsteemi raames kogutud teavet – sealhulgas teavet ravimi kasutamisega müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riskide kohta –, et uurida võimalusi riskide ennetamiseks või vähendamiseks ning vajaduse korral võtta asjaomase müügiloaga seotud regulatiivseid meetmeid. See säte ei sisalda ühtegi viidet sellele, et müügiloa peatamine või tühistamine oleks põhimõtteliselt välistatud meetmete puhul, mida liikmesriigid võivad võtta ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riskide kõrvaldamiseks.

89      Kolmandaks, direktiivi 2001/83 (muudetud direktiiviga 2010/84) artikli 22 teises lõigus, mis käsitleb küll käesolevast juhtumist erinevat olukorda, st otsust siduda müügiloa andmine teatavate tingimustega, nägi seadusandja sõnaselgelt ette tingimused, mille korral võib piirata andmeid asjaomase ravimi tõhususe ja ohutuse kohta „tavapärastes kasutustingimustes“.

90      Niisiis asjaolu, et muudetud direktiivi 2001/83 artikkel 116 ei sisalda ühtegi viidet „tavapärastele kasutustingimustele“, kinnitab komisjoni tõlgendust, mille kohaselt hõlmab mõiste „ravimi kasutamisega seotud riskid“ ka ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske.

91      Muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõiste „riski ja kasu suhe“ kontekstipõhisest tõlgendamisest tuleneb, et see mõiste hõlmab ka ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske.

92      Seda järeldust ei sea kahtluse alla hagejate argument, et muudetud direktiivi 2001/83 artikli 23 lõikes 2 ja artiklis 101 on ette nähtud üksnes müügiloa omanikul lasuv ravimiohutuse järelevalve kohustus, mitte müügiloa peatamine. Nimelt ei analüüsita nimetatud sätteid mitte vaidlustatud otsuse õigusliku alusena, vaid muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 sisalduva mõiste „riski ja kasu suhe“ kontekstipõhise tõlgendamise raames.

3)      Mõiste „riski ja kasu suhe“ tõlgendamine, võttes arvesse muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 eesmärki

93      Direktiivi 2001/83 põhjendusest 2 tuleneb, et rahvatervise kaitse on selle direktiivi põhieesmärk (vt 5. mai 2011. aasta kohtuotsus Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, punkt 37 ja seal viidatud kohtupraktika).

94      Muudetud direktiivi 2001/83 artikliga 116 taotletakse seda eesmärki, kuna see säte paneb pädevatele asutustele kohustuse müügiluba peatada, tühistada või seda muuta, kui leitakse, et ravimi riski ja kasu suhe ei ole positiivne.

95      Nagu on tõdetud eespool punktis 76, tuleb muudetud direktiivi 2001/83 artiklit 116 tõlgendada kooskõlas kohtupraktikast tuleneva üldpõhimõttega, mille kohaselt tuleb rahvatervise kaitset vaieldamatult pidada majanduslikest kaalutlustest tunduvalt olulisemaks.

96      Et tagada nimetatud eesmärgi tõhus täitmine, peab pädevatel asutustel olema võimalik võtta arvesse andmeid kõikide riskide kohta, mis ravimil võivad olla rahvatervisele, sealhulgas neid, mis on seotud ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega. Nimelt võib ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamine põhjustada rahvatervisele samasuguseid riske kui need, mis on seotud ravimi kasutamisega vastavalt müügiloa tingimustele. Ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamine ei ole haruldane. Tegemist on professionaalse otsusega, mille teeb tervishoiutöötaja, kes kaalub selle kasu ja riske. Seetõttu peab tervishoiutöötaja olema võimalikult hästi teavitatud.

97      Järelikult tuleb tagasi lükata hagejate argument, mille kohaselt ohutu ja tõhusa ravimi müügiloa peatamine juhul, kui seda kasutatakse vastavalt näidustustele, ei vasta määratluse kohaselt rahvatervise kaitse eesmärgile.

98      Mõiste „riski ja kasu suhe“ tõlgendamisest, võttes arvesse muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 eesmärki, tuleneb, et see mõiste hõlmab ka ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske.

99      Kokkuvõttes tuleneb muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 esimese lõigu grammatilisest, kontekstipõhisest ja teleoloogilisest tõlgendusest, et komisjon ei rikkunud seda sätet, kui ta võttis asjaomaste ravimite kasu-riski suhte hindamisel arvesse nende ravimite müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske.

100    Seda järeldust kinnitavad ka direktiivi 2010/84 ettevalmistavad materjalid, millega muudeti eelkõige direktiivi 2001/83 artiklit 116. Täpsemalt nähtub komisjoni 10. detsembri 2008. aasta töödokumendi I lisast, mis on lisatud direktiivi 2001/83 muutmise ettepanekule, et mõiste „tavapärased kasutustingimused“ on välja jäetud, „kuna see ei ole määratletud ja seda võib tõlgendada nii, et see piirab regulatiivseid meetmeid olulise rahvatervise probleemi korral, mis on seotud ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega (näiteks laste puhul)“.

4)      Hagejate muud argumendid

101    Kõik teised hagejate esitatud argumendid ei sea kahtluse alla järeldust, et muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõiste „riski ja kasu suhe“ hõlmab ka ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske.

102    Esiteks, mis puudutab hagejate argumenti, et ravimi müügiloa omanikud ei vastuta ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamise eest, nagu nende sõnul tuleneb kohtupraktikast, siis piisab, kui tõdeda, et see asjaolu ei välista seda, et regulatiivsete meetmete võtmise pädevuse teostamisel võetakse arvesse ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riske, et hinnata ravimi kasu-riski suhet. Vaidlustatud otsus ei eelda ega viita sellele, et hagejad ja teised asjaomaste ravimite müügilubade omanikud vastutavad nende ravimite müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamise eest.

103    Teiseks ei ole direktiivi 2001/83 põhjendusele 7 tuginev argument asjakohane, kuna see põhjendus viitab direktiivi 2001/83 esialgsele sõnastusele, sealhulgas selle artiklile 116, mis ei näinud ette vaidlustatud otsuse aluseks olevat alternatiivi, nimelt võimalust, et müügiluba peatatakse, tühistatakse või seda muudetakse, kui leitakse, et riski ja kasu suhe ei ole positiivne.

104    Kolmandaks ei ole asjakohane ka argument, et liidu õigus ei reguleeri ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamist. Asjaolu, et liidu õiguses ei ole ravimite müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamise tingimusi määratletud, ei tähenda nimelt, et niisugusest kasutamisest tulenevaid riske ei saa või ei tule liidu regulatiivsete meetmete võtmise pädevuse teostamisel arvesse võtta.

105    Neljandaks ei saa nõustuda ka hagejate argumendiga, et ravimi väärkasutamise vastu saab võidelda üksnes riiklikul tasandil. Asjaolu, et riigisiseses õiguses on nähtud ette ravimi väärkasutamise tagajärjed, ei takista liidu ametiasutustel teostada – või nad on isegi kohustatud teostama – hoolsalt neile antud pädevust võtta regulatiivseid meetmeid muu hulgas selleks, et kõrvaldada müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisest tulenevaid riske.

106    Seetõttu tuleb esimese väite esimene osa tagasi lükata.

b)      Esimese väite teine osa, mille kohaselt on tehtud ilmne hindamisviga, ja teine väide, et on rikutud ettevaatuspõhimõtet

107    Hagejad viitavad ettevaatuspõhimõtet käsitlevale kohtupraktikale, mille kohaselt lubab see põhimõte pädevatel asutustel kahtluse korral võtta sobivaid meetmeid, et ennetada teatud võimalikke riske inimeste tervisele, ohutusele ja keskkonnale, ootamata ära, et nende riskide tegelik olemasolu ja raskusaste oleks täielikult tõendatud. Selle kohtupraktika kohaselt peab pädev asutus tõendama, et müügiloa peatamise tingimused on täidetud, mida komisjon ja EMA ei ole käesolevas kohtuasjas teinud. Selleks on komisjon kohustatud esitama kindlad ja veenvad tõendid, mis võimaldavad mõistlikult kahelda asjaomase ravimi ohutuses. Käesolevas kohtuasjas puuduvad niisugused tõendid täielikult.

108    Sellega seoses esitavad hagejad eelkõige argumendid, millega soovitakse kahtluse alla seada riskide tuvastamine, ravivajadusest tuleneva asjaomaste ravimite kasulikkuse väidetav arvestamata jätmine ning järeldused tõhusate riskivähendusmeetmete puudumise kohta.

109    Komisjon, keda toetavad Iirimaa ja EMA, palub esimese väite teine osa ja teine väide tagasi lükata.

110    Ettevaatuspõhimõte, mis on liidu õiguse üldpõhimõte, lubab pädevatel asutustel kahtluse korral võtta sobivaid meetmeid, et ennetada teatud võimalikke riske rahvatervisele, ohutusele ja keskkonnale, ootamata ära, et nende riskide tegelik olemasolu ja raskusaste oleksid täielikult tõendatud (vt 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 45 ja seal viidatud kohtupraktika; vt selle kohta ka 3. detsembri 2015. aasta kohtuotsus PP Nature-Balance Lizenz vs. komisjon, C‑82/15 P, ei avaldata, EU:C:2015:796, punkt 21).

111    Järelikult vastavalt ettevaatuspõhimõttele ei pea ohud tervisele, mille vältimine on direktiivi 2001/83 artikli 116 esimeses lõigus nimetatud põhjuste eesmärk, olema konkreetsed, vaid üksnes potentsiaalsed (19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 46; vt selle kohta ka 10. aprilli 2014. aasta kohtuotsus Acino vs. komisjon, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, punkt 59, ja 3. detsembri 2015. aasta kohtuotsus PP Nature-Balance Lizenz vs. komisjon, C‑82/15 P, ei avaldata, EU:C:2015:796, punkt 23).

112    Selles süsteemis annab direktiivi 2001/83 artikli 116 esimene lõik müügiluba omavatele ettevõtjatele õigusi, kuivõrd see tagab neile müügiloa säilimise seni, kuni ei ole tõendatud müügiloa muutmise, peatamise või tühistamise tingimustest ühe tingimuse esinemine (vt selle kohta 19. aprilli 2012. aasta kohtuotsus Artegodan vs. komisjon, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punkt 96). Sellest järeldub, et tõendamiskoormisega seoses on pädeval asutusel, käesoleval juhul komisjonil, kohustus tõendada, et direktiivi 2001/83 artiklis 116 sätestatud müügiloa tühistamise, peatamise või muutmise tingimused on täidetud (vt selle kohta 7. märtsi 2013. aasta kohtuotsus Acino vs. komisjon, T‑539/10, ei avaldata, EU:T:2013:110, punkt 79, ja 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 47).

113    Ettevaatuspõhimõtet arvestades võib komisjon siiski piirduda sellega, et esitab tõsiseltvõetavad ja vaieldamatud tõendid, mis teaduslikku ebakindlust kõrvaldamata võimaldavad mõistlikult kahelda asjaomase ravimi ohutuses, ravitoimes, positiivse kasu-riski suhte olemasolus või kvalitatiivse ja kvantitatiivse koostise vastavuses deklareeritud koostisele (3. detsembri 2015. aasta kohtuotsus PP Nature-Balance Lizenz vs. komisjon, C‑82/15 P, ei avaldata, EU:C:2015:796, punkt 23, ja 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 48).

114    Ravimi müügiloa muutmise, peatamise või tühistamise otsuse vastuvõtmine on siiski põhjendatud üksnes juhul, kui seda otsust toetavad objektiivsed ja uued teaduslikud või meditsiinilised andmed (vt 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 49 ja seal viidatud kohtupraktika).

115    Seoses sellega peab pädev asutus viitama peamistele aruannetele ja teaduslikule ekspertiisile, millele ta tugineb, ning täpsustama oluliste erinevuste korral põhjused, miks ta asjaomaste ettevõtjate esitatud aruannete järeldustest või ekspertarvamustest kõrvale kaldus. Seda kohustust peab eriti rangelt järgima teadusliku ebakindluse korral. Konsulteerimisel tuleb kinni pidada võistlevuse ja läbipaistvuse põhimõtetest tagamaks, et asjaomast ainet on põhjalikult ja objektiivselt teaduslikult hinnatud, tuginedes kõige esinduslikumatele teaduslikele teooriatele ja seisukohtadele, mis asjakohased farmaatsialaboratooriumid on esitanud (19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 50).

116    Mis puudutab Üldkohtu tehtavat kohtulikku kontrolli, siis käesolev hagi kuulub keeruka tehnilise ja teadusliku iseloomuga meditsiinilis-farmakoloogilisse valdkonda.

117    Kohtupraktikast tuleneb, et kui komisjon peab andma keerulisi tehnilisi või teaduslikke hinnanguid, on tal lai kaalutlusõigus. Kohtuliku kontrolli raames tuleb liidu kohtul kontrollida menetlusnormidest kinnipidamist, komisjoni poolt aluseks võetud faktiliste asjaolude sisulist õigsust, nende asjaolude hindamisel ilmsete vigade puudumist ja võimu kuritarvitamise puudumist (vt 9. septembri 2010. aasta kohtuotsus Now Pharm vs. komisjon, T‑74/08, EU:T:2010:376, punkt 111 ja seal viidatud kohtupraktika).

118    Mis puudutab teaduslike hinnangute üle tehtava kontrolli ulatust, siis tuleb märkida, et Üldkohus ei saa asendada koordineerimisrühma hinnangut, mis järgis ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitust, enda omaga. Üldkohus teeb kohtulikku kontrolli üksnes nende toimimise seaduslikkuse suhtes ning koordineerimisrühma arvamuse sisemise kooskõla ja põhjenduste suhtes. Viimase aspektiga seoses on kohtul üksnes pädevus kontrollida, kas arvamus sisaldab põhjendusi, mis võimaldavad hinnata nende aluseks olevaid kaalutlusi, ning kas meditsiiniliste või teaduslike andmete ja nende alusel tehtud järelduste vahel on arusaadav seos (vt selle kohta 11. detsembri 2014. aasta kohtuotsus PP Nature-Balance Lizenz vs. komisjon, T‑189/13, ei avaldata, EU:T:2014:1056, punkt 52, ja 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 51).

119    Kuid käesolevas asjas, nagu nähtub vaidlustatud otsuse artikli 1 esimesest lõigust, tugines komisjon pärast inimtervishoius kasutatavate ravimite alalise komiteega konsulteerimist (vaidlustatud otsuse põhjendus 7) selles otsuses koordineerimisrühma teaduslikele järeldustele, kusjuures see komitee oli omakorda nõus ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järeldustega ja soovituse põhjendustega. Koordineerimisrühma teaduslikud järeldused on esitatud selle otsuse II lisas ja on seega vaidlustatud otsuse lahutamatu osa. Seetõttu tuleb asuda seisukohale, et eelkõige ilmse hindamisvea puhul tuleb Üldkohtul lasuvat kohtulikku kontrolli teha kõigi nende teaduslike järelduste suhtes (vt selle kohta analoogia alusel 5. detsembri 2018. aasta kohtuotsus Bristol-Myers Squibb Pharma vs. komisjon ja EMA, T‑329/16, ei avaldata, EU:T:2018:878, punkt 98, ning 19. detsembri 2019. aasta kohtuotsus Vanda Pharmaceuticals vs. komisjon, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 54).

120    Esimesena olgu märgitud, et menetlus, mis viis vaidlustatud otsuse vastuvõtmiseni, algatati pärast mitut 2013. aastal läbi viidud hindamist 2012. aasta esildismenetluse raames direktiivi 2001/83 artikli 31 alusel, 2013. aasta esildismenetluse raames selle direktiivi (muudetud) artikli 107i alusel ning 2018. aasta esildismenetluse raames sama artikli alusel. Nagu nähtub vaidlustatud otsuse II lisas toodud teaduslikest järeldustest, tuvastati 2012. ja 2013. aasta esildismenetluste raames, et asjaomaseid ravimeid seostati suurenenud suremusriskiga nendel patsientidel, kellel on sepsis, neerukahjustuse risk või kes on kriitilises seisundis. Sellega seoses viitas ravimiohutuse riskihindamise komitee kolmele kontrollitud katsele (edaspidi „kontrollitud katsed“), nimelt uuringutele 6S (Perner jt, 2012), VISEP (Brunkhorst jt, 2008) ning CHEST (Myburgh jt, 2012), ning kahele metaanalüüsile, nimelt uuringutele Zarychanski jt, 2013, ning Perel, Roberts ja Ker, 2013. Uuringute 6S ja VISEP kohaselt seostatakse ravi hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimitega suurenenud suremuse ohuga 90 päeva jooksul. Neid tulemusi kinnitasid ka kaks metaanalüüsi. Kontrollitud katsed tõendasid ühtlaselt, et pärast ravi hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimitega esineb suurenenud neeruasendusravi või neerupuudulikkuse risk.

121    Toimikust ja täpsemalt ravimiohutuse riskihindamise komitee 2013. aasta esildismenetluse raames koostatud aruandest nähtub, et see komitee järeldas, et patsientidel, kellel on sepsis või septiline šokk, on suurenenud suremuse risk kaalukam kui asjaomaste ravimite piiratud kasulikkus. Lisaks tuvastas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et puuduvad „tõendid selle kohta, et [ravimite] muudel näidustustel kasutamisega seotud kasu on suurem kui tuvastatud riskid“.

122    Seetõttu kehtestati riskivähendusmeetmed eelkõige uute vastunäidustuste vormis – sealhulgas patsientidele, kellel on sepsis, neerupuudulikkus või kes on kriitilises seisundis – ning uute hoiatuste vormis.

123    Teisena tuleb märkida, et 2013. aasta esildismenetluses ette nähtud kaks ravimikasutusuuringut näitasid, et 2017. ja 2018. aastal eirati esialgseid riskivähendusmeetmeid märkimisväärselt. Toimikust ja täpsemalt ravimiohutuse riskihindamise komitee 2018. aasta esildismenetluse hindamisaruandest nähtub, et see komitee järeldas, et asjaomaste ravimite kasulikkus heakskiidetud näidustusele vastava kasutamise raames on tagasihoidlik ning et asjaomaste ravimite väidetav kliiniline kasu ei kaalu üles suurenenud suremuse ja neerupuudulikkuse riski patsientidel, kes on kriitilises seisundis või kes puutuvad jätkuvalt kokku nende ravimitega. Seetõttu soovitas ravimiohutuse riskihindamise komitee juba 2018. aastal asjaomaste ravimite müügiload peatada.

124    Siiski, nagu on märgitud vaidlustatud otsuse aluseks olevates teaduslikes järeldustes, otsustas komisjon 2018. aastal, et asjaomased ravimid võivad jääda turule, kuid seda siiski tingimusel, et rakendatakse rida täiendavaid riskivähendusmeetmeid, et tagada, et asjaomaseid ravimeid ei kasutata patsientidel, kelle puhul esineb tõsise kahju tekkimise risk. Uue ravimikasutusuuringu läbiviimine, mille eesmärk oli nende uute riskivähendusmeetmete tõhusus, kehtestati müügiloa tingimusena, kuna uue rutiini ja riskivähendusmeetmete järgimist peeti oluliseks, et tagada asjaomaste ravimite positiivne kasu-riski suhe.

125    Kolmandana järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee 2013. aastal ja kinnitas 2018. aastal, et täiendavaid ohutusuuringuid on vaja läbi viia plaanilise kirurgia ja traumatoloogia patsientide puhul, kuna nende patsientide riskid võivad olla väiksemad. Selle kohta järeldati rakendusotsuse C(2013) 9793 (final) IV lisas:

„[Müügiloa omanik või omanikud] peaksid läbi viima kaks IV etapi [kontrollitud katset], kasutades asjakohast järelevalvet ja kliiniliselt olulisi hindamiskriteeriume, et tõendada tõhusust ja ohutust perioperatiivses kontekstis ja traumatoloogias.“

126    Kuigi selle lisa kohaselt oli ette nähtud, et uuringu lõpparuanded on kättesaadavad 2016. aasta lõpus, ei olnud need uuringute tulemused vaidlustatud otsuse vastuvõtmiseni viinud menetluse ajal veel kättesaadavad.

127    Neljandana nähtub vaidlustatud otsuse II lisas esitatud teaduslikest järeldustest, et ravimiohutuse riskihindamise komitee 2022. aasta hindamisaruande peamine eesmärk oli viimane ravimikasutusuuring.

128    Selle käigus analüüsis ravimiohutuse riskihindamise komitee siiski ka asjaomaste müügilubade omanike esitatud täiendavaid tõendeid, sealhulgas uusi uuringuid, nimelt uuringuid Gupta, 2021; Suzuki, 2020; Kwaki, 2018; Nizar, 2020; Mahrouse, 2021, ja Lee, 2021. Selle kohta järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et need andmed ei seadnud kahtluse alla asjaomaste ravimite kasutamise kasulikkust ja riske, nagu need on kindlaks tehtud, ega sisaldanud olulist teavet nende ohutusprofiili võimaliku muutumise kohta.

129    Mis puudutab 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuringut, siis hindas ravimiohutuse riskihindamise komitee selle tulemusi ja müügiloa omanike vastuseid. Selle põhjal järeldas kõnealune komitee, et hoolimata 2018. aastal rakendatud ulatuslikest täiendavatest riskivähendusmeetmetest ei järgita ravimiteavet ikka veel. Ravimiohutuse riskihindamise komitee väljendas muu hulgas tõsist muret vastunäidustuste järgimata jätmise määra pärast, mis tema arvates on ikka veel liiga kõrge ja moodustab 6,6% nõuetele mittevastavatest retseptidest, st 3,5% retseptidest kriitilises seisundis patsientidele, 2,2% retseptidest neerupuudulikkusega patsientidele ja ligikaudu 1% retseptidest patsientidele, kellel on sepsis. Lisaks näitasid selle uuringu tulemused, et 18st sepsisega patsiendist, keda raviti hüdroksüetüültärklisel põhineva lahusega, oli seitsmel lisaks sepsisele veel täiendav vastunäidustus. Peale selle oli ravimiohutuse riskihindamise komitee mures ravimiteabe üldise järgimata jätmise kõrge määra pärast kahes liikmesriigis.

130    Ravimiohutuse riskihindamise komitee märkis veel, et manustatud annuse ja ravi kestuse piirangust on üldiselt kinni peetud. Ravimiohutuse riskihindamise komitee leidis siiski, et teaduslikud andmed sisaldasid ka teatud tõendeid kahju kohta patsientidel, keda raviti olemasolevatele soovitustele vastavate annustega. Seetõttu järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et ei ole võimalik järeldada, et kui manustatud annus ja ravi kestus vastavad soovitustele, siis on hüdroksüetüültärklist sisaldavad ravimid vastunäidustustega patsientidele ohutud.

131    Lisaks uuris ravimiohutuse riskihindamise komitee, kas täiendavate riskivähendusmeetmete kehtestamine võib asjaomaste ravimite puhul ravimiteabe järgimata jätmist vähendada. Nagu on tõdetud eespool punktis 8, järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et ei olnud võimalik kindlaks teha ühtegi täiendavat riskivähendusmeedet ega meetmete kombinatsiooni, mis piisavalt tagaks asjaomaste ravimite ohutu kasutamise.

132    Viiendana järeldasid ravimiohutuse riskihindamise komitee ja seejärel koordineerimisrühm, et asjaomaste ravimite kasu-riski suhe ei olnud enam positiivne, kuna nende ravimite kasutamisega seotud riskid kaaluvad üles kasulikkuse. Seetõttu soovitasid ravimiohutuse riskihindamise komitee ja seejärel koordineerimisrühm asjaomaste ravimite müügiload peatada. Pärast inimtervishoius kasutatavate ravimite alalise komiteega konsulteerimist järgis komisjon vaidlustatud otsuses seda soovitust.

133    Lähtudes eespool punktides 110–119 esitatud kaalutlustest ja hagejate esitatud argumentidest, tuleb seega analüüsida, kas nende argumendid tõendavad, et vaidlustatud otsuse II lisas toodud teaduslikes järeldustes on kasu-riski suhte hindamisel tehtud ilmne hindamisviga, mis toob seetõttu kaasa nendel järeldustel põhineva vaidlustatud otsuse õigusvastasuse.

1)      Ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riskide tuvastamine

134    Esimesena väidavad hagejad, et asjaomaste ravimite kasu-riski suhe on positiivne. Nende ravimite tõhusust ja ohutust kinnitavad arvukad kliinilised andmed. Perioodilised ajakohastatud ohutusaruanded tõendavad regulaarselt usaldusväärset ohutusprofiili. Pealegi kinnitas ravimiohutuse riskihindamise komitee ise 2021. aastal, et kasu-riski suhe jääb samaks. Asjaomaste ravimite kasutamine tekitas ohutusega seoses muret üksnes patsientidele, kellel on sepsis, neerupuudulikkus või kes on kriitilises seisundis. 2013. aastal ei olnud olemas ühtegi teadusliku tõendit, mis oleks viidanud sellele, et kasu-riski suhe ei ole positiivne teisi patsientide populatsioone puudutavas osas (näiteks kirurgias ja traumatoloogias), mistõttu neid ei analüüsitud. Hagejad väidavad, et müügiloale vastava kasutamise tõttu ei ole ühtegi ohutusteadet. Selle väite põhjendamiseks viitavad hagejad arvukatele andmetele, sealhulgas hiljutistele teaduspublikatsioonidele, Saksamaa anestesioloogia intensiivravi ühingu (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) suunistele ja muudele meditsiinisuunistele. Teaduslikes järeldustes neid tõendeid arvesse ei võetud. Ka 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuring ei viidanud sellele, et heakskiidetud näidustusele vastava kasutamise korral ei ole asjaomaste ravimite kasu-riski suhe positiivne.

135    Teisena ei eristanud komisjon piisavalt müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamist kriitilise seisundiga patsientidel ja kasutamist müügiloas märgitust erinevatel näidustustel, mis ei ole seotud ohutusriskidega.

136    Kolmandana väidavad hagejad, et kasu-riski suhet, mis 2013. aastal muudetud näidustuse puhul loeti positiivseks, oleks tulnud uurida plaanilise kirurgia ja traumatoloogia patsientide puhul. Uuringud PHOENICS ja TETHYS viidi läbi selleks, et esitada nende patsiendirühmade puhul muid hindamisandmeid. Kuni nende kahe uuringu kliiniliste uuringute aruannete esitamiseni ei võimaldanud ükski kliiniline ega teaduslik tõend järeldada, et heakskiidetud näidustusele vastava kasutamise korral ei ole asjaomaste ravimite kasu-riski suhe positiivne.

137    Oma märkustes EMA menetlusse astuja seisukohtade kohta märgivad hagejad, et uuringud PHOENICS ja TETHYS on nüüd kättesaadavad. Need uuringud tõendavad hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimite ohutust ja tõhusust ning seda, et vaidlustatud otsus oli põhjendamatu. Peale selle on täidetud vaidlustatud otsuse III lisas ette nähtud peatamise lõpetamise tingimused, nagu näib möönvat ka komisjon ise oma vasturepliigi punktides 88 ja 89 tänu nendest uuringutest tulenevatele andmetele.

138    Uuring PHOENICS, mis käsitleb plaanilise kirurgia patsiente, näitab kaasaegse tasakaalustatud hüdroksüetüültärklise lahuse „samaväärsust“ võrreldes ohutuse seisukohast sobiva elektrolüütilise lahusega. Samuti näitab see, et esimene ravim on hemodünaamika stabiliseerimise ning soolade ja vee tasakaalu seisukohast tõhusam kui teine.

139    Uuring TETHYS, mis käsitleb traumatoloogia patsiente, näitab, et kaasaegne tasakaalustatud hüdroksüetüültärklise lahus on samaväärne elektrolüütilise lahusega, mis puudutab põhilist kombineeritud hindamiskriteeriumi suremuse kohta 90 päeva jooksul ja neerupuudulikkuse kohta 90 päeva jooksul.

140    Neljandana väidavad hagejad, et vaidlustatud otsus tugineb 2012. aastal läbi viidud uuringu CHEST tulemustele, mille usaldusväärsuse seadis kahtluse alla eelkõige EMA ad hoc-eksperdikomitee ja mis kutsus teadusringkondades esile kriitikat. Lisaks ei ole selle uuringu tulemused enam asjakohased.

141    Esiteks on nimelt nii selles uuringus kui ka uuringutes VISEP ja 6S kasutatud hüdroksüetüültärklise mahud palju suuremad kui need, mida kasutatakse praeguses kliinilises praktikas.

142    Teiseks ei kajasta need uuringud enam praegust kliinilist praktikat, kuna praeguse ravi mediaankestus 2013. ja 2019. aastal rakendatud meetmete järel on väga lühike ning piirdub ainult ühe retseptiga peaaegu kõigi patsientide puhul.

143    Kolmandaks on uuringu CHEST uues analüüsis vigu eelkõige seetõttu, et selle viisid läbi peaaegu samad autorid, kes olid läbi viinud algse uuringu, ilma et algseid andmeid oleks kunagi teatavaks tehtud, nagu tõi repliigi lisas A.28 esitatud artiklis välja British Medical Journali asetoimetaja Peter Doshi. Uuring Kajdi jt, 2014, millele viitab ravimiohutuse riskihindamise komitee oma 2018. aasta hindamisaruandes, ei puuduta uuringut CHEST ega hüdroksüetüültärklist.

144    Komisjon, keda toetab EMA, ei nõustu nende argumentidega.

145    Esimesena tõdes Üldkohus, et vaidlustatud otsus põhineb kaalutlusel, et asjaomaste ravimite müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisest tulenevate riskide tõttu ei ole nende ravimite kasu-riski suhe positiivne. Selles osas nähtub vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest, täpsemalt üldisest järeldusest, et ravimiohutuse riskihindamise komitee leidis, et see suhe ei olnud enam positiivne, arvestades ohutusprobleemide tõsidust ja vastunäidustustega patsientide osakaalu, sealhulgas patsiendid, kes on kriitilises seisundis, kellel on neerupuudulikkus või sepsis, kuid kes puutuvad jätkuvalt kokku hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimite kasutamisest tulenevate ohtudega, sealhulgas suurenenud suremuse risk. Sellest tuleneb samuti, et ravimiohutuse riskihindamise komitee leidis, et 2013. ja 2018. aastal kehtestatud riskivähendusmeetmete järgimine oli oluline, et tagada asjaomastele ravimitele positiivne kasu-riski suhe.

146    Asjaolu, et vaidlustatud otsus tugineb riskidele, mis on seotud müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega, eelkõige vastunäidustustega patsientidel, on kooskõlas muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 esimese lõiguga, nagu nähtub eespool punktides 77–106 esitatud kaalutlustest. Seega on tulemusetud hagejate argumendid, mille kohaselt oleks asjaomaste ravimite kasu-riski suhe olnud positiivne, kui arvesse oleks võetud üksnes asjaomaste ravimite müügiloale vastavat kasutamist (vt selle kohta 21. septembri 2000. aasta kohtuotsus EFMA vs. nõukogu, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, punkt 38).

147    Teisena tuleb tagasi lükata argument, mille kohaselt ei ole komisjon piisavalt eristanud müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamist patsientidel, kes on kriitilises seisundis, ja kasutamist müügiloas märgitust erinevatel näidustustel, mis ei ole seotud ohutusriskidega. Nimelt, nagu on tõdetud eespool punktis 129, väljendas ravimiohutuse riskihindamise komitee nimelt tõsist muret vastunäidustuste järgimata jätmise kõrge määra pärast. Lisaks tõdes ravimiohutuse riskihindamise komitee, et võttes arvesse asjaolu, et on tõendatud tõsine kahju patsientidel, kellel on sepsis, neerupuudulikkus või kes on kriitilises seisundis, tekitab märkimisväärne hüdroksüetüültärklisel põhinevate infusioonilahuste kasutamise osakaal nendes patsiendirühmades olulisi rahvatervisega seotud probleeme.

148    Kolmandana, mis puudutab ohtusid patsientidele, kellel on sepsis, neerupuudulikkus või kes on kriitilises seisundis, siis nähtub eespool punktis 120 esitatud kaalutlustest, et need tuvastati 2012. ja 2013. aasta esildismenetluse raames kolme uuringu ja kahe metaanalüüsi põhjal. Lisaks, nagu on tõdetud eespool punktis 128, analüüsiti ka asjaomaste müügiloa omanike esitatud täiendavaid tõendeid, sealhulgas uusi uuringuid. Vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest nähtub, et ka need ei õigusta asjaomaste ravimite kasulikkuse ja riskide kohta tehtud järeldusest erinevat järeldust.

149    Ükski hagejate argumentidest ei sea seda järeldust kahtluse alla.

i)      Kõrvaltoimetest teatamata jätmine

150    Toimikust nähtub, et 2018. aasta esildismenetluse raames analüüsis ravimiohutuse riskihindamise komitee kõnealuste müügiloa omanike argumenti, et väidetavalt puuduvad hoiatused asjaomaste ravimite ohutusele avalduvate kõrvaltoimete kohta, ja lükkas selle tagasi. Sellega seoses tõdes ravimiohutuse riskihindamise komitee, et neid andmeid on eriti raske tõlgendada. Võttes arvesse asjaomaste ravimite laadi, asjaolu, et need on olnud turul juba aastakümneid, olukordi, milles neid kasutatakse, st hädaolukorras, kus patsient saab mitut paralleelset ravi, ning võimalust, et hüdroksüetüültärklisega akuutse kokkupuute ja neerupuudulikkuse või surma ilmnemise vahel võib olla ajaline vahe, eeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee märkimisväärsel määral „vähem teatamisi“. Niisiis järeldas see komitee, et arvestades spontaanse teatamise piire, olid kõnealused riskid tuvastatud ja kinnitatud kontrollitud katsetest saadud andmete, mitte spontaanse teatamise põhjal.

151    Hagejad esitavad selle kohta vaid ühe argumendi. Nad leiavad, et pigem tuleks oodata „ületeatamisi“, arvestades asjaolu, et asjaomaseid ravimeid kasutatakse olukorras, kus patsient saab mitut paralleelset ravi, ning seetõttu, et tervishoiutöötajaga suheldakse tihti otse.

152    See argument ei tõenda, et spontaansetest teatamistest tulenevad andmed on usaldusväärsemad kui kontrollitud katsed ja metaanalüüsid, millel põhinevad teaduslikud järeldused, ega tõenda, et otsus tuvastada riskid pigem kontrollitud katsete ja metaanalüüside kui spontaansetest teatamistest tulenevate andmete alusel oli ilmselgelt ekslik.

ii)    Uuringu CHEST usaldusväärsus

153    Kõigepealt nähtub toimikust, et ravimiohutuse riskihindamise komitee analüüsis oma 2018. aasta hindamisaruandes mõne huvitatud isiku väljendatud muret seoses uuringu CHEST läbiviimisega. Ravimiohutuse riskihindamise komitee märkis samuti, et oma eelmises analüüsis rõhutas ta selle uuringu võimalikke piire. Samas hindamisaruandes jõudis ravimiohutuse riskihindamise komitee siiski järeldusele, et selles Duke Clinical Research Institute’i läbi viidud uuringus täheldati teatavate sekundaarsete ja tertsiaarsete tulemusnäitajate puhul väheolulisi erinevusi, kuid järeldusi need ei mõjutanud. Ravimiohutuse riskihindamise komitee leidis, et see uus analüüs oli piisavalt tagasihoidlik ja kinnitas uuringu CHEST peamisi tulemusi.

154    Sellega seoses on küll tõsi, et 2018. aasta hindamisaruande leheküljel 26 on ekslikult märgitud, et Duke Clinical Research Institute’i analüüsi viisid läbi „Kajdi, M. E., jt“ „2014. aastal“. Siiski on tegemist kirjaveaga, nagu nähtub eelkõige viitest autoritele ja avaldamisaastale („Patel, A., jt, 2017“), mis on toodud seejärel samal leheküljel ja nimetatud aruande viidete loetelus.

155    Seejärel tuleb märkida, et pelk asjaolu, et uuringut CHEST kritiseeriti teadusringkondades, ei tõenda, et ravimiohutuse riskihindamise komitee eespool viidatud analüüsil põhinev hinnang on ilmselgelt ekslik, eelkõige seetõttu, et selles võetakse arvesse selle uuringu teatavaid piire.

156    Lõpuks ei esita hagejad ühtegi argumenti, mis seaks kahtluse alla selle uue analüüsi või ravimiohutuse riskihindamise komitee hinnangu sisu, vaid piirduvad selle analüüsi sõltumatuse vaidlustamisega. Siiski nähtub D. Doshi artiklist, mis on esitatud repliigi lisas A.28 ja millele hagejad tuginevad, et ainult kolm sõltumatu analüüsi autorit kaheksast osalesid ka uuringus CHEST ning et analüüsi avaldanud New England Journal of Medicine’i järgi olid need uuringu CHEST autorid seotud selle uuringu uue sõltumatu analüüsiga üksnes selleks, et kinnitada, et andmed olid õigesti saadud ja et andmeelemendid olid õigesti tuvastatud. Neil asjaoludel ei ole hagejad tõendanud, et ravimiohutuse riskihindamise komitee ei saanud kõnealusele analüüsile tugineda.

157    Seetõttu tuleb tagasi lükata hagejate argumendid uuringu CHEST usaldusväärsuse kohta.

iii) Läbivaadatud annustamisskeemil põhinevate andmete puudumine

158    Hagejate argument, et uuringu CHEST ning uuringute VISEP ja 6S tulemused ei ole enam asjakohased, kuna need ei kajasta enam praegust annustamisskeemi puudutavat kliinilist praktikat, tuleb tagasi lükata. Nende uuringute põhjal otsustati nimelt 2013. aastal, et teatavaid patsiente ei tohi asjaomaste ravimitega ravida. Lisaks ei vaidlustanud hagejad toona seda otsust. Seega ei saa nad seda otsust vaidlustada uues menetluses, mille tulemusel võeti vastu vaidlustatud otsus.

159    On tõsi, et komisjon peab tõendama, et asjaomaste müügilubade peatamise tingimused, mis on sätestatud direktiivi 2001/83 artiklis 116, on täidetud (vt selle kohta 7. märtsi 2013. aasta kohtuotsus Acino vs. komisjon, T‑539/10, ei avaldata, EU:T:2013:110, punkt 79) ja et ravimi müügiloa peatamise otsuse vastuvõtmine on põhjendatud üksnes juhul, kui seda otsust toetavad objektiivsed ja uued teaduslikud või meditsiinilised andmed (vt 19. septembri 2019. aasta kohtuotsus GE Healthcare vs. komisjon, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 49 ja seal viidatud kohtupraktika). See asjaolu ei tähenda siiski, et komisjonil ei oleks õigust kasutada varasemates menetlustes kasutatud andmeid samade järelduste põhjendamiseks. Käesolevas asjas ei kaldunud komisjon kõrvale nendes menetlustes tehtud varasematest järeldustest riskide kohta. Seevastu põhineb vaidlustatud otsus uuel järeldusel, mille kohaselt riskivähendusmeetmed ei ole piisavalt tõhusad, et muuta kasu-riski suhe positiivseks. Sellega seoses tugines komisjon uutele, st viimasest ravimikasutusuuringust tulenevatele andmetele, mis puudutasid riskivähendusmeetmete tõhusust.

160    Järelikult tuleb tõdeda, et komisjon võis vaidlustatud otsuses õigustatult tugineda varasemate menetluste teatud tulemustele ja järeldustele.

iv)    Uuringud PHOENICS ja TETHYS

161    Uuringud PHOENICS ja TETHYS, mille aruanded esitasid hagejad Iirimaa ja EMA menetlusse astuja seisukohtade kohta oma seisukohtade lisades A.29 ja A.30 ning mis saabusid Üldkohtu kantseleisse 15. märtsil 2023, lõpetati vastavalt 6. juulil ja 25. juunil 2022. Esitatud aruanded pärinevad vastavalt 16. ja 17. veebruarist 2023.

162    Kohtupraktika kohaselt tuleb ELTL artikli 263 alusel esitatud tühistamishagide korral hinnata vaidlustatud liidu aktide seaduslikkust, lähtudes faktilistest ja õiguslikest asjaoludest, mis olid olemas asjaomaste aktide vastuvõtmise kuupäeval (20. septembri 2019. aasta kohtuotsus PlasticsEurope vs. ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, punkt 217).

163    Uuringute PHOENICS ja TETHYS aruanded ei olnud aga vaidlustatud otsuse vastuvõtmise ajal ehk 24. mail 2022 kättesaadavad ning komisjon ei saanud neid seega arvesse võtta.

164    Järelikult on hagejate argumendid, mis käsitlevad neid kahte uuringut, käesoleva vaidluse raames tulemusetud.

2)      Ravivajadus ja alternatiivne ravi

165    Hagejad väidavad, et asjaomastele ravimitele alternatiivne ravi on vähem hinnatud, potentsiaalselt vähem ohutu ega vasta olemasolevale ravivajadusele. Teaduslikes järeldustes seda arvesse ei võeta. Hüdroksüetüültärklis on ohutu ja parem kui kristalloidid, nagu nähtub uuringust Chappell jt, 2021, mille väljavõtted on esitatud hagiavalduse lisas A.25. Liigne kristalloidide kasutamine on seotud suurenenud ohtudega patsientide tervisele. Lisaks on alternatiivseid sünteetilisi kolloide uuritud vähem kui hüdroksüetüültärklist ning need ei ole tõenäoliselt parimad alternatiivid.

166    Komisjon vaidleb neile argumentidele vastu.

167    Sellega seoses nähtub toimikust, et 2018. aastal muudetud direktiivi 2001/83 artikli 107i alusel toimunud menetluse raames analüüsis ja arutas ravimiohutuse riskihindamise komitee küsimust, kas asjaomaste ravimite müügilubade peatamine toob kaasa täitmata ravivajaduse. Ravimiohutuse riskihindamise komitee võttis eelkõige arvesse liikmesriikide ja Norra Kuningriigi esitatud teavet ning asjaomaste ravimite müügilubade omanike arvamusi.

168    Ravimiohutuse riskihindamise komitee analüüsis täpsemalt kaheksa liikmesriigi esitatud argumente, mille kohaselt võib asjaomaste ravimite müügilubade peatamine mõjutada riigisisest kliinilist praktikat, kuna asjaomased ravimid vastasid toona ravivajadusele nende territooriumil. Sellega seoses analüüsis ravimiohutuse riskihindamise komitee eelkõige argumenti, mille kohaselt võib asjaomaste ravimite kasutamine olla asjakohane patsientide puhul, kelle puhul on suurenenud risk vedeliku ülekoormusele, ja lükkas selle tagasi, arvestades väidetavat vedelikumahu tasakaalustamise mõju.

169    Ravimiohutuse riskihindamise komitee analüüsis ka kuue liikmesriigi esitatud argumente, mille kohaselt ei ole asjaomaste ravimite alternatiivide kasu-riski suhe parem. Sellega seoses tõdes ta, et asjakohased andmed seda väidet ei toeta. Ravimiohutuse riskihindamise komitee analüüsis eelkõige kahte liikmesriigi esitatud uuringut, nimelt uuringut Ripollés jt, 2016, ning uuringut Ertmer jt, 2018. Ta järeldas, et ei ole tõendatud võimalus, et asjaomaste ravimite müügilubade peatamise korral ravivajadust ei rahuldata.

170    Lisaks, nagu on tõdetud eespool punktis 128, nähtub vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest, et ravimiohutuse riskihindamise komitee analüüsis kõnealuste müügilubade omanike esitatud täiendavaid tõendeid, eelkõige uuringuid Gupta, 2021; Suzuki, 2020; Kwaki, 2018; Nizar, 2020; Mahrouse, 2021, ja Lee, 2021, mille raames võrreldi hüdroksüetüültärklist sisaldavaid lahuseid kas albumiini või kristalloididega. Mis puudutab täpsemalt metaanalüüsi Chappell, 2021, millele hagejad oma argumentide põhjendamiseks tuginevad, siis tõdes ravimiohutuse riskihindamise komitee, et ta oli juba hinnanud enamikku kliinilistest uuringutest, milles võrreldakse hüdroksüetüültärklist sisaldavaid lahuseid kristalloididega selles metaanalüüsis, mis avaldati enne 2017. aasta esildist. Tema sõnul ei ole pärast 2018. aastat avaldatud neljas artiklis tuvastatud neerutoksilisuse suurenenud ohtu patsientidele, keda on ravitud 6% hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimitega. Nagu on juba tõdetud eespool punktis 128, järeldas ravimiohutuse riskihindamise komitee, et need andmed ei sea kahtluse alla asjaomaste ravimite juba tuvastatud kasulikkust ja riske ega sisalda olulist teavet nende ohutusprofiili võimaliku muutumise kohta.

171    Lõpuks nähtub vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest samuti, et koordineerimisrühm analüüsis kolmandate isikute teatavaid seisukohti, mis saadi pärast ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse vastuvõtmist ning mis puudutasid eelkõige asjaomaste ravimite ohutusprofiili ja asjakohasust hüpovoleemia ravivõimaluste hulgas, ja lükkas need tagasi. Seega, nagu väidab komisjon, ilma et hagejad talle selles küsimuses vastu vaidleksid, kinnitasid kolmandad isikud nendes seisukohtades, et hüdroksüetüültärklist sisaldavatel ravimitel on parem kasu-riski suhe ning kättesaadavus kui asendusravimitel.

172    Nagu on märgitud vaidlustatud otsuse aluseks olevates teaduslikes järeldustes, järeldas koordineerimisrühm, et need märkused ei mõjuta üldisi järeldusi ega ravimiohutuse riskihindamise komitee soovitust.

173    Hagejad piirduvad sellega, et esitavad veel ühe arvamuse ravivajaduse ja alternatiivse ravi kohta, viidates hagiavalduse punktides 59 ja 60 oma argumendi toetuseks teatud arvule teaduspublikatsioonidele. Nende argumendid jäävad hagiavalduses siiski üldsõnaliseks ega viita ravimiohutuse riskihindamise komitee ja koordineerimisrühma üksikasjalikele kaalutlustele ning hagejad ei selgita, mil määral on need kaalutlused ilmselgelt ekslikud.

174    Järelikult ei saa nõustuda nende argumendiga, et asjaomaste ravimite alternatiivide kasu-riski suhe ei ole parem ning et teaduslikes järeldustes, millel vaidlustatud otsus põhineb, neid arvesse ei võeta.

3)      Riskivähendusmeetmete tõhusus

175    Esimesena väidavad hagejad, et 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuring näitab, et läbivaadatud annustamisskeemi järgitakse peaaegu 100%. Lisaks näitab see uuring pigem, et vastunäidustusi on järginud enamik uuringus osalenud tervishoiutöötajatest, välja arvatud kaks Itaalias asuvat asutust, kes on sellest ajast alates kaotanud akrediteeringu asjaomaste ravimite kasutamiseks. Näib, et enamikus riikidest on asjaomaste ravimite väljakirjutamine vastunäidustusest hoolimata erand, mitte reegel. Hagejate sõnul ei saa sellist müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamist laiendada teistele riikidele, kes ei osalenud 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuringus. Lisaks näitavad teaduslikud järeldused, et kõige kõrgem järgimata jätmise määr, st Belgias tuvastatud tase, oli peamiselt seotud väikeste dooside kasutamisega keisrilõike ajal, mis ei ole seotud erilise riskiga patsientidele, kuid millel on kasu, nagu näitavad mitu uuringut, teaduspublikatsioonid ja 14 Saksamaa äriühingu poolt vastu võetud suunis S 3 „[t]äiskasvanute intravaskulaarse voleemia ravi“ kohta.

176    Teisena väidavad hagejad, et riskivähendusmeetmete tõhusust kinnitab asjaolu, et müüdud ravimiühikute koguarv vähenes märkimisväärselt.

177    Kolmandana väidavad hagejad, et riskivähendusmeetmete järgimata jätmist ei tuleks arvesse võtta, kuna nad ei ole nende eest vastutavad ja liidu õigus ei ole kohaldatav.

178    Komisjon, keda toetab EMA, ei nõustu nende argumentidega.

i)      2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuringus arvesse võetud valimi representatiivsuse kohta

179    Niisugused uuringud nagu kõnealune ravimikasutusuuring viiakse vaikimisi läbi representatiivse sihtrühma valimi põhjal, nagu EMA õigesti väidab.

180    Selles ravimikasutusuuringus osalesid 32 haiglat üheksas liikmesriigis, nimelt Belgias, Tšehhi Vabariigis, Prantsusmaal, Saksamaal, Ungaris, Itaalias, Poolas, Hispaanias ja Madalmaades.

181    Nagu nähtub uuringu protokollist, pakkusid hagejad selle üheksast liikmesriigist koosneva valimi ise välja. Vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest nähtub, et ravimiohutuse riskihindamise komitee analüüsis selle valimi representatiivsust, leidis, et see kujutab endast liidus laialt levinud jaotust ja et valimi representatiivsust kinnitas asjaolu, et ad hoc tundlikkuse analüüsis niisuguse ala väljajätmine, kus on kõige rohkem patsiente, üldtulemusi asjakohaselt ei mõjutanud. Ravimiohutuse riskihindamise komitee jõudis järeldusele, et 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuring kajastab selle peamist kliinilist kasutust liidus.

182    Ainuüksi asjaolu, et ravimiteabe, sealhulgas vastunäidustuste järgimata jätmise määrad on liikmesriikides paiguti märkimisväärselt erinevad, ei tõenda, et valim ei olnud representatiivne või et oleks tulnud valida suurem valim.

183    Kuna hagejad ei ole selle kohta muid argumente esitanud, ei ole alust seada kahtluse alla vaidlustatud otsuse aluseks olevates teaduslikes järeldustes esitatud järeldust, et 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuringus arvesse võetud valim oli representatiivne.

ii)    Tõhusate riskivähendusmeetmete puudumine

184    Mis puudutab kehtestatud riskivähendusmeetmete järgimist ja tõhusate riskivähendusmeetmete puudumist tuvastatud riskidega toimetulekuks, siis nähtub vaidlustatud otsuse põhjendusest 2, et ravimiohutuse riskihindamise komitee järeldas, et hoolimata 2018. aastal lõpule viidud esildismenetluse tulemusel rakendatud olulistest täiendavatest riskivähendusmeetmetest jätkus ravimiteabe järgimata jätmine. Lisaks nähtub vaidlustatud otsuse põhjendusest 3, et ta järeldas samuti, et vaidlustatud otsuse vastuvõtmise ajal puudusid riskivähendusmeetmed, mis võiksid seda olukorda tõhusalt parandada. Viimati nimetatud tõdemus puudutab nii olemasolevaid kui ka välja pakutud täiendavaid riskivähendusmeetmeid.

185    Ravimiohutuse riskihindamise komitee uuris muu hulgas mitut väljapakutud täiendavat riskivähendusmeedet, nimelt ravimiteabe ja kontrollitud kättesaadavusprogrammi muutmist, et tarnida hüdroksüetüültärklist sisaldavaid ravimeid üksnes akrediteeritud haiglatele ja ravimite ohutuks kasutamiseks koolitatud tervishoiutöötajatele, kinnituskirja, koolitusmaterjalide läbivaatamist, tervishoiutöötajate iga-aastast sertifitseerimist ja kohustuslikke koolitusjärgseid teste, haiglate iga-aastast sertifitseerimist, tervishoiutöötajate suuremat teavitamist müügiloa omanike poolt ning neljas liikmesriigis asjaomaste ravimite tarnimist üksnes haiglatele, kelle järgimata jätmise määr on alla 20%, lähtudes iga ravitava patsiendi kohta andmebaasi sisestatavast näidustuse ja vastunäidustuste teabest.

186    Sellega seoses tõdes ravimiohutuse riskihindamise komitee, et käesoleva esildismenetluse käigus saadud teabest nähtub, et ravimiteabe järgimata jätmine ei olnud tingitud üksnes riskivähendusmeetmete kohta teadlikkuse puudumisest, mis muudab tema arvates tõenäoliselt ebatõhusaks teatavate välja pakutud riskivähendusmeetmete rakendamise, nagu teabevahetus ja koolitus. Ravimiohutuse riskihindamise komitee leidis samuti, et suurem keerukus võib kaasa tuua isegi vastupidise tulemuse, st väiksema ravimiteabe järgimise. Ravimiohutuse riskihindamise komitee on seisukohal, et tulenevalt akrediteeritud alade arvu edasisest oodatavast vähenemisest ja alade piiratud huvist osaleda ravimikasutusuuringutes ei pruugi täiendava uuringu läbiviimine kavandatud täiendavate riskivähendusmeetmete järgimise mõõtmiseks anda märkimisväärseid tulemusi, mis takistab hindamast, kas tulevasi patsiente ravitakse vastavalt ravimiteabes märgitule.

187    Ükski hagejate argument ei tõenda, et komisjon oleks teinud ilmse hindamisvea.

188    Esimesena tuleb eespool punktides 79–105 esitatud põhjustel tagasi lükata hagejate argument, et komisjon ei oleks pidanud arvesse võtma vaidlustatud otsuse vastuvõtmise ajal kehtinud riskivähendusmeetmete järgimata jätmist, kuna nad ei ole selle eest vastutavad ja liidu õigus ei ole kohaldatav.

189    Teisena, mis puudutab hagejate argumenti, et vaidlustatud otsuse vastuvõtmise ajal kehtinud riskivähendusmeetmete tõhusust kinnitab asjaolu, et müüdud ravimiühikute koguarv oli märkimisväärselt vähenenud, siis tuleb tõdeda, et vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest nähtub, et ravimiohutuse riskihindamise komitee võttis arvesse asjaomaste ravimite müügi vähenemist Euroopa Majanduspiirkonnas. Sellega seoses leidis ravimiohutuse riskihindamise komitee, et müügikäibest nähtub, et vaatamata sellele langusele puutus asjaomaste ravimitega kokku märkimisväärne hulk patsiente, sealhulgas arvestades asjaolu, et üldiselt järgiti väiksemat annustamisskeemi ja järelikult oli patsiendi kohta kasutatav kogus väike. Ravimiohutuse riskihindamise komitee sõnul tekitab see asjaolu muret, arvestades niisuguste peamiste piirangute nagu näidustused ja vastunäidustused rikkumise kõrgeid määrasid. Hagejad ei esita ühtegi argumenti, mis võiks need kaalutlused kahtluse alla seada.

190    Kolmandana nähtub toimikust küll, et viimane ravimikasutusuuring näitas, et ravimiteabe järgimata jätmise määr ja eelkõige vastunäidustuste järgimata jätmise määr kvalifitseeriti selles uuringus „märkimisväärseks“. Vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest nähtub siiski, et vastunäidustuste järgimata jätmise määra on alati peetud liiga kõrgeks.

191    Teaduslikes järeldustes rõhutatakse sellega seoses, et järgimata jätmise tase peaks olema proportsionaalne tuvastatud riskidega. Võttes aga arvesse tõendatud kahju raskusastet patsientidele, kellel on sepsis, neerupuudulikkus või kes on kriitilises seisundis, ei piisa ainuüksi asjaolust, et vastunäidustuste järgimata jätmise määr on muutunud positiivselt, et muuta ebausutavaks hinnang, mille kohaselt tekitab hüdroksüetüültärklisel põhinevate infusioonilahuste märkimisväärne osakaal nendes elanikkonnarühmades endiselt olulisi rahvatervisega seotud probleeme.

192    Võttes arvesse eespool punktis 116 ja sellele järgnevates punktides esitatud kaalutlusi, täpsemalt taotletava eesmärgi ehk rahvatervise kaitse tähtsust, ning tuvastatud riskide tõsidust, mis hõlmavad märkimisväärset suremuse riski, ei ole see hinnang ilmselgelt ekslik. Lisaks ei ole liidu kohtul õigust seada niisugust hinnangut kahtluse alla, kehtestades ise vastunäidustuste järgimata jätmise määra, mis tema hinnangul oleks rahvatervisele avalduvaid ohtusid arvestades veel vastuvõetav.

193    Neljandana, mis puudutab välja pakutud täiendavaid riskivähendusmeetmeid, siis direktiivi 2001/83 (muudetud direktiiviga 2010/84) artikli 104 lõike 2 esimese lõigu kohaselt hindavad müügiloa omanikud ravimiohutuse järelevalve süsteemi abil teaduslikult kogu teavet ning võimalusi ohtude vähendamiseks ja ennetamiseks ning võtavad vajaduse korral asjakohaseid meetmeid.

194    Sellest tuleneb, et hagejad pidid pakkuma tõhusaid täiendavaid riskivähendusmeetmeid, et reageerida tuvastatud riskidele ja eelkõige ohule rahvatervisele, mis tuleneb asjaomaste ravimite kasutamisest vastunäidustustega patsientidel.

195    Hagejad ei esita ühtegi argumenti, mis võiks kahtluse alla seada kaalutluse, et ravimiteabe järgimata jätmine ei olnud tingitud tervishoiutöötajate teadmiste puudumisest, ja seega järelduse, et täiendavad riskivähendusmeetmed, mis seisnevad ka koolituses, ei ole tõenäoliselt tõhusad (vt eespool punkt 186).

196    Lisaks, mis puudutab konkreetsemalt riskivähendusmeetmeid, mille hagejad pakkusid välja 7. veebruari 2022. aasta suulises selgituses, nimelt seda, et asjaomased ravimid tarniti neljas liikmesriigis ainult haiglatele, kelle puhul järgimata jätmise määr on alla 20%, lähtudes iga ravitava patsiendi kohta andmebaasi sisestatavast näidustuse ja vastunäidustuste teabest, siis nähtub vaidlustatud otsuse aluseks olevatest teaduslikest järeldustest, et müügiloa omanikud ei olnud esitanud selle tehnilise teostatavuse hinnangut. Nende järelduste kohaselt oli ravimiohutuse riskihindamise komiteel endiselt kahtlusi selle riskivähendusmeetme võimaliku mõju suhtes riskide vähenemisele ja selle teostatavusele ning asjaolu suhtes, et riskivähendamismeede toob kaasa täiendava halduskoormuse kliinilise praktika tingimustes, kus otsused tuleb teha kiiresti.

197    Arvestades asjaolu, et hagejad pidid pakkuma täiendavaid riskivähendusmeetmeid, mis võivad olla tõhusad tuvastatud riskidega toimetulekul, ei teinud komisjon ilmset hindamisviga, kui ta võttis vaidlustatud otsuse vastu, ootamata uuesti ära täiendavat katse rakendada täiendavaid riskivähendusmeetmeid, mis põhinevad juba olemas olevate meetmetega sarnasel lähenemisel.

198    Järelikult tuleb esimese väite teine osa ning seega esimene ja teine väide tervikuna tagasi lükata.

3.      Kolmas väide, mille kohaselt on rikutud proportsionaalsuse põhimõtet

199    Hagejad väidavad, et vaidlustatud otsus rikub proportsionaalsuse põhimõtet.

200    Esimesena väidavad nad, et asjaomaste ravimite müügilubade peatamine ei aita kaasa patsiendi ohutusele, vaid sellel on vastupidine mõju. Alternatiivsete ravimite kasu-riski suhe ei ole olemasolevate teaduslike andmete põhjal parem. Suunised hüdroksüetüültärklist sisaldavate ravimite kasutamise kohta annavad sarnaselt hagiavalduse lisas A.19 esitatule juhiseid nende ravimite ohutu kasutamise kohta ja kinnitavad nende raviväärtust. Hüdroksüetüültärklis on ohutu ja tal on eeliseid võrreldes alternatiivsete kristalloidide ja sünteetiliste kolloididega, mida on uuritud vähem kui hüdroksüetüültärklist ning mis ei ole tõenäoliselt paremad alternatiivid.

201    Teisena väidavad hagejad, et vaidlustatud otsus on ebaproportsionaalne, kuna tuvastatud müügiloa tingimuste täitmata jätmise saab piisavalt ja tõhusalt kõrvaldada täiendavate riskivähendusmeetmete võtmisega, nagu nad pakkusid välja menetluse käigus. Need meetmed töötati välja eesmärgiga veenda tervishoiutöötajaid asjaomaseid ravimeid müügiloas märgitust erinevatel näidustustel mitte kasutama ning mitte enam varustada neid tervishoiuasutusi, kes ei järgi riskivähendusmeetmeid. Argument, et piirangute järgimata jätmine tuleneb tervishoiutöötajate tahtlikust valikust, ei võimalda niisuguste meetmete võtmist tagasi lükata, kuna igasugune müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamine kuulub nende asjatundjate vastutusalasse. Hagejad rõhutavad, et käesoleval juhul on vastunäidustuste korral müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamine oluliselt vähenenud tänu otsesuhtlusele tervishoiutöötajatega, koolitusele ja järelevalvele.

202    Kolmandana väidavad hagejad, et peatamine on ebaproportsionaalne ja sobimatu, kuna see muutis käimasolevad uuringud PHOENICS ja TETHYS aegunuks. Nende sõnul tuli hoiatuste puudumisel soovimatute mõjude kohta oodata ära nende uuringute tulemused, mille eesmärk on välja selgitada uusi asjaolusid, mis annavad hinnangu ravimi ohutuse ja tegeliku kasutamise kohta.

203    Neljandana väidavad hagejad, et liidu tasandil määratud peatamine on ebaproportsionaalne, kuna ravimiohutuse riskihindamise komitee enda järelduste kohaselt ei toimu liidu tasandil müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamist patsientide puhul, kellel on sepsis või kes on kriitilises seisundis. Ühes liikmesriigis täheldatud rikkumist ei saa laiendada teistele liikmesriikidele, kuna üheksas valitud liikmesriigis tehtud järeldused on märkimisväärselt erinevad.

204    Komisjon, keda toetavad Iirimaa ja EMA, palub kolmanda väite tagasi lükata.

205    Väljakujunenud kohtupraktika kohaselt kuulub proportsionaalsuse põhimõte liidu õiguse üldpõhimõtete hulka. Selle põhimõtte kohaselt ei tohi liidu institutsioonide aktid minna kaugemale sellest, mis on asjaomase meetmega õiguspäraselt taotletavate eesmärkide saavutamiseks sobiv ja vajalik, kusjuures juhul, kui on võimalik valida mitme sobiva meetme vahel, tuleb rakendada kõige vähem piiravat meedet, ning tekitatud piirangud peavad olema vastavuses seatud eesmärkidega (13. novembri 1990. aasta kohtuotsus Fedesa jt, C‑331/88, EU:C:1990:391, punkt 13; 5. mai 1998. aasta kohtuotsus Ühendkuningriik vs. komisjon, C‑180/96, EU:C:1998:192, punkt 96, ning 11. detsembri 2014. aasta kohtuotsus PP Nature-Balance Lizenz vs. komisjon, T‑189/13, ei avaldata, EU:T:2014:1056, punkt 111).

206    Mis puudutab nende tingimuste kohtulikku kontrolli käesolevas asjas, siis tuleb arvestada, et väljakujunenud kohtupraktika kohaselt on ravimi tõhususe, ohutuse ja kvaliteedi kriteeriumide kohaldamist käsitlevad otsused meditsiinilis-farmakoloogilise valdkonna keerukate hinnangute tulemus, mille üle tehakse piiratud kohtulikku kontrolli. Nimelt, kui liidu institutsioon peab andma keerulisi hinnanguid, on tal ulatuslik kaalutlusõigus, mille teostamine allub kohtulikule kontrollile, mis piirdub kontrollimisega, ega asjaomase meetme puhul ei esine ilmselget viga või võimu kuritarvitamist või ega pädev asutus ei ole ilmselgelt ületanud oma kaalutlusõiguse piire (vt selle kohta 23. septembri 2020. aasta kohtuotsus BASF vs. komisjon, T‑472/19, ei avaldata, EU:T:2020:432, punkt 109 ja seal viidatud kohtupraktika).

207    Selleks et hinnata proportsionaalsuse põhimõtte järgimist rahvatervise valdkonnas, tuleb arvesse võtta asjaolu, et inimeste elu ja tervis on EL toimimise lepinguga kaitstud hüvede ja huvide hulgas esikohal (vt 19. detsembri 2019. aasta kohtuotsus Vanda Pharmaceuticals vs. komisjon, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 154 ja seal viidatud kohtupraktika).

208    Üldkohus on lisaks otsustanud, et ravimite müügilubade andmise ja haldamise ühtlustamise liidu süsteemi raames ette nähtud ohutus-, tõhusus- ja kvaliteedikriteeriumide ainulisust arvesse võttes tuleb müügiloa peatamise või kehtetuks tunnistamise proportsionaalsust hinnata üksnes neid kriteeriume silmas pidades. Sellest järeldub, et proportsionaalsuse kontrolli raames asjasse puutuvad huvid kattuvad rahvatervise kaitset puudutavate huvidega, mida võetakse arvesse asjakohaste õigusnormide kohaldamisel (vt 19. detsembri 2019. aasta kohtuotsus Vanda Pharmaceuticals vs. komisjon, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 155 ja seal viidatud kohtupraktika).

a)      Vaidlustatud otsusega taotletav eesmärk

209    Mis puudutab kõigepealt vaidlustatud otsuse eesmärki, siis nähtub selle põhjendusest 3, et komisjon võttis selle vastu selleks, et tulla toime oluliste ohtudega rahvatervisele. See eesmärk on kooskõlas direktiivi 2001/83 põhieesmärgiga, nagu nähtub direktiivi põhjendusest 2.

210    Hagejate argument, et vaidlustatud otsus ei aita kaasa patsiendi ohutusele, arvestades asjaomaste ravimite raviväärtust ja asjaolu, et alternatiivsete ravimite kasu-riski suhe ei ole parem, ei sea seda järeldust kahtluse alla. Asjaomaste müügilubade peatamine aitab tegelikult kaasa rahvatervise kaitse tagamisele eelkõige seeläbi, et hoiab ära teatud vastunäidustustega patsientide ravimise nende ravimitega ja tõsise ohu tekitamise nende tervisele, sealhulgas suremuse ohu.

b)      Vähem piiravate meetmete olemasolu

211    Edasi, arvestades hagejate esitatud argumente, on vaja analüüsida, kas käesolevas asjas oli olemas mõni muu sobiv, kuid vähem piirav meede või mitte.

1)      Täiendavate riskivähendusmeetmete võtmine

212    Hagejad leiavad, et kõnealuseid riske ja täpsemalt vastunäidustuste järgimata jätmise ohtu on võimalik piisavalt ja tõhusalt kõrvaldada täiendavate riskivähendusmeetmete võtmisega.

213    Esiteks näeb muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 esimene lõik pädevale asutusele ette kolm võimalust, kui ta leiab, et ravimi riski ja kasu suhe ei ole positiivne. Sellises olukorras võib pädev asutus kõnealuse müügiloa peatada, tühistada või seda muuta. Neid kolme erineva intensiivsusega võimalust ette nähes võttis liidu seadusandja arvesse proportsionaalsuse põhimõtet.

214    Seega peab pädev asutus kõigepealt kasutama müügiloa muutmist, mis on muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 esimeses lõigus ette nähtud meetmetest kõige vähem piirav meede, kuid seda siiski tingimusel, et see muudatus kujutab endast sobivat meedet.

215    Teiseks tuleb märkida, et proportsionaalsuse kontrollimise raames võivad võetud meetmest vähem ranged meetmed kõne alla tulla vaid siis, kui need on kõnealuse liidu institutsiooni õigusaktiga taotletud eesmärgi saavutamiseks sama sobivad (vt selle kohta 14. detsembri 2004. aasta kohtuotsus Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, punkt 55; 14. detsembri 2004. aasta kohtuotsus Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, punkt 56, ja 4. mai 2016. aasta kohtuotsus Philip Morris Brands jt, C‑547/14, EU:C:2016:325, punkt 180).

216    Eespool punktis 184 ja sellele järgnevates punktides on aga juba tuvastatud, et järeldustes tõhusate täiendavate riskivähendusmeetmete puudumise kohta ei ole tehtud ilmset hindamisviga. Järelikult ei saa proportsionaalsuse põhimõtte rikkumist käsitleva väite raames nõustuda ka hagejate argumendiga, mille kohaselt on täiendavate riskivähendusmeetmete võtmisega võimalik tuvastatud järgimata jätmine piisavalt ja tõhusalt kõrvaldada.

2)      Uuringud PHOENICS ja TETHYS

217    Käesoleval juhul on vaidlustatud otsuse III lisas sõnaselgelt ette nähtud võimalus, et asjaomaste ravimite müügiloa omanikud võivad peatamise tühistamiseks esitada kindlaid tõendeid, mis tõendavad positiivset kasu-riski suhet kliiniliselt asjakohases patsiendirühmas. Järelikult, nagu on tõdetud eespool punktis 66, kui ilmneb, et uuringutest PHOENICS ja TETHYS saadud andmed võivad muuta asjaomaste ravimite kasu-riski suhte positiivseks, võivad hagejad neile peatamise lõpetamiseks tugineda. Lisaks nähtub eespool punktidest 125 ja 126, et nende uuringute läbiviimine oli müügiloa säilitamise tingimus ja et nende lõplikud tulemused pidid olema kättesaadavad 2016. aasta lõpus. Neil asjaoludel ei saa komisjonile ette heita proportsionaalsuse põhimõtte rikkumist, kui ta võttis vaidlustatud otsuse vastu, ootamata ära, kuni nende uuringute tulemused on kättesaadavad. Kui sellise etteheitega nõustuda, siis piisaks nimelt sellest, kui iga müügiloa omanik lükkab edasi ravimi turustamise jätkamiseks vajaliku ohutusuuringu läbiviimise, et tuvastataks ja vajaduse korral kinnitataks, et sellise uuringu tulemused ei ole kättesaadavad.

218    Järelikult ei ole põhjendatud hagejate argumendid, mille kohaselt on vaidlustatud otsus ebaproportsionaalne ja sobimatu, kuna see võeti vastu enne uuringute PHOENICS ja TETHYS tulemuste kättesaadavaks muutmist.

c)      Ebamugavused, mis on taotletavate eesmärkidega võrreldes ülemäärased

219    Lõpuks tuleb hagejate esitatud argumente arvestades analüüsida, kas vaidlustatud otsus tekitab taotletavate eesmärkidega võrreldes ülemääraseid ebamugavusi.

1)      Asjaomaste ravimite müügilubade peatamine liidu tasandil

220    Mis puudutab apellantide argumenti, et asjaomaste ravimite müügilubade peatamine liidu tasandil on ebaproportsionaalne, kuna liidu tasandil ei toimu müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamist nendel patsientidel, kellel on sepsis või kes on kriitilises seisundis, siis tõdes Üldkohus järgmist.

221    Nagu nähtub eespool punktis 179 ja sellele järgnevates punktides esitatud kaalutlustest, jõuti vaidlustatud otsuse aluseks olevates teaduslikes järeldustes ilmset hindamisviga tegemata järeldusele, et 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuringus arvesse võetud valim oli liidu jaoks representatiivne. See järeldus tähendab, et esindatud olid kõik liikmesriigid, sealhulgas need, kelle puhul ükski koht selles uuringus ei osalenud, ja need, kus sellest uuringust saadud andmed näitasid ravimiteabe järgimata jätmise määra, eelkõige vastunäidustusi, mis olid märkimisväärselt madalamad kui teistes liikmesriikides.

222    Ainuüksi asjaolu, et selle uuringu kohaselt varieerus 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuringus osalenud liikmesriikides paiguti ravimiteabe, eelkõige vastunäidustuste järgimata jätmise määr, ei takista seega komisjonil võtta meedet liidu tasandil.

223    Järelikult tuleb tagasi lükata hagejate argument, et vaidlustatud otsus on ebaproportsionaalne, kuna asjaomaseid ravimeid ei kasutata liidu tasandil patsientidel, kellel on sepsis või kes on kriitilises seisundis.

2)      Asjaomaste ravimite kasulikkus

224    Vaidlustatud otsus ei tekita ka ülemääraseid ebamugavusi võrreldes taotletavate eesmärkidega, mis tulenevad asjaolust, et asjaomaste ravimite müügilubade peatamine takistab ka nende kasutamist patsientidel, kellel ei ole vastunäidustusi. Esimese väite teise osa analüüsimisel esitatud kaalutlustest tuleneb nimelt, et vaidlustatud otsuses ei ole tehtud ilmset hindamisviga ei järelduse osas, et asjaomaste ravimite kasu-riski suhe ei ole enam positiivne, ega ka seoses väidetava rahuldamata ravivajadusega müügiloa peatamise korral.

225    Järelikult ei saa proportsionaalsuse põhimõtte rikkumist käsitleva väite raames nõustuda ka hagejate argumendiga, mis puudutab asjaomaste ravimite raviväärtust.

3)      Peatamise tühistamise võimalus

226    Hagejate neljanda väite raames esitatud argumendiga, et vaidlustatud otsus määrab de facto müügilubade tühistamise, ei saa nõustuda ka kolmanda väite raames.

227    Nagu on tõdetud eespool punktides 60 ja 61, põhineb see argument ekslikul eeldusel, et peatamise lõpetamise tingimusi, mis on ette nähtud vaidlustatud otsuse III lisas, ei saa kunagi täita. Tegelikult on need tingimused sõnastatud laialt ja avatult, et hagejad saaksid esitada kõik tõendid, mis võivad tõendada asjaomaste ravimite positiivset kasu-riski suhet.

4)      Võimalus müügiloa peatamise rakendamist edasi lükata

228    Vaidlustatud otsuse artiklis 3 ette nähtud võimalus asjaomaste müügilubade peatamine ajutiselt edasi lükata ei tõenda ka tasakaalu puudumist müügilubade peatamisega seotud ebamugavuste ja selle eesmärkide vahel.

229    Esiteks kehtivad selle võimaluse suhtes teatavad tingimused, mille eesmärk on eelkõige kaitsta patsiente ja järgida riskivähendusmeetmeid (vt eespool punkt 62). Seega on ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisest tulenev oht rahvatervisele ja eelkõige vastunäidustustega patsientidele viidud miinimumini.

230    Teiseks väljendab see võimalus proportsionaalsuse põhimõtet, kuna võimaldab edasilükkamist liikmesriikides, kus üleminekuperioodi peetakse veel vajalikuks, võttes arvesse asjaomase liikmesriigi konkreetseid rahvatervise kaalutlusi.

231    Kõigest eeltoodust tuleneb, et hagejate esitatud argumendid tervikuna ei tõenda, et vaidlustatud otsus läheb kaugemale sellest, mis on taotletava eesmärgi saavutamiseks sobiv ja vajalik.

232    Sellest tuleneb, et kolmas väide tuleb tagasi lükata ning seega jätta kogu hagi rahuldamata.

IV.    Kohtukulud

233    Vastavalt kodukorra artikli 134 lõikele 1 on kohtuvaidluse kaotanud pool kohustatud hüvitama kohtukulud, kui vastaspool on seda nõudnud. Kuna hagejad on kohtuvaidluse kaotanud, tuleb vastavalt komisjoni nõudele jätta hagejate kohtukulud nende endi kanda ja mõista neilt välja komisjoni kohtukulud, sealhulgas ajutiste meetmete kohaldamise menetlusega seotud kulud.

234    Kodukorra artikli 138 lõike 1 järgi kannavad menetlusse astunud liikmesriigid ja institutsioonid ise oma kohtukulud. Seega kannavad Iirimaa ja EMA ise oma kohtukulud.

Esitatud põhjendustest lähtudes

ÜLDKOHUS (viies koda laiendatud koosseisus)

otsustab:

1.      Jätta hagi rahuldamata.

2.      Jätta Fresenius Kabi Austria GmbH ja teiste hagejate, kelle nimed on esitatud lisas, kohtukulud nende endi kanda ja mõista neilt välja Euroopa Komisjoni kohtukulud, sealhulgas ajutiste meetmete kohaldamise menetlusega seotud kulud.

3.      Jätta Iirimaa ja Euroopa Ravimiameti (EMA) kohtukulud nende endi kanda.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Kuulutatud avalikul kohtuistungil 15. mail 2024 Luxembourgis.

Allkirjad

Sisukord

I. Vaidluse taust

II. Poolte nõuded

III. Õiguslik käsitlus

A. Hagi vastuvõetavus

B. Kostja vastuse esitamine

C. Sisulised küsimused

1. Neljas väide, mis tugineb põhjenduste puudumisele

2. Esimene väide, et on rikutud muudetud direktiivi 2001/83 artiklit 116, ja teine väide, et on rikutud ettevaatuspõhimõtet

a) Esimese väite esimene osa, mille kohaselt on rikutud õigusnormi, kuna muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõistet „riski ja kasu suhe“ on tõlgendatud vääralt

1) Muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõiste „riski ja kasu suhe“ grammatiline tõlgendamine

2) Muudetud direktiivi 2001/83 artiklis 116 kasutatud mõiste „riski ja kasu suhe“ kontekstipõhine tõlgendamine

3) Mõiste „riski ja kasu suhe“ tõlgendamine, võttes arvesse muudetud direktiivi 2001/83 artikli 116 eesmärki

4) Hagejate muud argumendid

b) Esimese väite teine osa, mille kohaselt on tehtud ilmne hindamisviga, ja teine väide, et on rikutud ettevaatuspõhimõtet

1) Ravimi müügiloas märgitust erinevatel näidustustel kasutamisega seotud riskide tuvastamine

i) Kõrvaltoimetest teatamata jätmine

ii) Uuringu CHEST usaldusväärsus

iii) Läbivaadatud annustamisskeemil põhinevate andmete puudumine

iv) Uuringud PHOENICS ja TETHYS

2) Ravivajadus ja alternatiivne ravi

3) Riskivähendusmeetmete tõhusus

i) 2022. aastal hinnatud ravimikasutusuuringus arvesse võetud valimi representatiivsuse kohta

ii) Tõhusate riskivähendusmeetmete puudumine

3. Kolmas väide, mille kohaselt on rikutud proportsionaalsuse põhimõtet

a) Vaidlustatud otsusega taotletav eesmärk

b) Vähem piiravate meetmete olemasolu

1) Täiendavate riskivähendusmeetmete võtmine

2) Uuringud PHOENICS ja TETHYS

c) Ebamugavused, mis on taotletavate eesmärkidega võrreldes ülemäärased

1) Asjaomaste ravimite müügilubade peatamine liidu tasandil

2) Asjaomaste ravimite kasulikkus

3) Peatamise tühistamise võimalus

4) Võimalus müügiloa peatamise rakendamist edasi lükata

IV. Kohtukulud

*      Kohtumenetluse keel: inglise.

1      Teiste hagejate loetelu lisatakse vaid pooltele teatavaks tehtavale versioonile.