Začasna izdaja

SODBA SPLOŠNEGA SODIŠČA (peti razširjeni senat)

z dne 15. maja 2024(*)

„Zdravila za uporabo v humani medicini – Začasni preklic nacionalnih dovoljenj za promet z zdravilom za uporabo v humani medicini, ki vsebuje zdravilno učinkovino hidroksietilni škrob (HES), raztopine za infundiranje – Ničnostna tožba – Neposredno nanašanje – Delna nedopustnost – Obveznost obrazložitve – Napačna uporaba prava – Očitna napaka pri presoji – Previdnostno načelo – Sorazmernost – Člen 116 Direktive 2001/83/ES“

V zadevi T‑416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH s sedežem v Gradcu (Avstrija) in druge tožeče stranke, katerih imena so navedena v prilogi(1), ki jih zastopata W. Rehmann in A. Knierim, odvetnika,

tožeče stranke,

proti

Evropski komisiji, ki jo zastopata M. Escobar Gómez in A. Sipos, agenta,

tožena stranka,

ob intervenciji

Irske, ki jo zastopajo A. Joyce, M. Tierney, M. Browne in D. O’Reilly, agenti, skupaj s P. McCannom, SC, in E. O’Callaghanom, barrister,

in

Evropske agencije za zdravila (EMA), ki jo zastopajo S. Marino, S. Drosos in M. van Egmond, agenti,

intervenientki,

SPLOŠNO SODIŠČE (peti razširjeni senat),

v sestavi J. Svenningsen, predsednik, C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (poročevalec), J. Martín y Pérez de Nanclares, sodniki, in M. Stancu, sodnica,

sodni tajnik: A. Marghelis, administrator,

na podlagi sklepa z dne 18. oktobra 2022, Fresenius Kabi Austria in drugi/Komisija (T‑416/22 R, neobjavljen, EU:T:2022:636),

na podlagi pisnega dela postopka,

na podlagi obravnave z dne 14. novembra 2023,

izreka naslednjo

Sodbo

1        Tožeče stranke, in sicer družba Fresenius Kabi Austria GmbH in druge pravne osebe, katerih imena so navedena v prilogi, s tožbo na podlagi člena 263 PDEU v bistvu predlagajo razglasitev ničnosti Izvedbenega sklepa Komisije C(2022) 3591 final z dne 24. maja 2022 o dovoljenjih za promet z zdravili za uporabo v humani medicini, ki vsebujejo zdravilno učinkovino „hidroksietilni škrob (HES), raztopine za infundiranje“, po oceni študije o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet v skladu s členom 107p Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta (v nadaljevanju: izpodbijani sklep) v delu, v katerem zadevnim državam članicam nalaga, da začasno prekličejo nacionalna dovoljenja za promet za zdravila iz Priloge I (v nadaljevanju: zadevna zdravila).

I.      Dejansko stanje

2        Tožeče stranke so del svetovne skupine Fresenius Kabi, ki pripada skupini Fresenius, specializirani za zdravstveno nego, ki med drugim proizvaja in distribuira zdravila, ki kot zdravilno učinkovino vsebujejo hidroksietilni škrob (HES).

3        Tožeče stranke so imetnice dovoljenj za promet za del zadevnih zdravil.

4        Zadevna zdravila, ki so bila odobrena na nacionalni ravni, so v glavnem navedena za zdravljenje hipervolemije (majhna količina krvi), ki jo povzroči akutna (nenadna) izguba krvi, kadar zdravljenje z alternativnimi raztopinami za infundiranje, poznanimi pod imenom „kristaloidi“, samo po sebi ne zadostuje.

5        Zadevna zdravila so bila od leta 2013 večkrat ocenjena glede svojih razmerij med tveganji in koristmi, zlasti glede povečanega tveganja okvare ledvic in smrtnosti pri dajanju zdravila bolnikom s sepso ali opeklinami ali bolnikom v kritičnem stanju.

6        Evropska komisija je 19. decembra 2013 v skladu s členoma 31 in 107i Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta sprejela Izvedbeni sklep Komisije C(2013) 9793 final o dovoljenjih za promet z raztopinami za infundiranje, ki vsebujejo HES. Komisija je s tem sklepom, naslovljenim na države članice, odločila, da morajo zadevne države članice ta dovoljenja za promet spremeniti na podlagi znanstvenih ugotovitev skupine za usklajevanje za postopek medsebojnega priznavanja in decentralizirani postopek – zdravila za uporabo v humani medicini pri Evropski agenciji za zdravila (EMA) (v nadaljevanju: CMDh). V skladu s tem sklepom je bilo treba določiti ukrepe za zmanjšanje tveganj, zlasti v obliki novih kontraindikacij in novih opozoril ter z zmanjšanjem odmerjanja teh zdravil.

7        Komisija je 17. julija 2018 sprejela Izvedbeni sklep C(2018) 4832 final o dovoljenjih za promet z zdravili za uporabo v humani medicini, ki vsebujejo zdravilno učinkovino raztopine hidroksietil škroba (HES) za infundiranje, v skladu s členom 107i Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta. Komisija je s tem sklepom, naslovljenim na države članice, odločila, da morajo zadevne države članice ta dovoljenja za promet spremeniti na podlagi znanstvenih ugotovitev CMDh, tako da med drugim določijo dodatne ukrepe za zmanjšanje tveganj, saj prvotni ukrepi za zmanjšanje tveganj v klinični praksi niso bili dovolj upoštevani in so se zadevna zdravila še naprej dajala bolnikom s kontraindikacijami. Ti dodatni ukrepi za zmanjšanje tveganj so vključevali navodilo, da se dobava zadevnih zdravil omeji le na zdravstvene strokovnjake, ki so opravili posebno obvezno usposabljanje, in da se embalaže opremijo z vidnejšimi opozorili.

8        Odbor za ocenjevanje tveganja na področju farmakovigilance (v nadaljevanju: odbor PRAC), ki je odbor agencije EMA za ocenjevanje vprašanj o varnosti v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini, je 10. februarja 2022 sprejel poročilo o oceni, v katerem je večinsko ugotovil, da se podatki o zdravilu kljub dodatnim pomembnim ukrepom za zmanjšanje tveganj iz leta 2018 še vedno ne spoštujejo. Odbor PRAC je prav tako ugotovil, da se zadevna zdravila še naprej uporabljajo pri bolnikih s kontraindikacijami in zato pomenijo večje tveganje resne škode, vključno s smrtnostjo. Odbor PRAC je navedel, da ni bilo mogoče določiti nobenega dodatnega ukrepa za zmanjšanje tveganj ali kombinacije ukrepov za zmanjšanje tveganj, ki bi zadostno zagotavljala varno uporabo zadevnih zdravil. Po njegovem mnenju namreč primeri nespoštovanja podatkov o zdravilu niso bili le posledica pomanjkanja ozaveščenosti, ampak se zdi, da so posledica namerne odločitve predpisovalcev zdravil. Zato je odbor PRAC ugotovil, da razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ni ugodno, in je priporočil začasni preklic dovoljenja za promet s temi zdravili.

9        CMDh, ki ji je bila zadeva predložena v skladu s členom 107q(2), prvi pododstavek, Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 13, zvezek 27, str. 69), kakor je bila spremenjena z Direktivo 2010/84/EU Evropskega parlamenta in Sveta z dne 15. decembra 2010 glede farmakovigilance (UL 2010, L 348, str. 74), je 23. februarja 2022 s sklepom, sprejetim z večino glasov, menila, da je treba dovoljenje za promet z zadevnimi zdravili začasno preklicati.

10      Komisija je 24. maja 2022 na podlagi člena 107q(2), peti pododstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, sprejela izpodbijani sklep, naslovljen na države članice, s katerim je odločila, da bi morale zadevne države članice začasno preklicati dovoljenje za promet z zadevnimi zdravili na podlagi znanstvenih ugotovitev iz Priloge II k temu sklepu.

11      Člen 3 izpodbijanega sklepa določa, da lahko države članice izjemoma pod nekaterimi pogoji in za največ 18 mesecev od datuma sprejetja tega sklepa odložijo izvajanje začasnega preklica.

II.    Predlogi strank

12      Tožeče stranke Splošnemu sodišču predlagajo, naj:

–        izpodbijani sklep razglasi za ničen v delu, v katerem državam članicam nalaga, naj začasno prekličejo dovoljenje za promet z zdravili iz Priloge I k temu sklepu;

–        podredno, izpodbijani sklep razglasi za ničen v delu, v katerem državam članicam nalaga, naj začasno prekličejo dovoljenje za promet z zdravili, ki jih tržijo in ki so navedena v Prilogi I k temu sklepu;

–        Komisiji naloži plačilo stroškov.

13      Komisija Splošnemu sodišču predlaga, naj:

–        tožbo zavrže kot nedopustno v delu, ki se nanaša na začasni preklic dovoljenja za promet za zdravila, ki vsebujejo HES in katerih imetnice niso tožeče stranke, ali podredno, tožbo v celoti zavrže kot nedopustno;

–        vsekakor zavrne ničnostno tožbo, ker je v celoti neutemeljena;

–        tožečim strankam naloži plačilo stroškov.

14      Irska tako kot Komisija Splošnemu sodišču predlaga, naj:

–        tožbo zavrže kot nedopustno v delu, ki se nanaša na začasni preklic dovoljenja za promet za zdravila, ki vsebujejo HES in katerih imetnice niso tožeče stranke, ali podredno, tožbo v celoti zavrže kot nedopustno;

–        vsekakor zavrne ničnostno tožbo, ker je v celoti neutemeljena.

15      Agencija EMA Splošnemu sodišču predlaga, naj:

–        tožbo zavrne kot neutemeljeno;

–        tožečim strankam naloži plačilo stroškov.

III. Pravo

A.      Dopustnost tožbe

16      Komisija ob intervenciji Irske trdi, ne da bi formalno podala ugovor nedopustnosti, da je tožba nedopustna.

17      Na prvem mestu, Komisija trdi, da je treba ugotoviti, da je tožba nedopustna, ker so tožeče stranke predlagale razglasitev ničnosti izpodbijanega sklepa za zdravila, ki niso tista, za katera imajo dovoljenje za promet, ne da bi predložile kakršen koli dokaz, da so delovale v imenu imetnikov zadevnih dovoljenj za promet.

18      Na drugem mestu, Komisija natančneje trdi, da drugi tožbeni predlog ni dopusten, ker se izpodbijani sklep, ki je naslovljen na države članice, na tožeče stranke ne nanaša neposredno. Iz člena 3 izpodbijanega sklepa naj bi namreč izhajalo, da imajo države članice diskrecijsko pravico pri izvajanju tega sklepa, saj lahko odložijo začasni preklic na podlagi vsebinske presoje, ki je prepuščena njihovi prosti presoji. Poleg tega naj bi izpodbijani sklep vseboval izvedbene ukrepe, in sicer nacionalne odločbe, s katerimi se začasno prekličejo dovoljenja za promet, s čimer se izvaja izpodbijani sklep.

19      Tožeče stranke trdijo, da je njihova tožba dopustna.

20      Člen 263, četrti odstavek, PDEU določa, da fizične ali pravne osebe lahko pod pogoji iz prvega in drugega odstavka tega člena vložijo tožbe zoper nanje naslovljene akte ali zoper akte, ki se nanje neposredno in posamično nanašajo, in zoper predpise, ki se nanje neposredno nanašajo, vendar ne potrebujejo izvedbenih ukrepov.

21      V obravnavani zadevi je mogoče to tožbo razglasiti za dopustno le v delu, v katerem se izpodbijani sklep neposredno in posamično nanaša na tožeče stranke na podlagi drugega primera iz člena 263, četrti odstavek, PDEU.

22      Na prvem mestu, v zvezi s pogojem, da se mora akt Evropske unije, ki je predmet tožbe, na fizično ali pravno osebo posamično nanašati, je treba opozoriti, da lahko fizična ali pravna oseba trdi, da se sporna določba nanjo posamično nanaša le, če se nanjo nanaša zaradi njenih značilnosti ali zaradi dejstva, ki jo posamično opredeljuje glede na vse druge osebe in jo zato individualizira enako kot naslovnika (sodbi z dne 15. julija 1963, Plaumann/Komisija, 25/62, EU:C:1963:17, str. 223, in z dne 3. oktobra 2013, Inuit Tapiriit Kanatami in drugi/Parlament in Svet, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, točka 72).

23      Izpodbijani sklep tožeče stranke individualizira enako kot naslovnika, saj so imetnice nekaterih dovoljenj za promet z zadevnimi zdravili, ki so kot taka navedena v Prilogi I k izpodbijanemu sklepu. Tako je treba ugotoviti, da se izpodbijani sklep na tožeče stranke posamično nanaša.

24      Na drugem mestu, pogoj, da se mora akt Unije, ki je predmet tožbe, na fizično ali pravno osebo neposredno nanašati, kakor je določeno v členu 263, četrti odstavek, PDEU, zahteva, da sta kumulativno izpolnjeni dve merili. Prvič, akt mora imeti neposredne učinke na pravni položaj tožeče stranke. Drugič, naslovnikom tega ukrepa, ki jim je naložena njegova izvedba, ne sme dopuščati nobene diskrecijske pravice, saj je ta izvedba samodejna in temelji izključno na ureditvi Unije brez uporabe drugih vmesnih pravil (glej v tem smislu sklep z dne 19. junija 2008, US Steel Košice/Komisija, C‑6/08 P, neobjavljen, EU:C:2008:356, točka 59, in sodbo z dne 6. novembra 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/Komisija, Komisija/Scuola Elementare Maria Montessori in Komisija/Ferracci, od C‑622/16 P do C‑624/16 P, EU:C:2018:873, točka 42).

25      Enako velja, kadar je možnost naslovnikov, da ne izvršijo akta Unije, zgolj teoretična, ker ni dvoma o njihovi volji za izpolnitev akta (glej sodbo z dne 5. maja 1998, Dreyfus/Komisija, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, točka 44 in navedena sodna praksa).

26      Vsak akt – ne glede na to, ali je predpis ali akt druge narave – se lahko načeloma neposredno nanaša na posameznika in tako neposredno učinkuje na njegov pravni položaj, ne glede na to, ali potrebuje izvedbene ukrepe (sodba z dne 12. julija 2022, Nord Stream 2/Parlament in Svet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, točka 74).

27      V obravnavani zadevi izpodbijani sklep spreminja pravni položaj tožečih strank, ker državam članicam nalaga, naj začasno prekličejo dovoljenja za promet, katerih imetnice so. Iz točke 22 duplike je razvidno, da Komisija ne izpodbija tega, da tožeče stranke izpolnjujejo prvo merilo, navedeno v točki 24 zgoraj. Izpodbija le drugo merilo, navedeno v navedeni točki, pri čemer trdi, da imajo države članice diskrecijsko pravico pri izvajanju izpodbijanega sklepa.

28      Glede vprašanja, ali izpodbijani akt svojim naslovnikom, ki so zadolženi za njegovo izvajanje, ne dopušča nobene diskrecijske pravice, zgolj okoliščina, da mora biti izpodbijani akt predmet izvedbenih ukrepov za izvajanje takega akta, ne pomeni nujno, da imajo njegovi naslovniki diskrecijsko pravico (glej v tem smislu sodbo z dne 12. julija 2022, Nord Stream 2/Parlament in Svet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, točka 96).

29      Obstoj diskrecijske pravice je treba nujno presojati glede na konkretne pravne učinke, na katere se nanaša tožba in ki lahko dejansko nastanejo v zvezi s pravnim položajem zadevne osebe. Tako je treba preučiti pravne učinke, ki jih imajo določbe tega akta, ki so predmet tožbe, na položaj osebe, ki uveljavlja pravico do tožbe na podlagi člena 263, četrti odstavek, drugi del stavka, PDEU (glej v tem smislu sodbo z dne 12. julija 2022, Nord Stream 2/Parlament in Svet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, točki 97 in 98 ter navedena sodna praksa).

30      V zvezi s tem se Komisija sklicuje na člen 3 izpodbijanega sklepa, ki določa, da lahko država članica pod nekaterimi pogoji izjemoma odloži začasni preklic zadevnih dovoljenj za promet za obdobje, ki ni daljše od 18 mesecev.

31      Res je, da imajo države članice na podlagi te določbe določeno diskrecijsko pravico v zvezi z morebitnim odlogom izvajanja izpodbijanega sklepa in s tem v zvezi s tem, kdaj morajo začasno preklicati dovoljenje za promet za zadevna zdravila. Nimajo pa diskrecijske pravice v zvezi z obveznostjo začasnega preklica teh dovoljenj za promet, kar se mora zgoditi najpozneje ob izteku 18 mesecev od datuma sprejetja izpodbijanega sklepa, zato se tožeče stranke temu ne morejo izogniti (glej v tem smislu in po analogiji sodbo z dne 12. julija 2022, Nord Stream 2/Parlament in Svet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, točki 105 in 110).

32      Iz navedenega izhaja, da izpodbijani sklep državam članicam ne dopušča diskrecijske pravice glede začasnega preklica zadevnih dovoljenj za promet, saj je ta povsem avtomatičen in temelji izključno na predpisih Unije. Posledično se izpodbijani sklep neposredno nanaša na tožeče stranke, saj so te imetnice teh dovoljenj za promet.

33      Sodna praksa, ki jo navaja Komisija (sodbi z dne 13. marca 2018, European Union Copper Task Force/Komisija, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, točke od 47 do 59, in z dne 13. marca 2018 Industrias Químicas del Vallés/Komisija, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, točke od 54 do 66, ter sklep z dne 14. februarja 2019, Associazione GranoSalus/Komisija, T‑125/18, EU:T:2019:92, točke od 74 do 85), ne more ovreči tega sklepanja. Ta sodna praksa namreč v obravnavani zadevi ni upoštevna, saj se nanaša na tretji primer iz člena 263, četrti odstavek, PDEU (glej sodbi z dne 13. marca 2018, European Union Copper Task Force/Komisija, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, točka 45, in z dne 13. marca 2018, Industrias Químicas del Vallés/Komisija, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, točka 52, ter sklep z dne 14. februarja 2019, Associazione GranoSalus/Komisija, T‑125/18, EU:T:2019:92, točka 65).

34      Na tretjem mestu, čeprav tožeče stranke predlagajo razglasitev ničnosti izpodbijanega sklepa ne le v delu, v katerem se nanaša nanje, ampak tudi v delu, v katerem se nanaša na druge imetnike dovoljenj za promet z zdravili iz Priloge I k temu sklepu, pa niso dokazale niti ne trdile, da imajo procesno upravičenje v njihovem imenu, tako da tudi če bi bil izpodbijani sklep razglašen za ničen, bi bil lahko razglašen za ničen le v delu, v katerem se ta sklep nanaša na tožeče stranke. Vsekakor bi tako lahko imela predlagana razglasitev ničnosti posledice le za zdravila, za katera so tožeče stranke imetnice dovoljenj za promet (glej v tem smislu sodbo BASF/Komisija, T‑472/19, neobjavljena, EU:T:2020:432, točka 29 in navedena sodna praksa).

35      Poleg tega je trditev tožečih strank, da je mogoče izpodbijani sklep razglasiti za ničen le v celoti in da ima vsaka razglasitev ničnosti učinek erga omnes, nepravilna in jo je zato treba zavrniti.

36      Zato je treba tožbo razglasiti za dopustno le v delu, v katerem se nanaša na zdravila, za katera so tožeče stranke imetnice dovoljenj za promet, in predloge za razglasitev ničnosti v preostalem zavreči kot nedopustne, saj tožeče stranke nimajo procesnega upravičenja za razglasitev ničnosti izpodbijanega sklepa v delu, ki se nanaša na dovoljenja za promet, katerih niso imetnice.

B.      Vložitev odgovora na tožbo

37      Tožeče stranke trdijo, da je bil odgovor Komisije na tožbo prepozen. Tožba naj bi bila Komisiji vročena 27. julija 2022. Odgovor na tožbo naj bi bil vložen šele 13. oktobra 2022, rok pa naj bi se v skladu s členom 81(1), členom 60 in členom 58(2) Poslovnika Splošnega sodišča iztekel 10. oktobra 2022.

38      V skladu s členom 6, prvi odstavek, Odločbe Splošnega sodišča z dne 11. julija 2018 o vlaganju in vročanju procesnih aktov prek aplikacije e-Curia (UL 2018, L 240, str. 72) se procesni akti prek aplikacije e-Curia vročijo imetnikom uporabniškega računa v zadevah, v katerih sodelujejo. V skladu s členom 6, tretji odstavek, te odločbe je procesni akt vročen, ko naslovnik (zastopnik ali asistent) zahteva dostop do tega akta.

39      Ker je bila v obravnavani zadevi tožba Komisiji poslana prek aplikacije e-Curia 27. julija 2022 in je ta institucija 3. avgusta 2022 zaprosila za dostop do tega procesnega akta, se je rok za vložitev odgovora na tožbo iztekel 13. oktobra 2022.

40      Posledično je Komisija z vložitvijo odgovora na tožbo 13. oktobra 2022 navedeni rok spoštovala.

C.      Vsebinska presoja

41      Tožeče stranke v utemeljitev tožbe navajajo štiri tožbene razloge. Prvi tožbeni razlog se nanaša na kršitev člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena z Direktivo 2010/84. Drugi tožbeni razlog se nanaša na kršitev previdnostnega načela. Tretji tožbeni razlog se nanaša na kršitev načela sorazmernosti. Četrti tožbeni razlog se nanaša na nezadostno obrazložitev.

1.      Četrti tožbeni razlog, ki se nanaša na nezadostno obrazložitev

42      Tožeče stranke trdijo, da je izpodbijani sklep nezadostno obrazložen, saj je protisloven.

43      Na prvem mestu, tožeče stranke trdijo, da je v Prilogi III k izpodbijanemu sklepu določen pogoj za umik začasnega preklica dovoljenja za promet, ki – če bi se upoštevala obrazložitev tega sklepa – ne more biti izpolnjen.

44      V zvezi s tem tožeče stranke navajajo, da morajo v skladu s to prilogo imetniki dovoljenja za promet za umik začasnega preklica na eni strani predložiti prepričljive znanstvene dokaze o ugodnem razmerju med tveganji in koristmi za točno določeno populacijo in na drugi strani predlagati ukrepe za zmanjšanje tveganj za zadostno zaščito bolnikov, za katere obstaja povečano tveganje resne škode za njihovo zdravje.

45      Prvič, tožeče stranke trdijo, da uporaba zadevnih zdravil v skladu z besedilom dovoljenja za promet že potrjuje obstoj ugodnega razmerja med tveganji in koristmi na podlagi znanstvenih podatkov, ki so trenutno na voljo. V skladu z znanstvenimi ugotovitvami iz Priloge II k izpodbijanemu sklepu naj omejitve, sprejete leta 2013, ne bi zadostovale, ker naj jih zdravstveni delavci ne bi spoštovali. Tožeče stranke trdijo, da bi sprejetje take trditve za zavrnitev dopolnilnih ukrepov za zmanjšanje tveganj, ki so jih predlagale, pomenilo, da bi bilo na splošno nemogoče doseči umik začasnega preklica, saj bi vsaka zatrjevana nenamenska uporaba, tudi namerna, sistematično nasprotovala sprejetju dopolnilnih ukrepov za zmanjšanje tveganj.

46      Drugič, tožeče stranke trdijo, da je bilo z znanstvenimi ugotovitvami iz Priloge II k izpodbijanemu sklepu izrecno zavrnjeno izvajanje drugih ukrepov za zmanjšanje tveganj. Tako naj bi bila z izpodbijanim sklepom de facto odrejena ukinitev dovoljenja za promet. Pogoji za umik začasnega preklica naj nikoli ne bi mogli biti izpolnjeni.

47      Tretjič, tožeče stranke trdijo, da v izpodbijanem sklepu niso navedeni razlogi, zaradi katerih sklepa, sprejetega leta 2013, ni bilo mogoče ohraniti, dokler se ne pridobijo rezultati dveh kliničnih preizkušanj faze IV v kirurgiji in travmatologiji (v nadaljevanju: študiji PHOENICS in TETHYS), ki sta bili odrejeni leta 2013 za izpolnitev pogoja predložitve drugih elementov presoje.

48      Na drugem mestu, tožeče stranke trdijo, da je izpodbijani sklep protisloven zaradi izjeme iz člena 3 tega sklepa.

49      Prvič, protislovno naj bi bilo, da se s to določbo zahteva, da država članica, ki bi uporabila to izjemo in odložila začasni preklic dovoljenja za promet, še naprej spoštuje ukrepe za zmanjšanje tveganj, uvedene leta 2018, čeprav ti ukrepi niso učinkoviti, kot naj bi bilo navedeno v znanstvenih ugotovitvah iz Priloge II k izpodbijanemu sklepu.

50      Drugič, dejstvo, da ta določba zahteva, da mora taka država članica začasno ustaviti dobavo akreditirani ustanovi, če se izkaže, da ta ne spoštuje ukrepov za zmanjšanje tveganj, naj bi dokazovalo, da Komisija meni, da so dodatne omejitve dobave, kot jih predlagajo tožeče stranke, v nasprotju s tem, kar naj bi bilo navedeno v znanstvenih ugotovitvah iz Priloge II k izpodbijanemu sklepu, učinkoviti dopolnilni ukrepi za zmanjšanje tveganj.

51      Tretjič, Komisija naj bi se za odločitev o začasnem preklicu zadevnih dovoljenj za promet oprla na preudarke v zvezi z javnim zdravjem v državah članicah. Hkrati bi lahko država članica na podlagi člena 3 izpodbijanega sklepa izjemoma odložila začasni preklic le za 18 mesecev, če bi se to izkazalo za potrebno ob upoštevanju vidikov javnega zdravja v navedeni državi članici.

52      Komisija ob podpori Irske in agencije EMA predlaga zavrnitev četrtega tožbenega razloga.

53      Obveznost obrazložitve je bistvena procesna zahteva, ki jo je treba ločiti od vprašanja utemeljenosti obrazložitve, pri kateri gre za vprašanje vsebinske zakonitosti spornega akta (sodbi z dne 22. marca 2001, Francija/Komisija, C‑17/99, EU:C:2001:178, točka 35, in z dne 20. septembra 2019, ICL-IP Terneuzen in ICL Europe Coöperatief/Komisija, T‑610/17, EU:T:2019:637, točka 47).

54      V skladu z ustaljeno sodno prakso mora biti obrazložitev, ki se zahteva s členom 296, drugi odstavek, PDEU, prilagojena naravi zadevnega akta ter mora jasno in nedvoumno izražati razlogovanje institucije, ki je akt izdala, tako da se lahko zainteresirane osebe seznanijo z utemeljitvijo sprejetega ukrepa in da lahko pristojno sodišče opravi nadzor. Obveznost obrazložitve je treba presojati glede na okoliščine posameznega primera, zlasti glede na vsebino akta, naravo podanih razlogov in interes za pojasnitev, ki ga lahko imajo naslovniki ali druge osebe, na katere se akt neposredno in posamično nanaša v smislu člena 263, četrti odstavek, PDEU. Ne zahteva se, da so v obrazložitvi navedeni vsi upoštevni dejanski in pravni elementi, ker se vprašanje, ali obrazložitev akta izpolnjuje zahteve iz člena 296 PDEU, ne sme presojati le glede na besedilo te obrazložitve, ampak tudi glede na njen kontekst in celoto pravnih pravil, ki urejajo zadevno področje (glej sodbi z dne 2. aprila 1998, Komisija/Sytraval in Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, točka 63 in navedena sodna praksa, in z dne 28. marca 2017, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, točka 122 in navedena sodna praksa).

55      Poleg tega se lahko zaradi sodelovanja zainteresiranih strank pri pripravi akta zahteve po obrazložitvi omilijo, saj to sodelovanje pripomore k njihovi obveščenosti (sodbi z dne 21. julija 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, točka 116, in z dne 1. februarja 2013, Polyelectrolyte Producers Group in drugi/Komisija, T‑368/11, neobjavljena, EU:T:2013:53, točka 101).

56      V obravnavanem primeru je iz točke 2 obrazložitve izpodbijanega sklepa razvidno, da je odbor PRAC ugotovil, da se informacije o zdravilu še vedno ne upoštevajo, kljub obsežnim dodatnim ukrepom za zmanjšanje tveganj, ki so bili uvedeni na podlagi napotitvenega postopka, zaključenega leta 2018. V skladu s točko 3 obrazložitve izpodbijanega sklepa je odbor PRAC upošteval resnost varnostnih pomislekov in dejstvo, da bi delež bolnikov, ki so izpostavljeni tem tveganjem, brez učinkovitih ukrepov za zmanjšanje tveganj lahko imel znatne posledice za javno zdravje, vključno z morebitno večjo smrtnostjo. V skladu s točko 4 obrazložitve izpodbijanega sklepa je odbor PRAC ugotovil, da razmerje med koristmi in tveganji zadevnih zdravil ni več ugodno, in je zato priporočil začasni preklic dovoljenja za promet s temi zdravili.

57      Poleg tega iz točke 5 obrazložitve in člena 1 izpodbijanega sklepa izhaja, da je bil ta sklep sprejet na podlagi stališča večine držav članic, zastopanih v CMDh, ki je v dokumentu z naslovom „Znanstvene ugotovitve“, ki je povzet v Prilogi II k izpodbijanemu sklepu in je tako njen sestavni del. V skladu s temi ugotovitvami je bilo treba v interesu Unije sprejeti sklep o začasnem preklicu dovoljenja za promet z zadevnimi zdravili.

58      V teh znanstvenih ugotovitvah so na približno desetih straneh navedeni razlogi, zaradi katerih se je štelo, da razmerje med koristmi in tveganji zadevnih zdravil ni bilo več ugodno. Iz njih je med drugim razvidno, da je bilo predvideno izvajanje dopolnilnih ukrepov za zmanjšanje tveganja, vendar se je štelo, da za zagotovitev varne uporabe zadevnih zdravil ni bilo mogoče določiti nobenega drugega ukrepa za zmanjšanje tveganj.

59      Kritika tožečih strank v zvezi z obrazložitvijo izpodbijanega sklepa se nanaša zlasti na domnevna protislovja in nedoslednosti v tem sklepu.

60      Glede trditve, da so pogoji za umik začasnega preklica, določeni v Prilogi III k izpodbijanemu sklepu, protislovni, saj nikoli ne bi mogli biti izpolnjeni, če bi se štelo, da se z znanstvenimi ugotovitvami izrecno zavrača učinkovitost ukrepov za zmanjšanje tveganj, je treba navesti, da je v Prilogi III k izpodbijanemu sklepu navedeno:

„Imetnik[i] [dovoljenja za promet] mora[jo] za umik začasnega preklica predložiti trdne dokaze o ugodnem razmerju med koristmi in tveganjem v populaciji bolnikov, ki je klinično upoštevna, in vsemi [ukrepi za zmanjšanje tveganj], s katerimi je mogoče zadostno zaščititi bolnike, pri katerih obstaja visoko tveganje resne škode zaradi izpostavljenosti raztopini za infundiranje HES.“

61      V skladu s to prilogo lahko torej tožeče stranke predložijo vse dokaze, s katerimi je mogoče dokazati ugodno razmerje med koristmi in tveganji za vsako zadevno zdravilo v klinično upoštevni populaciji bolnikov. Ti dokazi se lahko med drugim nanašajo zlasti na vsa tveganja in koristi vsakega zadevnega zdravila ter na nove predloge ukrepov za zmanjšanje tveganj. Poleg tega niti iz izpodbijanega sklepa niti iz znanstvenih ugotovitev iz Priloge II k temu sklepu nikakor ne izhaja, da je logično in nujno izključeno, da bi bilo v prihodnosti mogoče določiti ukrepe za zmanjšanje tveganj, s katerimi bi bilo mogoče zadostno zaščititi bolnike, pri katerih obstaja veliko tveganje resne škode zaradi izpostavljenosti zadevnim zdravilom. V točki 3 obrazložitve izpodbijanega sklepa je namreč navedeno le, da ne obstajajo učinkoviti ukrepi za zmanjšanje tveganj. Iz znanstvenih ugotovitev izhaja, da je odbor PRAC ugotovil, da „ni bilo mogoče določiti“ nobenega ukrepa za zmanjšanje tveganj ali kombinacije ukrepov za zmanjšanje tveganj, ki bi zadostno zagotavljala varno uporabo zadevnih zdravil, pri čimer raba preteklika kaže na to, da je bila ta ugotovitev veljavna v preteklosti do takrat, ko je odbor PRAC sprejel sklep.

62      V zvezi z izjemo iz člena 3 izpodbijanega sklepa je bilo v točki 6 obrazložitve navedenega sklepa navedeno, da lahko države članice izjemoma začasno odložijo začasni preklic zadevnih dovoljenj za promet, če so izpolnjeni nekateri pogoji za zaščito bolnikov ter če se ohranijo in spremljajo predhodno dogovorjeni ukrepi za zmanjšanje tveganj. Člen 3 izpodbijanega sklepa kot pogoje, ki lahko upravičijo odlog začasnega preklica, določa, da se ta odlog šteje za potrebnega ob upoštevanju vidikov javnega zdravja v zadevni državi članici (člen 3(a) izpodbijanega sklepa) in več drugih pogojev, katerih namen je zagotoviti spoštovanje ukrepov za zmanjšanje tveganj.

63      V nasprotju s tem, kar trdijo tožeče stranke, ti pogoji niso v nasprotju z začasnim preklicem, določenim v izpodbijanem sklepu, ki temelji na preudarkih v zvezi z javnim zdravjem, in okoliščino, da ukrepi za zmanjšanje tveganj niso bili ocenjeni kot zadostni, da bi bilo razmerje med koristmi in tveganji zadevnih zdravil ugodno.

64      Preudarki v zvezi z javnim zdravjem, ki upravičujejo odlog začasnega preklica, so namreč lahko drugačni od tistih, ki upravičujejo začasni preklic, in lahko na primer izhajajo iz tega, da se mora zdravstveni sektor v obdobju odloga začasnega preklica dovoljenja za promet pripraviti, pri čemer se ne upraviči odlog za nedoločen čas.

65      V zvezi z ukrepi za zmanjšanje tveganj je treba ugotoviti, da so bili ti ocenjeni kot nezadostni, zlasti ker prvotni ukrepi za zmanjšanje tveganj niso bili zadostno upoštevani. Poleg tega je iz študije o uporabi zdravila, ocenjene leta 2022, razvidno, da se je stopnja neupoštevanja ukrepov za zmanjšanje tveganj bistveno razlikovala med različnimi lokacijami v različnih državah članicah, ki so sodelovale pri študiji. Pristop Komisije, v skladu s katerim ima država članica možnost odložiti začasni preklic zadevnih dovoljenj za promet za omejeno obdobje, če so izpolnjeni pogoji, katerih namen je zagotoviti spoštovanje ukrepov za zmanjšanje tveganj, in določiti obveznost odloga dobave akreditirani ustanovi, če se izkaže, da ta ne spoštuje ukrepov za zmanjšanje tveganj, torej ni neskladen s temeljnim vidikom izpodbijanega sklepa, kot je naveden v točki 63 zgoraj.

66      Nazadnje, iz trditve tožečih strank, da bi morali biti v izpodbijanem sklepu navedeni razlogi, zaradi katerih sklepa iz leta 2013 ni bilo mogoče ohraniti, zlasti v pričakovanju rezultatov študij PHOENICS in TETHYS, ni razvidna nezadostna obrazložitev. Prvič, kot je namreč razvidno zlasti iz točke 2 obrazložitve izpodbijanega sklepa in iz znanstvenih ugotovitev iz Priloge II k temu sklepu, je bil izpodbijani sklep sprejet po oceni zadnje študije o uporabi zdravila, s katero je bila ocenjena učinkovitost ukrepov za zmanjšanje tveganj, sprejetih leta 2018. Drugič, če tožeče stranke menijo, da lahko podatki iz študij PHOENICS in TETHYS ugodno vplivajo na razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil, imajo možnost, da jih predložijo pristojnemu organu, da ta presodi, ali so izpolnjeni pogoji za umik začasnega preklica, kot je navedeno v Prilogi III k izpodbijanemu sklepu. Tretjič, vprašanje, ali bi morala Komisija pred sprejetjem izpodbijanega sklepa počakati na rezultate teh dveh študij, se nanaša na utemeljenost izpodbijanega sklepa in bo preučeno v okviru tretjega tožbenega razloga glede kršitve načela sorazmernosti.

67      Prav tako se trditev tožečih strank, da uporaba zadevnih zdravil v skladu s pogoji dovoljenja za promet potrjuje ugodno razmerje med koristmi in tveganji na podlagi znanstvenih podatkov, ki so trenutno na voljo, nanaša tudi na utemeljenost izpodbijanega sklepa ter bo preučena v okviru prvega in drugega tožbenega razloga.

68      Skratka, v izpodbijanem sklepu, vključno z znanstvenimi ugotovitvami iz Priloge II k temu sklepu, so podrobno navedeni razlogi, na katerih ta temelji. Iz obrazložitve izpodbijanega sklepa je med drugim razvidno razlogovanje institucije, ki je akt izdala, tako da se lahko tožeče stranke, ki so sicer sodelovale v postopku, v katerem je bil sprejet izpodbijani sklep, seznanijo z utemeljitvijo sprejetega ukrepa in da lahko Splošno sodišče opravi nadzor.

69      Zato je treba četrti tožbeni razlog zavrniti kot neutemeljen.

2.      Prvi tožbeni razlog, ki se nanaša na kršitev člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, in drugi tožbeni razlog, ki se nanaša na kršitev previdnostnega načela

70      Tožeče stranke trdijo, da izpodbijani sklep ni utemeljen, ker naj pogoji iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, ki pristojne organe pooblaščajo za začasni preklic dovoljenja za promet z zdravili, ne bi bili izpolnjeni. Na podlagi znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, naj ne bi bilo mogoče ugotoviti neugodnega razmerja med koristmi in tveganji v okviru uporabe zadevnih zdravil v odobrenih indikacijah.

71      Komisija ob podpori Irske in agencije EMA trdi, da ni bilo niti napake glede spoštovanja pravnih pogojev iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, niti očitne napake pri presoji glede ocene razpoložljivih podatkov o varnosti zadevnih zdravil, ker naj bi znanstveni podatki potrjevali ugotovitev, da razmerja med koristmi in tveganji teh zdravil ni mogoče šteti za ugodnega.

a)      Prvi del prvega tožbenega razloga, ki se nanaša na napačno uporabo prava zaradi napačne razlage pojma „razmerje med koristmi in tveganji“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

72      Tožeče stranke trdijo, da člen 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, dovoljuje ukinitev ali začasni preklic dovoljenja za promet le, kadar se izkaže, da je zdravilo škodljivo v okviru predpisane uporabe, povedano drugače, če ni ugodnega razmerja med koristmi in tveganjem pri njegovi uporabi v skladu z dovoljenjem za promet.

73      V zvezi s tem tožeče stranke trdijo, da se razmerje med koristmi in tveganjem, kot je opredeljeno v členu 1, točka 28a, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena z Direktivo 2004/27/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 (UL, posebna izdaja v slovenščini, poglavje 13, zvezek 34, str. 262), presoja predvsem glede predvidene uporabe zdravila, ki je opredeljena z indikacijami dovoljenja za promet in povezanimi omejitvami uporabe, ki so prav tako navedene v dovoljenju za promet. V skladu s členom 1, točka 28, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena z Direktivo 2004/27, naj bi izraz „tveganje“ zajemal vsa tveganja v zvezi s kakovostjo, varnostjo ali učinkovitostjo zdravila, kar zadeva zdravje bolnikov ali javno zdravje. V skladu z uvodno izjavo 7 Direktive 2001/83 je koncepta škodljivosti in terapevtske učinkovitosti mogoče preučevati samo v medsebojni povezavi in imata samo relativen pomen, odvisno od napredka znanstvenih dognanj in namena uporabe zdravila. Kakovost, učinkovitost in varnost zdravila naj bi bile vedno povezane z njegovo predvideno uporabo, ki naj bi bila preučena v postopku izdaje dovoljenja za promet. Nobeno zdravilo ne more biti varno in učinkovito, če se ne uporablja, kot je predvideno.

74      Komisija ob podpori Irske in agencije EMA predlaga zavrnitev prvega dela prvega tožbenega razloga.

75      V skladu s členom 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, pristojni organi začasno prekličejo, ukinejo ali spremenijo dovoljenje za promet z zdravilom, kadar se pokaže, da je zdravilo škodljivo ali ni terapevtsko učinkovito oziroma razmerje med tveganji in koristmi ni ugodno, ali kadar njegova kakovostna in količinska sestava ne ustreza deklarirani sestavi.

76      Ti pogoji za spremembo, začasni preklic ali ukinitev dovoljenja za promet so alternativni, in ne kumulativni (sodbi z dne 11. decembra 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, T‑189/13, neobjavljena, EU:T:2014:1056, točka 41, in z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 44). Poleg tega jih je treba razlagati v skladu s splošnim načelom, ki izhaja iz sodne prakse, in sicer da je treba varovanju javnega zdravja nesporno priznati večji pomen kot ekonomskim razlogom (sodbi z dne 19. aprila 2012, Artegodan/Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, točka 99, in z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 44).

77      V obravnavanem primeru je vprašanje, ali je prvi del prvega pritožbenega razloga utemeljen, odvisno od razlage pojma „razmerje med tveganji in koristmi“.

78      Na splošno in kot izhaja iz ustaljene sodne prakse, je treba pri razlagi določbe prava Unije upoštevati ne le njeno besedilo, ampak tudi njen kontekst in cilje, ki jim sledi ureditev, katere del je (glej sodbo z dne 7. maja 2019, Nemčija/Komisija, T‑239/17, EU:T:2019:289, točka 40 in navedena sodna praksa), pri čemer jasno in natančno besedilo vseeno označuje mejo za razlago (sodba z dne 16. decembra 2020, American Airlines/Komisija, T‑430/18, EU:T:2020:603, točka 109; glej v tem smislu sodbo z dne 15. julija 2010, Komisija/Združeno kraljestvo, C‑582/08, EU:C:2010:429, točka 51 in navedena sodna praksa). Zgodovina nastanka določbe prava Unije lahko tudi razkrije elemente, ki so upoštevni za njeno razlago (glej sodbo z dne 16. marca 2023, Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, točka 31 in navedena sodna praksa).

1)      Jezikovna razlaga pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

79      Pojem „razmerje med tveganji in koristmi“ je v členu 1, točka 28a, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, opredeljen kot „ocena pozitivnih terapevtskih učinkov zdravila glede na tveganje, kot je določeno v prvi alinei točke 28“.

80      V členu 1, točka 28, prva alinea, te direktive je pojem „tveganja, povezana z uporabo zdravila“ opredeljen kot „vsa tveganja za zdravje bolnika ali javno zdravje v zvezi s kakovostjo, varnostjo ali učinkovitostjo zdravila“.

81      Nobena od določb, navedenih v prejšnjih točkah, ne vključuje niti izrecno ne izključuje upoštevanja tveganj, ki izhajajo iz nenamenske uporabe zdravila pri oceni razmerja med tveganji in koristmi zdravila na podlagi člena 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena.

82      Nasprotno, besedilo člena 1, točka 28, prva alinea, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, je splošno, ker se ta določba nanaša na „vsa tveganja“ za zdravje pacienta ali javno zdravje, povezana s kakovostjo, varnostjo ali učinkovitostjo zdravila. Prav tako ta določba pojma „varnost zdravila“ ne omejuje na posebne uporabe. Ta določba torej tveganj, ki izhajajo iz nenamenske uporabe zdravila, ne izključuje iz pojma tveganj, povezanih z varnostjo tega zdravila.

83      Iz dobesedne razlage pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, izhaja, da je ta pojem dovolj širok, da omogoča upoštevanje tveganj, povezanih z nenamensko uporabo zdravila.

2)      Kontekstualna razlaga pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

84      Prvič, člen 23(2) Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, določa nekatere obveznosti obveščanja, ki jih ima vsak imetnik dovoljenja za promet z zdravilom.

85      Čeprav je res, da ta določba sama po sebi ne določa začasnega preklica dovoljenja za promet zaradi neugodnega razmerja med tveganji in koristmi zaradi upoštevanja tveganj, povezanih z nenamensko uporabo zdravila, pa ta določba izrecno določa obveznost imetnika dovoljenja za promet, da pristojnemu nacionalnemu organu predloži „podatke o uporabi zdravila na način, ki ni v skladu s pogoji dovoljenja za promet“. Ta obveznost obveščanja bi bila v veliki meri nesmiselna, če pristojni organ ne bi mogel upoštevati teh podatkov in sprejeti ustreznih regulativnih ukrepov.

86      Poleg tega iz te določbe, natančneje iz povezave med koncem prvega stavka drugega pododstavka na eni strani in koncem drugega stavka drugega pododstavka na drugi strani, izhaja, da so „podatki o kakršni koli uporabi zdravila na način, ki ni skladen s pogoji [dovoljenja za promet]“, lahko „nova informacija, ki bi lahko vplivala na oceno koristi in tveganj zadevnega zdravila“.

87      Drugič, v členu 101(1) Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, sta opisana cilj sistema farmakovigilance in obseg informacij, ki se z njim zbirajo. Iz te določbe izhaja, da pojem „tveganja za zdravje bolnikov ali javno zdravje“ zajema tudi tveganja, ki izhajajo iz uporabe, „ki ni v skladu s pogoji [dovoljenja za promet]“. Niti Direktiva 2001/83 niti nobena druga določba prava Unije ne vsebujeta navedbe, da bi moral imeti ta pojem v okviru člena 101 Direktive 2001/83 drugačen obseg kot v okviru člena 116 navedene direktive, ker naj bi v okviru prve določbe pokrival tveganja, povezana z nenamensko uporabo zadevnega zdravila, in naj v okviru druge določbe takšnih tveganj ne bi zajemal.

88      Poleg tega iz člena 101(2) Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, izhaja, da lahko države članice upoštevajo vse informacije, zbrane v okviru sistema farmakovigilance, vključno z informacijami o tveganjih, povezanih z nenamensko uporabo zdravila, da bi preučile možnosti za preprečevanje ali zmanjšanje tveganj in po potrebi sprejele regulativne ukrepe v zvezi z zadevnim dovoljenjem za promet. Ta določba pa ne določa, da naj bi bila začasni preklic ali ukinitev dovoljenja za promet načeloma izključena iz ukrepov, ki bi jih države članice lahko sprejele za obvladovanje tveganj, povezanih z nenamensko uporabo zdravila.

89      Tretjič, zakonodajalec je v členu 22, drugi odstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena z Direktivo 2010/84, ki se sicer nanaša na drugačen položaj, kot je ta v obravnavani zadevi, in sicer na odločitev o izdaji dovoljenja za promet pod nekaterimi pogoji, izrecno določil pogoje, pod katerimi je mogoče omejiti informacije o učinkovitosti in varnosti zdravila v zvezi z njegovo uporabo „v običajnih pogojih“.

90      Tako dejstvo, da se člen 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, ne sklicuje na „običajne pogoje“ za uporabo, potrjuje razlago Komisije, v skladu s katero pojem „tveganja, povezana z uporabo zdravila“ zajema tudi tveganja, povezana z nenamensko uporabo zdravila.

91      Iz kontekstualne razlage pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, izhaja, da ta pojem zajema tudi tveganja, povezana z nenamensko uporabo zdravila.

92      Trditev tožečih strank, da člen 23(2) in člen 101 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, določata le obveznosti farmakovigilance, ki so naložene imetniku dovoljenja za promet, ne pa začasnega preklica dovoljenja za promet, ne more omajati te ugotovitve. Navedeni določbi se namreč ne obravnavata kot pravna podlaga izpodbijanega sklepa, temveč v okviru kontekstualne razlage pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena.

3)      Razlaga pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ ob upoštevanju cilja člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

93      Iz uvodne izjave 2 Direktive 2001/83 je razvidno, da je njen glavni cilj varovanje javnega zdravja (glej sodbo z dne 5. maja 2011, Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, točka 37 in navedena sodna praksa).

94      Člen 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, uresničuje ta cilj, saj pristojnim organom nalaga obveznost začasnega preklica, ukinitve ali spremembe dovoljenja za promet, kadar se šteje, da razmerje med tveganji in koristmi zdravila ni ugodno.

95      Kot je bilo ugotovljeno v točki 76 zgoraj, je treba člen 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, razlagati v skladu s splošnim načelom, ki izhaja iz sodne prakse in v skladu s katerim je treba varovanju javnega zdravja nesporno priznati večji pomen kot ekonomskim razlogom.

96      Pristojni organi morajo, da se zagotovi učinkovito uresničevanje tega cilja, upoštevati informacije v zvezi z vsemi tveganji, ki jih ima zdravilo za javno zdravje, vključno s tistimi, ki so povezana z nenamensko uporabo zdravil. Nenamenska uporaba zdravila namreč lahko pomeni podobna tveganja za javno zdravje kot tista, ki so povezana z uporabo v skladu z dovoljenjem za promet za to zdravilo. Nenamenska uporaba zdravila za promet ni redka. Do nje pride na podlagi strokovne odločitve zdravnika, ki lahko zanjo izmeri koristi in tveganja. Zato mora biti ta strokovnjak o tem čim bolj poučen.

97      Zato je treba trditev tožečih strank, da začasni preklic dovoljenja za promet z varnim in učinkovitim zdravilom, kadar se uporablja v skladu z indikacijami, po definiciji ni v skladu s ciljem varovanja javnega zdravja, zavrniti.

98      Iz razlage pojma „razmerje med tveganjem in koristmi“ ob upoštevanju cilja iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, izhaja, da ta pojem zajema tudi tveganja, povezana z nenamensko uporabo zdravila.

99      Skratka, iz dobesedne, kontekstualne in teleološke razlage člena 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, je razvidno, da Komisija ni kršila te določbe s tem, da je pri oceni razmerja med tveganji in koristmi upoštevala tveganja, ki jih povzroča nenamenska uporaba zadevnih zdravil.

100    To ugotovitev potrjujejo pripravljalni dokumenti Direktive 2010/84, s katero je bil med drugim spremenjen člen 116 Direktive 2001/83. Iz priloge I k delovnemu dokumentu Komisije z dne 10. decembra 2008, ki je spremni del predloga direktive o spremembi Direktive 2001/83, izhaja, da je bil pojem „predpisani pogoji uporabe“ črtan, „ker ni opredeljen in bi ga bilo mogoče razlagati tako, da omejuje regulativne ukrepe v primeru večjega problema javnega zdravja, povezanega z nenamensko uporabo (npr. pri otrocih)“.

4)      Druge trditve tožečih strank

101    Vse druge trditve tožečih strank ne morejo omajati ugotovitve, da pojem razmerja med tveganji in koristmi iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, zajema tudi tveganja, povezana z nenamensko uporabo zdravila.

102    Prvič, glede trditve tožečih strank, da imetniki dovoljenj za promet z zdravilom niso odgovorni za njegovo nenamensko uporabo, kar naj bi po njihovem mnenju izhajalo iz sodne prakse, zadostuje ugotovitev, da ta okoliščina za oceno razmerja med tveganjem in koristmi zdravila v okviru izvajanja pooblastila za sprejetje regulativnih ukrepov ne izključuje upoštevanja tveganj, povezanih z nenamensko uporabo zdravila. Izpodbijani sklep ne predpostavlja niti ne nakazuje, da so tožeče stranke in drugi imetniki dovoljenj za promet z zadevnimi zdravili odgovorni za nenamensko uporabo teh zdravil.

103    Drugič, trditev, ki se nanaša na uvodno izjavo 7 Direktive 2001/83, ni upoštevna, ker se ta uvodna izjava sklicuje na prvotno besedilo Direktive 2001/83, vključno z njenim členom 116, ki ni določal alternative, na kateri temelji izpodbijani sklep, in sicer, da se dovoljenje za promet začasno prekliče, ukine ali spremeni, če se šteje, da razmerje med tveganjem in koristmi ni ugodno.

104    Tretjič, trditev, da pravo Unije ne ureja nenamenske uporabe zdravila, prav tako ni upoštevna. Okoliščina, da pravo Unije ne določa pogojev za nenamensko uporabo zdravil, namreč ne pomeni, da tveganj, ki izhajajo iz take uporabe, ni mogoče ali ni treba upoštevati v okviru izvajanja pristojnosti Unije za sprejetje regulativnih ukrepov.

105    Četrtič, trditve tožečih strank, da je zlorabo zdravila mogoče izpodbijati le na nacionalni ravni, prav tako ni mogoče sprejeti. Okoliščina, da nacionalno pravo določa posledice v zvezi z zlorabo zdravila, organom Unije ne preprečuje, da lahko oziroma celo morajo skrbno izvajati pristojnost za sprejetje regulativnih ukrepov, ki jim je zaupana, vključno z obvladovanjem tveganj, ki izhajajo iz nenamenske uporabe.

106    Zato je treba prvi del prvega tožbenega razloga zavrniti.

b)      Drugi del prvega tožbenega razloga, ki se nanaša na očitno napako pri presoji, in drugi tožbeni razlog, ki se nanaša na kršitev previdnostnega načela

107    Tožeče stranke se sklicujejo na sodno prakso v zvezi s previdnostnim načelom, v skladu s katero naj bi to načelo pristojnim organom dovoljevalo, da v primeru negotovosti sprejmejo ustrezne ukrepe za preprečitev nekaterih morebitnih tveganj za zdravje ljudi, varnost in okolje, ne da bi jim bilo treba čakati, da bi bili resničnost in resnost teh tveganj v celoti dokazani. V skladu s to sodno prakso bi moral pristojni organ dokazati, da so pogoji v zvezi z začasnim preklicem dovoljenja za promet izpolnjeni, česar naj Komisija in agencija EMA v obravnavani zadevi ne bi upoštevali. V ta namen bi morala Komisija predložiti resne in prepričljive indice, na podlagi katerih bi bilo mogoče razumno dvomiti o neškodljivosti zadevnega zdravila. Takih indicev naj v tej zadevi sploh ne bi bilo.

108    V zvezi s tem tožeče stranke navajajo zlasti trditve, s katerimi izpodbijajo ugotovitev tveganj, domnevno neupoštevanje koristi zadevnih zdravil, ki izhajajo iz medicinske potrebe, in ugotovitve v zvezi z neobstojem učinkovitih ukrepov za zmanjšanje tveganj.

109    Komisija ob podpori Irske in agencije EMA predlaga zavrnitev drugega dela prvega tožbenega razloga in drugega tožbenega razloga.

110    Previdnostno načelo, ki je splošno načelo prava Unije, pristojnim organom omogoča, da v primeru negotovosti sprejmejo ustrezne ukrepe za preprečitev nekaterih morebitnih tveganj za javno zdravje, varnost in okolje, ne da bi morali čakati, da bi bili resničnost in resnost teh tveganj v celoti dokazani (glej sodbo z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 45 in navedena sodna praksa; glej v tem smislu tudi sodbo z dne 3. decembra 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Komisija, C‑82/15 P, neobjavljena, EU:C:2015:796, točka 21).

111    V skladu s previdnostnim načelom posledično ni nujno, da so tveganja za zdravje, katerih preprečevanje je cilj razlogov iz člena 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83, dejanska, lahko so le možna (sodba z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 46; v zvezi s tem glej tudi sodbi z dne 10. aprila 2014, Acino/Komisija, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, točka 59, in z dne 3. decembra 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Komisija, C‑82/15 P, neobjavljena, EU:C:2015:796, točka 23).

112    V tem sistemu člen 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83 podeljuje pravice podjetjem, ki so imetniki dovoljenj za promet, ker jim jamči ohranitev dovoljenj za promet, dokler ni izpolnjen kateri od pogojev za njihovo spremembo, začasen preklic ali ukinitev (glej v tem smislu sodbo z dne 19. decembra 2012, Artegodan/Komisija C‑221/10 P, EU:C:2012:216, točka 96). Iz tega sledi, da mora glede dokaznega bremena pristojni organ, v obravnavanem primeru Komisija, dokazati, da so izpolnjeni pogoji za ukinitev, začasni preklic ali spremembo dovoljenja za promet, ki so določeni v členu 116 Direktive 2001/83 (glej v tem smislu sodbi z dne 7. marca 2013, Acino/Komisija, T‑539/10, neobjavljena, EU:T:2013:110, točka 79, in z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 47).

113    Komisija lahko ob upoštevanju previdnostnega načela sicer predloži samo resne in prepričljive indice, na podlagi katerih je – brez izključitve znanstvene negotovosti – mogoče upravičeno dvomiti o varnosti zadevnega zdravila, njegovem terapevtskem učinku, obstoju ugodnega razmerja med tveganji in koristmi ali deklarirani kakovostni in količinski sestavi (sodbi z dne 3. decembra 2015, PP Nature-Balance Lizenz/Komisija, C‑82/15 P, neobjavljena, EU:C:2015:796, točka 23, in z dne 19. septembra 2019, Acino/Komisija, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 48).

114    Vendar je sprejetje odločitve o spremembi, začasnem preklicu ali ukinitvi dovoljenja za promet upravičeno le, če je ta odločitev podprta z objektivnimi in novimi znanstvenimi ali medicinskimi podatki (glej sodbo z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 49 in navedena sodna praksa).

115    V zvezi s tem mora pristojni organ navesti glavna poročila in znanstvene študije, na katere se opira, ter v primeru večjih razhajanj navesti razloge za odstopanje od ugotovitev iz poročil ali študij, ki so jih predložila zadevna podjetja. Ta obveznost je še posebej izrazita v primerih znanstvene negotovosti. Postopek mora biti kontradiktoren in pregleden, da se zagotovi temeljita in objektivna znanstvena ocena obravnavane vsebine s soočenjem najbolj reprezentativnih znanstvenih stališč in znanstvenih ugotovitev zadevnih farmacevtskih laboratorijev (sodba z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 50).

116    Glede sodnega nadzora, ki ga izvaja Splošno sodišče, ta tožba spada na medicinsko-farmacevtsko področje, ki je tehnično in znanstveno zapleteno.

117    V skladu s sodno prakso ima Komisija na področjih, na katerih mora sprejeti zapletene tehnične ali znanstvene ocene, široko diskrecijsko pravico. Sodišče Unije mora v okviru sodnega nadzora preveriti spoštovanje pravil postopka, pravilnost dejanskega stanja, ki ga je ugotovila Komisija, neobstoj očitnih napak pri presoji tega dejanskega stanja ali neobstoj zlorabe pooblastil (glej sodbo z dne 19. septembra 2010, Now Pharm/Komisija, T‑74/08, EU:T:2019:376, točka 111 in navedena sodna praksa).

118    V zvezi z obsegom nadzora nad znanstvenimi presojami je treba opozoriti, da Splošno sodišče z lastno presojo ne more nadomestiti presoje CMDh, ki je sledila priporočilu odbora PRAC. Njegov sodni nadzor se nanaša samo na pravilnost njegovega delovanja ter notranjo skladnost in obrazložitev mnenja CMDh. S tega vidika je sodišče pristojno le za preverjanje, ali mnenje vsebuje obrazložitev, ki omogoča presojo, na podlagi katere je mogoče oceniti preudarke, na katerih to mnenje temelji, in ali je med medicinskimi ali znanstvenimi ugotovitvami in sklepi tega mnenja vzpostavljena razumljiva povezava (glej v tem smislu sodbi z dne 11. decembra 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Komisija, T‑189/13, neobjavljena, EU:T:2014:1056, točka 52, in z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 51).

119    Vendar je Komisija v obravnavanem primeru, kot je razvidno iz člena 1, prvi odstavek, izpodbijanega sklepa, po posvetovanju s Stalnim odborom za zdravila za uporabo v humani medicini (točka 7 obrazložitve izpodbijanega sklepa) ta sklep oprla na znanstvene ugotovitve CMDh, ta odbor pa se je strinjal s splošnimi sklepi odbora PRAC in razlogi, ki utemeljujejo priporočilo. Znanstvene ugotovitve CMDh so navedene v Prilogi II k temu sklepu in so tako sestavni del izpodbijanega sklepa. Zato je treba ugotoviti, da je treba sodni nadzor, ki ga mora opraviti Splošno sodišče, zlasti preučitev neobstoja očitne napake pri presoji, izvajati nad vsemi temi znanstvenimi ugotovitvami (glej v tem smislu in po analogiji sodbi z dne 5. decembra 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Komisija in EMA, T‑329/16, neobjavljena, EU:T:2018:878, točka 98, in z dne 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 54).

120    Na prvem mestu, postopek, ki je pripeljal do sprejetja izpodbijanega sklepa, sledi več ocenam, opravljenim leta 2013 na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2012 v skladu s členom 31 Direktive 2001/83 in na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2013 v skladu s členom 107i te direktive, kakor je bila spremenjena, ter leta 2018 na podlagi napotitvenega postopka v skladu z istim členom. Kot izhaja iz znanstvenih ugotovitev iz Priloge II k izpodbijanemu sklepu, je bilo na podlagi napotitvenih postopkov iz let 2012 in 2013 ugotovljeno, da so zadevna zdravila povezana z večjim tveganjem smrtnosti pri bolnikih s sepso ali okvaro ledvic ali pri bolnikih v kritičnem stanju. V zvezi s tem se je odbor PRAC skliceval na tri naključna klinična preizkušanja (v nadaljevanju: NKP), in sicer študije 6S (Perner in drugi, 2012), VISEP (Brunkhorst in drugi, 2008) in CHEST (Myburgh in drugi, 2012), ter dve metaanalizi, in sicer študiji Zarychanski in drugi, 2013, ter Perel, Roberts, and Ker, 2013. V skladu s študijama 6S in VISEP naj bi bila obdelava s proizvodi, ki vsebujejo HES, povezana z večjim tveganjem umrljivosti v 90 dneh. Ti rezultati naj bi bili potrjeni tudi z obema metaanalizama. NKP naj bi enotno dokazala obstoj povečanega tveganja za nadomestno zdravljenje ledvic ali okvaro ledvic po zdravljenju s proizvodi, ki vsebujejo HES.

121    Iz spisa in, natančneje, iz poročila odbora PRAC na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2013 je razvidno, da je ta odbor menil, da za bolnike s sepso ali septičnim šokom tveganje povečane smrtnosti odtehta omejene koristi zadevnih zdravil. Poleg tega je odbor PRAC ugotovil, da ni bilo „dokaza, da [dobiček, povezan z] uporabo [zdravil] pri drugih indikacijah, prevlada nad [ugotovljenim] tveganjem“.

122    Zato so bili uvedeni ukrepi za zmanjšanje tveganja, med drugim v obliki novih kontraindikacij, tudi za bolnike s sepso ali okvaro ledvic ali za bolnike v kritičnem stanju, in novih opozoril.

123    Na drugem mestu, študiji o uporabi zdravila, ki sta bili opravljeni na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2013, sta v letih 2017 in 2018 pokazali znatno nespoštovanje teh prvotnih ukrepov za zmanjšanje tveganja. Iz spisa in, natančneje, iz poročila o oceni odbora PRAC na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2018 je razvidno, da je ta odbor menil, da so koristi zadevnih zdravil v okviru uporabe, skladne z odobreno indikacijo, skromne ter da domnevna klinična korist zadevnih zdravil ne prevlada nad tveganjem večje smrtnosti in okvare ledvic pri bolnikih v kritičnem stanju ali bolnikih s sepso, ki so še naprej izpostavljeni tem zdravilom. Zato je odbor PRAC priporočil začasni preklic dovoljenja za promet z zadevnimi zdravili od leta 2018.

124    Vendar je Komisija, kot je bilo ugotovljeno v znanstvenih ugotovitvah, na katerih temelji izpodbijani sklep, leta 2018 odločila, da lahko zadevna zdravila ostanejo na trgu, vendar pod pogojem, da se izvaja sklop dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganj za zagotovitev, da se zadevna zdravila ne uporabljajo pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje resne škode. Izvedba nove študije o uporabi zdravila, katere predmet je bila učinkovitost teh novih ukrepov za zmanjšanje tveganj, je bila določena kot pogoj za dajanje na trg, saj je bila skladnost z novo rutino in temi ukrepi za zmanjšanje tveganj bistvena za zagotovitev ugodnega razmerja med koristjo in tveganji za zadevna zdravila.

125    Na tretjem mestu, odbor PRAC je leta 2013 ugotovil in leta 2018 potrdil, da so potrebne dodatne študije varnosti za elektivne kirurške posege in bolnike s poškodbami, saj so tveganja pri teh bolnikih morda manjša. V zvezi s tem je v Prilogi IV k Izvedbenemu sklepu C(2013)9793 (final) ugotovljeno naslednje:

„[Imetnik oziroma imetniki dovoljenj za promet] bi morali izvesti dve [NKP] fazi IV z ustreznim nadzorom in pomembnimi merili za klinično oceno, da bi dokazali učinkovitost in varnost v negotovem in travmatološkem kontekstu.“

126    Čeprav je bilo v skladu s to prilogo predvideno, da bodo končna poročila o študijah na voljo konec leta 2016, med postopkom, v katerem je bil sprejet izpodbijani sklep, rezultati študij niso bili na voljo.

127    Na četrtem mestu, iz znanstvenih ugotovitev iz Priloge II k izpodbijanemu sklepu je razvidno, da je bil glavni predmet poročila o oceni odbora PRAC iz leta 2022 zadnja študija o uporabi zdravila.

128    Vendar je ob tej priložnosti odbor PRAC preučil tudi dodatne dokaze, ki so jih predložili imetniki zadevnih dovoljenj za promet, vključno z novimi študijami, in sicer študije Gupta iz leta 2021, Suzuki iz leta 2020, Kwak iz leta 2018, Nizar iz leta 2020, Mahrouse iz leta 2021 in Lee iz leta 2021. V zvezi s tem je odbor PRAC ugotovil, da ti podatki ne ovržejo koristi in tveganj uporabe zadevnih zdravil, kot so bili ugotovljeni, in da ne vsebujejo pomembnih informacij o morebitni spremembi njihovega varnostnega profila.

129    Kar zadeva študijo o uporabi zdravila, ocenjeno leta 2022, je odbor PRAC ocenil rezultate te študije in odgovore, ki so jih predložili imetniki dovoljenj za promet. Na podlagi tega je odbor ugotovil, da informacije o zdravilu kljub široki paleti dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja, ki so bili izvedeni leta 2018, še vedno niso bile upoštevane. Odbor PRAC je med drugim izrazil resne zadržke zaradi vedno visokega deleža neupoštevanja kontraindikacij, ki ga po njegovem mnenju predstavlja 6,6 % neskladnih receptov, in sicer 3,5 % receptov pri bolnikih v kritičnem stanju, 2,2 % receptov pri bolnikih z okvaro ledvic in približno 1 % receptov pri bolnikih s sepso. Poleg tega naj bi rezultati te študije dokazovali, da je 7 od 18 bolnikov s sepso, ki so zdravljeni z raztopino na osnovi HES, poleg sepse imelo dodatno kontraindikacijo. Poleg tega je bil odbor PRAC zaskrbljen zaradi visoke stopnje splošnega neupoštevanja informacij o zdravilu v dveh državah članicah.

130    Odbor PRAC je tudi navedel, da sta bili omejitev vzetega odmerka in trajanje zdravljenja na splošno dobro spoštovana. Vendar je menil, da znanstveni podatki vključujejo tudi nekatere dokaze o škodi pri bolnikih, zdravljenih z odmerki, ki so v skladu z obstoječimi priporočili. Zato je sklenil, da ni bilo mogoče sklepati, da so zdravila, ki vsebujejo HES, varna za bolnike s kontraindikacijami, če sta bila vzeti odmerek in trajanje zdravljenja v skladu s priporočili.

131    Poleg tega je odbor PRAC preučil, ali bi uvedba dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja lahko zmanjšala neupoštevanje informacij o proizvodu za zadevna zdravila. Kot je bilo ugotovljeno v točki 8 zgoraj, je odbor PRAC ugotovil, da ni bilo mogoče opredeliti nobenega dodatnega ukrepa za zmanjšanje tveganja niti kombinacije ukrepov za zmanjšanje tveganja, ki bi zadostno zagotavljala varno uporabo zadevnih zdravil.

132    Na petem mestu, odbor PRAC in nato CMDh sta ugotovila, da razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ni več ugodno, ker so tveganja, povezana z uporabo teh zdravil, prevladala nad koristmi. Zato sta odbor PRAC in nato CMDh priporočila, naj se dovoljenja za promet z zadevnimi zdravili začasno prekličejo. Komisija je z izpodbijanim sklepom po posvetovanju s Stalnim odborom za zdravila za uporabo v humani medicini to priporočilo upoštevala.

133    Glede na ugotovitve iz točk od 110 do 119 zgoraj in ob upoštevanju trditev tožečih strank je torej treba preučiti, ali njihove trditve dokazujejo, da znanstvene ugotovitve iz Priloge II k izpodbijanemu sklepu vsebujejo očitno napako pri presoji v zvezi z oceno razmerja med tveganji in koristmi, zaradi česar je izpodbijani sklep, ki temelji na teh ugotovitvah, nezakonit.

1)      Ugotavljanje tveganj, povezanih z nenamensko uporabo zdravil

134    Na prvem mestu, tožeče stranke trdijo, da je razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ugodno. Obstajali naj bi številni klinični podatki, ki potrjujejo učinkovitost in neškodljivost teh zdravil. Redna posodobljena poročila o varnosti naj bi redno določala trden varnostni profil. Poleg tega naj bi odbor PRAC leta 2021 sam potrdil, da razmerje med tveganji in koristmi ostaja enako. Uporaba zadevnih zdravil naj bi vzbujala zadržke glede varnosti le za bolnike s sepso ali okvaro ledvic ali za bolnike v kritičnem stanju. V letu 2013 naj ne bi obstajal noben element znanstvene presoje, ki bi kazal na neugodno razmerje med tveganji in koristmi pri drugi populaciji bolnikov (na primer v kirurgiji in travmatologiji) in naj torej ne bi bil preučen. Tožeče stranke trdijo, da zaradi uporabe v skladu z dovoljenjem za promet ni nobenega opozorila glede varnosti. To trditev tožeče stranke utemeljujejo s številnimi podatki, vključno z nedavnimi znanstvenimi publikacijami, smernicami nemškega podjetja za anesteziologijo in medicino za intenzivno nego (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) ter drugimi medicinskimi smernicami. V znanstvenih ugotovitvah naj ti dokazi ne bi bili upoštevani. V študiji o uporabi zdravila, ocenjeni leta 2022, naj tudi ne bi bilo predlagano, da naj bi bilo razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil neugodno v okviru uporabe, ki je v skladu z odobreno indikacijo.

135    Na drugem mestu, Komisija naj ne bi dovolj razlikovala med nenamensko uporabo pri bolnikih v kritičnem stanju in nenamensko uporabo v okviru drugih indikacij, ki niso povezane z varnostnimi tveganji.

136    Na tretjem mestu, tožeče stranke trdijo, da bi moralo biti razmerje med tveganji in koristmi, ki je bilo leta 2013 ocenjeno kot ugodno za revidirano indikacijo, preučeno za bolnike nenujne kirurgije in travmatologije. Študiji PHOENICS in TETHYS naj bi bili izvedeni, da bi se pri teh populacijah bolnikov predložili drugi elementi presoje. V pričakovanju poročil o kliničnem preizkušanju teh dveh študij naj na podlagi nobenega kliničnega ali znanstvenega elementa ne bi bilo mogoče sklepati, da razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ni ugodno za uporabo v skladu z odobreno indikacijo.

137    Tožeče stranke v okviru stališč glede intervencijske vloge, ki jo je vložila agencija EMA, navajajo, da sta študiji PHOENICS in TETHYS zdaj na voljo. Ti študiji naj bi dokazovali neškodljivost in učinkovitost zdravil, ki vsebujejo HES, ter neutemeljenost izpodbijanega sklepa. Poleg tega naj bi bili pogoji za umik začasnega preklica, določeni v Prilogi III k izpodbijanemu sklepu, izpolnjeni, kot naj bi Komisija sama priznala v točkah 88 in 89 duplike na podlagi podatkov iz teh študij.

138    Študija PHOENICS, ki se nanaša na bolnike pri nenujnih operacijah, naj bi dokazovala „neinferiornost“ z vidika varnosti novejše raztopine HES v primerjavi z elektrolitsko raztopino. Dokazovala naj bi tudi, da je prvi proizvod učinkovitejši od drugega zaradi hemodinamske stabilizacije in ravnovesja raztopin.

139    Študija TETHYS, ki se nanaša na bolnike travmatologije, naj bi dokazovala, da novejša raztopina HES ni inferiorna elektrolitski raztopini glede glavnega kombiniranega merila 90-dnevne smrtnosti in 90-dnevne ledvične okvare.

140    Na četrtem mestu, tožeče stranke trdijo, da se izpodbijani sklep opira na rezultate študije CHEST iz leta 2012, katere zanesljivost naj bi med drugim izpodbijal ad hoc odbor strokovnjakov agencije EMA in ki naj bi vzbudila kritike v znanstveni skupnosti. Poleg tega naj rezultati te študije ne bi bili več upoštevni.

141    Prvič, količine HES, uporabljene v okviru te študije ter v okviru študij VISEP in 6S, naj bi bile namreč veliko večje od količin, uporabljenih v sedanji klinični praksi.

142    Drugič, te študije naj ne bi več odražale aktualne klinične prakse, saj naj bi bilo aktualno trajanje zdravljenja po ukrepih, izvedenih v letih 2013 in 2019, zelo kratko in naj bi bilo skoraj vsem bolnikom predpisano samo enkrat.

143    Tretjič, nova analiza študije CHEST naj bi bila napačna, zlasti ker so jo izvedli skoraj isti avtorji, ki so izvedli prvotno študijo, ne da bi bili kadar koli posredovani izvirni podatki, in namestnik urednika British Medical Journal, P. Doshi, naj bi to poudaril v članku, predloženem v prilogi A.28 k repliki. Študija Kajdija in drugih iz leta 2014, ki jo je odbor PRAC navedel v poročilu o oceni iz leta 2018, naj se ne bi nanašala niti na študijo CHEST niti na HES.

144    Komisija ob podpori agencije EMA te trditve izpodbija.

145    Na prvem mestu, Splošno sodišče ugotavlja, da izpodbijani sklep temelji na ugotovitvi, da razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ni ugodno zaradi tveganj, ki izhajajo iz nenamenske uporabe teh zdravil. V zvezi s tem iz znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, in natančneje iz celostne ugotovitve izhaja, da je odbor PRAC menil, da to poročilo ni bilo več ugodno glede na resnost težav v zvezi z varnostjo in delež bolnikov s kontraindikacijami, vključno z bolniki v kritičnem stanju, z okvaro ledvic ali s sepso, ki so bili kljub temu še naprej izpostavljeni tveganjem, ki izhajajo iz uporabe zdravil, ki vsebujejo HES, vključno z večjim tveganjem smrtnosti. Iz tega izhaja tudi, da naj bi odbor PRAC menil, da je bilo spoštovanje ukrepov za zmanjšanje tveganj, določenih v letih 2013 in 2018, bistveno za zagotovitev ugodnega razmerja med tveganji in koristmi za zadevna zdravila.

146    Okoliščina, da izpodbijani sklep temelji na tveganjih, povezanih z nenamensko uporabo, zlasti pri bolnikih s kontraindikacijami, je v skladu s členom 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, kot izhaja iz preudarkov v točkah od 77 do 106 zgoraj. Trditve tožečih strank, da naj bi bilo razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ugodno, če bi se upoštevala le uporaba zadevnih zdravil v skladu z dovoljenjem za promet, so torej brezpredmetne (glej v tem smislu sodbo z dne 21. septembra 2000, EFMA/Svet, C‑46/98 P, EU:C:2012:474, točka 38).

147    Na drugem mestu, trditev, da naj Komisija ne bi dovolj razlikovala med nenamensko uporabo pri bolnikih v kritičnim stanju in nenamensko uporabo v okviru drugih indikacij, ki niso povezane z varnostnimi tveganji, je treba zavrniti. Kot je bilo namreč ugotovljeno v točki 129 zgoraj, je odbor PRAC med drugim izrazil resne zadržke glede visoke stopnje nespoštovanja kontraindikacij. Poleg tega je odbor PRAC ugotovil, da ob upoštevanju dejstva, da je bila pri bolnikih s sepso ali okvaro ledvic ali pri bolnikih v kritičnem stanju dokazana resna škoda, velik delež uporabe raztopin za infundiranje na osnovi HES v teh populacijah vzbuja veliko zaskrbljenost na področju javnega zdravja.

148    Na tretjem mestu, v zvezi s tveganji pri bolnikih s sepso ali okvaro ledvic ali pri bolnikih v kritičnem stanju je iz preudarkov v točki 120 zgoraj razvidno, da so bila ta tveganja na podlagi napotitvenega postopka iz let 2012 in 2013 dokazana na podlagi treh študij in dveh metaanaliz. Poleg tega, kot je bilo ugotovljeno v točki 128 zgoraj, so bili preučeni tudi dodatni dokazi, ki so jih predložili imetniki zadevnih dovoljenj za promet, vključno z novimi študijami. Glede na znanstvene ugotovitve, na katerih temelji izpodbijani sklep, tudi te niso upravičevale drugačne ugotovitve o koristih in tveganjih zadevnih zdravil, kot je že bila podana.

149    Teh ugotovitev ni mogoče ovreči z nobeno trditvijo tožečih strank.

i)      Neobstoj poročanja o neželenih učinkih

150    Iz spisa je razvidno, da je odbor PRAC na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2018 preučil in zavrnil trditev imetnikov zadevnih dovoljenj za promet v zvezi z domnevnim neobstojem poročil o neželenih učinkih za varnost zadevnih zdravil. V zvezi s tem je odbor PRAC ugotovil, da je te podatke še posebej težko razlagati. Ob upoštevanju narave zadevnih zdravil, dejstva, da so bila na trgu že desetletja, okoliščin, v katerih se uporabljajo, in sicer v nujnih primerih, v katerih se pacienti zdravijo s politerapijo, ter možnosti preteka časa med večjo izpostavljenostjo HES in pojavom okvare ledvic ali smrti je odbor PRAC pričakoval, da bo stopnja „premajhnega števila prijav“ precejšnja. Tako je ta odbor ugotovil, da so bila ob upoštevanju meja spontane prijave zadevna tveganja ugotovljena in potrjena na podlagi podatkov iz NKP, in ne na podlagi spontanih prijav.

151    Tožeče stranke v zvezi s tem navajajo le eno trditev. Po njihovem mnenju bi bilo treba pričakovati „preveliko število prijav“, ob upoštevanju dejstva, da se zadevna zdravila uporabljajo v položajih, v katerih se pacienti zdravijo s politerapijo, in zaradi večjega neposrednega obveščanja zdravstvenih delavcev.

152    Ta trditev ne dokazuje, da so podatki, ki izhajajo iz spontanih prijav, zanesljivejši od NKP in metaanalize, na katerih temeljijo znanstvene ugotovitve, in z njo ni mogoče dokazati, da je bila odločitev, da se tveganja ugotovijo na podlagi NKP in metaanaliz, in ne na podlagi podatkov, ki izhajajo iz spontanih prijav, očitno napačna.

ii)    Zanesljivost študije CHEST

153    Najprej, iz spisa je razvidno, da je odbor PRAC v poročilu o oceni iz leta 2018 preučil zadržke v zvezi z vodenjem študije CHEST, ki so jih izrazile nekatere zainteresirane stranke. Odbor PRAC je navedel tudi, da je v svoji prejšnji analizi poudaril morebitne omejitve te študije. Vendar je odbor PRAC v istem poročilu o oceni ugotovil, da so bile v neodvisni analizi te študije, ki jo je opravil Duke Clinical Research Institute, ugotovljene manjše razlike v zvezi z nekaterimi sekundarnimi in terciarnimi rezultati, vendar te niso vplivale na ugotovitve. Odbor PRAC je menil, da je ta nova analiza dovolj zanesljiva in da potrjuje glavne rezultate študije CHEST.

154    V zvezi s tem je res, da je na strani 26 poročila o oceni iz leta 2018 napačno navedeno, da so analizo, ki jo je izvedel Duke Clinical Research Institute, opravili „Kajdi, M. E., in drugi“ v letu „2014“. Vendar gre za tipkarsko napako, kot je razvidno zlasti iz navedbe avtorjev in leta objave („Patel, A., in drugi, 2017“), ki je v nadaljevanju na isti strani in na referenčnem seznamu navedenega poročila.

155    Dalje, zgolj z okoliščino, da je bila študija CHEST v znanstveni skupnosti grajana, ni mogoče dokazati, da je presoja odbora PRAC, ki temelji na zgoraj navedeni analizi, očitno napačna, zlasti ker upošteva nekatere omejitve te študije.

156    Nazadnje, tožeče stranke ne navajajo nobene trditve, s katero bi izpodbijale vsebino te nove analize ali njeno presojo, ki jo je opravil odbor PRAC, ampak le izpodbijajo neodvisnost te analize. Vendar je iz članka P. Doshija, predloženega v prilogi A.28 k repliki, na katerega se opirajo tožeče stranke, razvidno, da so le trije od osmih avtorjev neodvisne analize sodelovali tudi v študiji CHEST in da so bili po mnenju New England Journal of Medicine, ki je analizo objavil, ti avtorji študije CHEST vključeni v novo neodvisno analizo te študije samo zato, da bi potrdili, da so bili podatki pravilno sprejeti in pravilno opredeljeni. V teh okoliščinah tožeče stranke niso dokazale, da se odbor PRAC ni mogel opreti na zadevno analizo.

157    Zato je treba trditve tožečih strank v zvezi z zanesljivostjo študije CHEST zavrniti.

iii) Neobstoj podatkov, ki bi temeljili na ponovno pregledanem odmerjanju

158    Trditev tožečih strank, da rezultati študij CHEST ter študij VISEP in 6S niso več upoštevni, ker ne odražajo več sedanje klinične prakse v zvezi z odmerjanjem, je treba zavrniti. Leta 2013 je bilo, zlasti na podlagi teh študij, namreč odločeno, da se nekateri pacienti nikakor ne smejo zdraviti z zadevnimi zdravili. Poleg tega tožeče stranke takrat tega sklepa niso izpodbijale. Zato te odločitve ne morejo izpodbijati v okviru novega postopka, v katerem je bil sprejet izpodbijani sklep.

159    Res je, da mora Komisija dokazati, da so pogoji v zvezi z začasnim preklicem zadevnih dovoljenj za promet, določeni v členu 116 Direktive 2001/83, izpolnjeni (glej v tem smislu sodbo z dne 7. marca 2013, Acino/Komisija, T‑539/10, neobjavljena, EU:T:2013:110, točka 79) in da je sprejetje sklepa o začasnem preklicu dovoljenja za promet utemeljeno le, če je ta sklep podprt z objektivnimi in novimi znanstvenimi ali medicinskimi podatki (glej sodbo z dne 19. septembra 2019, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, točka 49 in navedena sodna praksa). Vendar ta okoliščina ne pomeni, da Komisija v podporo teh istih ugotovitev ne sme uporabiti podatkov, ki so bili uporabljeni v prejšnjih postopkih. V obravnavanem primeru Komisija ni odstopila od prejšnjih ugotovitev v zvezi z ugotovljenimi tveganji, sprejetimi v teh postopkih. Izpodbijani sklep pa, nasprotno, temelji na novi ugotovitvi, da ukrepi za zmanjšanje tveganja niso dovolj učinkoviti, da bi bilo razmerje med tveganji in koristmi ugodno. V zvezi s tem se je Komisija oprla na nove podatke, in sicer na podatke iz zadnje študije o uporabi zdravila v zvezi z učinkovitostjo ukrepov za zmanjšanje tveganja.

160    Zato je treba ugotoviti, da se je Komisija v izpodbijanem sklepu lahko upravičeno oprla na nekatere rezultate in ugotovitve iz prejšnjih postopkov.

iv)    Študiji PHOENICS in TETHYS

161    Študiji PHOENICS in TETHYS, poročili o katerih so tožeče stranke predložile v prilogah A.29 in A.30 k svojim stališčem glede intervencijskih vlog, ki sta ju vložili Irska in agencija EMA, ki sta bili v sodnem tajništvu Splošnega sodišča vloženi 15. marca 2023, sta se zaključili 6. julija oziroma 25. junija 2022. Predloženi poročili sta z dne 16. oziroma 17. februarja 2023.

162    V skladu s sodno prakso je treba zakonitost pravnega akta Unije v okviru tožbe za razglasitev ničnosti, vložene na podlagi člena 263 PDEU, presojati glede na dejstva in pravo v času sprejetja akta (sodba z dne 20. septembra 2019, PlasticsEurope/ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, točka 217).

163    Poročili o študijah PHOENICS in THETYS pa v času sprejetja izpodbijanega sklepa, to je 24. maja 2022, nista bili na voljo in ju torej Komisija ne sme upoštevati.

164    Zato so trditve tožečih strank, ki se nanašajo na ti študiji, v okviru tega spora brezpredmetne.

2)      Zdravstvena potreba in alternativno zdravljenje

165    Tožeče stranke trdijo, da imajo alternativna zdravljenja z zadevnimi zdravili manj ocen, so potencialno manj varna in ne ustrezajo obstoječim zdravstvenim potrebam. V znanstvenih ugotovitvah naj ne bi bila upoštevna. HES naj bi bil varen in boljši od kristaloidov, kot naj bi bilo dokazano v študiji Chappell in drugi, 2021, katere izvlečki so navedeni v prilogi A.25 k tožbi. Pretirana uporaba kristaloidov naj bi bila povezana z večjimi tveganji za zdravje pacientov. Poleg tega naj bi bilo glede alternativnih sintetičnih koloidov izvedenih manj študij kot glede HES in verjetno ne bi bili boljša alternativa.

166    Komisija tem trditvam nasprotuje.

167    V zvezi s tem je iz spisa razvidno, da je odbor PRAC na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2018 na podlagi člena 107i Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, preučil in razpravljal o vprašanju, ali bi začasni preklic dovoljenja za promet za zadevna zdravila povzročil neizpolnitev zdravstvenih potreb. Odbor PRAC je upošteval zlasti informacije, ki so jih predložile države članice in Kraljevina Norveška, ter mnenja imetnikov dovoljenj za promet za zadevna zdravila.

168    Odbor PRAC je zlasti preučil trditve osmih držav članic, v skladu s katerimi bi lahko začasni preklic dovoljenj za promet z zadevnimi zdravili vplival na nacionalno klinično prakso, ker so zadevna zdravila takrat ustrezala zdravstvenim potrebam na njihovem ozemlju. V zvezi s tem je odbor PRAC med drugim preučil in zavrnil trditev, da bi bila uporaba zadevnih zdravil lahko upoštevna za bolnike, pri katerih obstaja povečano tveganje za zastajanje vode in edem tkiva, ob upoštevanju zatrjevanega učinka zmanjšanja volumna.

169    Odbor PRAC je preučil tudi trditve šestih držav članic, da razmerje med tveganji in koristmi alternativ zadevnim zdravilom ni boljše. V zvezi s tem je ugotovil, da ta trditev ni podprta z upoštevnimi podatki. Odbor PRAC je med drugim preučil dve študiji, in sicer študijo Ripollés in drugi iz leta 2016 in študijo Ertmer in drugi iz leta 2018, ki ju je predložila država članica. Ugotovil je, da možnost, da zdravstvena potreba v primeru začasnega preklica dovoljenja za promet za zadevna zdravila ni bila izpolnjena, ni bila dokazana.

170    Poleg tega, kot je bilo ugotovljeno v točki 128 zgoraj, je iz znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, razvidno, da je odbor PRAC preučil dodatne dokaze, ki so jih predložili imetniki zadevnih dovoljenj za promet, zlasti študijo Gupta iz leta 2021, študijo Suzuki iz leta 2020, študijo Kwak iz leta 2018, študijo Nizar iz leta 2020, študijo Mahrouse iz leta 2021 in študijo Lee iz leta 2021, v okviru katerih so bile rešitve, ki so vsebovale HES, primerjane bodisi z albuminom bodisi s kristaloidi. Natančneje, kar zadeva metaanalizo Chappell iz leta 2021, s katero tožeče stranke utemeljujejo svoje trditve, je odbor PRAC ugotovil, da je že ocenil večino kliničnih preizkušanj, v katerih so se primerjale raztopine, ki vsebujejo HES, s kristaloidi iz te metaanalize, in ki so bila objavljena na podlagi napotitvenega postopka iz leta 2017. Po njegovem mnenju v štirih člankih, ki so bili objavljeni po letu 2018, ni bilo ugotovljeno povečano tveganje za ledvično toksičnost pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vsebujejo 6 % HES. Kot je bilo že ugotovljeno v točki 128 zgoraj, je odbor PRAC ugotovil, da ti podatki ne vzbujajo dvoma o koristih in tveganjih zadevnih zdravil, kot so bili ugotovljeni, ter ne vsebujejo pomembnih informacij o morebitni spremembi njihovega varnostnega profila.

171    Nazadnje, iz znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, je razvidno tudi, da je CMDh preučila in zavrnila nekatere predloge tretjih oseb, prejete po sprejetju priporočila odbora PRAC, zlasti v zvezi z varnostnim profilom in upoštevnostjo zadevnih zdravil med možnostmi zdravljenja hipervolemije. Kot trdi Komisija, tožeče stranke pa glede tega ne nasprotujejo, so tretje osebe v predlogih trdile, da so zdravila, ki vsebujejo HES, bolj odvisna od razmerja med tveganji in koristmi ter da so bolj razpoložljiva kot nadomestki.

172    Kot je navedeno v znanstvenih ugotovitvah, na katerih temelji izpodbijani sklep, je CMDh ugotovila, da te pripombe ne vplivajo na splošne ugotovitve in priporočilo odbora PRAC.

173    Tožeče stranke v utemeljitev svoje trditve navajajo le neko drugo mnenje v zvezi z zdravstvenimi potrebami in alternativnimi zdravljenji, pri čemer se v točkah 59 in 60 tožbe sklicujejo na nekatere objave. Vendar njihove trditve v tožbi ostajajo splošne in ne vključujejo podrobnih preudarkov urada PRAC in CMDh, tožeče stranke pa ne pojasnjujejo, zakaj naj bi bile te ugotovitve očitno napačne.

174    Zato njihove trditve, v skladu s katero alternative zadevnim zdravilom ne predstavljajo boljšega razmerja med tveganji in koristmi ter v skladu s katero te alternative v znanstvenih ugotovitvah, na katerih temelji izpodbijani sklep, niso upoštevane, ni mogoče sprejeti.

3)      Učinkovitost ukrepov za zmanjšanje tveganja

175    Na prvem mestu, tožeče stranke trdijo, da študija o uporabi zdravila, ocenjena leta 2022, kaže, da se ponovno pregledano odmerjanje spoštuje skoraj 100‑odstotno. Poleg tega naj bi ta študija kazala, da kontraindikacije upošteva velika večina zdravstvenih delavcev, ki so sodelovali v študiji, razen dveh ustanov v Italiji, ki naj od takrat ne bi več imeli dovoljenja za uporabo zadevnih zdravil. Zdi se, da so v večini držav recepti za zadevna zdravila, ki se izdajajo kljub kontraindikaciji, izjeme, in ne pravilo. Po mnenju tožečih strank take nenamenske uporabe ni mogoče ekstrapolirati na druge države, ki niso sodelovale pri študiji o uporabi zdravila, ocenjeni leta 2022. Poleg tega naj bi bilo iz znanstvenih ugotovitev razvidno, da je bila najvišja stopnja neupoštevanja, in sicer stopnja, ugotovljena v Belgiji, v glavnem povezana z uporabo majhnih odmerkov pri porodu s carskim rezom, kjer naj ne bi bilo posebnega tveganja za paciente, ampak naj bi ta uporaba imela koristi, kot naj bi dokazovalo več študij in publikacij ter smernica S 3, „[intravaskularna volumska terapija pri odraslih]“, ki jo je sprejelo štirinajst nemških družb.

176    Na drugem mestu, tožeče stranke trdijo, da učinkovitost ukrepov za zmanjšanje tveganja potrjuje dejstvo, da se je skupno število prodanih enot zdravil znatno zmanjšalo.

177    Na tretjem mestu, tožeče stranke trdijo, da se nespoštovanje ukrepov za zmanjšanje tveganja ne bi smelo upoštevati, ker naj za to ne bi bile odgovorne in ker naj se pravo Unije ne bi uporabljalo.

178    Komisija ob podpori agencije EMA te trditve izpodbija.

i)      Reprezentativnost vzorca, ki je bil upoštevan v študiji o uporabi zdravila, ocenjeni leta 2022

179    Študije, kot je študija o uporabi zadevnega zdravila, se izvedejo privzeto na reprezentativnem vzorcu ciljne populacije, kot pravilno trdi agencija EMA.

180    V tej študiji o uporabi zdravila je sodelovalo dvaintrideset bolnišnic v devetih državah članicah, in sicer v Belgiji, Češki republiki, Franciji, Nemčiji, na Madžarskem, v Italiji, na Poljskem, v Španiji in na Nizozemskem.

181    Ta vzorec, sestavljen iz teh devetih držav članic, so predlagale tožeče stranke same, kot je razvidno iz protokola študije. Znanstvene ugotovitve, na katerih temelji izpodbijani sklep, kažejo, da je odbor PRAC preučil reprezentativnost tega vzorca, da je menil, da predstavlja razširjeno porazdelitev v Uniji, in da reprezentativnost vzorca potrjuje dejstvo, da naknadna izključitev lokacije z največjim številom bolnikov v analizi občutljivosti ni pomembno vplivala na splošne rezultate. Odbor PRAC je ugotovil, da je študija o uporabi zdravila, ocenjena leta 2022, reprezentativna za njegovo glavno klinično uporabo v Uniji.

182    Zgolj na podlagi dejstva, da so se stopnje neupoštevanja informacij o proizvodu, vključno s kontraindikacijami, med različnimi lokacijami v različnih državah članicah znatno razlikovale, ni mogoče dokazati, da vzorec ni bil reprezentativen ali da bi bilo treba izbrati večji vzorec.

183    Ker tožeče stranke v zvezi s tem niso navedle drugih trditev, ni treba ovreči ugotovitve iz znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, da je bil vzorec, ki je bil upoštevan v okviru študije o uporabi zdravila, ocenjene leta 2022, reprezentativen.

ii)    Neobstoj učinkovitih ukrepov za zmanjšanje tveganja

184    V zvezi s spoštovanjem uvedenih ukrepov za zmanjšanje tveganja in neobstojem učinkovitih ukrepov za zmanjšanje tveganja, da bi se obvladovala ugotovljena tveganja, je iz točke 2 obrazložitve izpodbijanega sklepa razvidno, da je odbor PRAC ugotovil, da se informacije o zdravilu še vedno ne spoštujejo, kljub pomembnim dodatnim ukrepom za zmanjšanje tveganj, ki so se izvajali po napotitvenem postopku, ki se je končal leta 2018. Poleg tega je iz točke 3 obrazložitve izpodbijanega sklepa razvidno, da je odbor PRAC prav tako ugotovil, da ob sprejetju izpodbijanega sklepa ni bilo ukrepov za zmanjšanje tveganja, ki bi lahko učinkovito izboljšali ta položaj. Zadnjenavedena ugotovitev se nanaša tako na obstoječe ukrepe za zmanjšanje tveganja kot tudi na predlagane dodatne ukrepe za zmanjšanje tveganja.

185    Odbor PRAC je med drugim preučil več predlaganih dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja, in sicer spremembo informacij o zdravilu in programu nadzorovanega dostopa, da bi se proizvodi, ki vsebujejo HES, dobavljali samo pooblaščenim bolnišnicam in zdravstvenim delavcem, usposobljenim za varno uporabo proizvodov, pismo o zavezi, revizijo gradiva za usposabljanje, letno ponovno certificiranje in obvezne teste po usposabljanju za zdravstvene delavce, letno ponovno certificiranje bolnišnic, boljše obveščanje zdravstvenih delavcev s strani imetnikov dovoljenja za promet z zdravili in dobavo zadevnih zdravil v štirih državah članicah, ki je omejena le na bolnišnice, katerih stopnja neupoštevanja je nižja od 20 %, na podlagi podatkov o indikacijah in kontraindikacijah, ki jih je treba vnesti v zbirko podatkov za vsakega zdravljenega bolnika.

186    V zvezi s tem je odbor PRAC ugotovil, da so informacije, pridobljene med tem napotitvenim postopkom, pokazale, da nespoštovanje informacij o zdravilu ni bilo izključno posledica pomanjkanja ozaveščenosti o ukrepih za zmanjšanje tveganj, zaradi česar je bilo po njegovem mnenju izvajanje nekaterih predlaganih ukrepov za zmanjšanje tveganj, kot sta obveščanje in usposabljanje, verjetno neučinkovito. Odbor PRAC je tudi menil, da bi večja kompleksnost lahko imela celo nasprotni rezultat, in sicer manjše spoštovanje informacij o zdravilu. Po mnenju odbora PRAC zaradi pričakovanega dodatnega zmanjšanja števila pooblaščenih lokacij in omejenega interesa lokacij za sodelovanje v študijah o uporabi zdravil izvedba druge študije za merjenje skladnosti s predlaganimi dodatnimi revidiranimi ukrepi za zmanjšanje tveganja morda ne bo prinesla pomembnih rezultatov, kar bi preprečilo merjenje, ali bi bili prihodnji bolniki zdravljeni v skladu s tem, kar je navedeno v informacijah o zdravilu.

187    Z nobeno trditvijo tožečih strank ni mogoče dokazati očitne napake pri presoji, ki jo je storila Komisija.

188    Na prvem mestu, iz razlogov, navedenih v točkah od 79 do 105 zgoraj, je treba zavrniti trditev tožečih strank, da Komisija ne bi smela upoštevati nespoštovanja ukrepov za zmanjšanje tveganja, ki so veljali ob sprejetju izpodbijanega sklepa, ker naj tožeče stranke za to ne bi bile odgovorne in ker naj se pravo Unije ne bi uporabljalo.

189    Na drugem mestu, v zvezi s trditvijo tožečih strank, da učinkovitost ukrepov za zmanjšanje tveganja, vzpostavljenih ob sprejetju izpodbijanega sklepa, potrjuje dejstvo, da se je skupno število prodanih enot zdravil znatno zmanjšalo, je treba ugotoviti, da je iz znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, razvidno, da je odbor PRAC upošteval zmanjšanje prodaje zadevnih zdravil v Evropskem gospodarskem prostoru. V zvezi s tem je odbor PRAC menil, da podatki o prodaji kažejo, da je bilo kljub temu zmanjšanju precejšnje število bolnikov še vedno izpostavljeno zadevnim zdravilom, tudi ob upoštevanju dejstva, da se je zmanjšano odmerjanje na splošno upoštevalo in da so se posledično zmanjšale uporabljene količine na bolnika. Po mnenju odbora PRAC je ta okoliščina vzbujala zaskrbljenost zaradi visokih stopenj neupoštevanja ključnih omejitev, kot so indikacije in kontraindikacije. Tožeče stranke ne navajajo nobene trditve, s katero bi bilo mogoče te ugotovitve izpodbiti.

190    Na tretjem mestu, iz spisa je razvidno, da je zadnja študija o uporabi zdravila pokazala znižanje – in sicer v tej študiji opisano kot „znatno“ – stopnje neupoštevanja informacij o zdravilu in zlasti stopnje neupoštevanja kontraindikacij. Vendar iz znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, izhaja, da se je med drugim štelo, da je bila stopnja neupoštevanja kontraindikacij še vedno previsoka.

191    V zvezi s tem je v znanstvenih ugotovitvah poudarjeno, da bi morala biti stopnja neskladnosti sorazmerna z ugotovljenimi tveganji. Vendar glede na resnost škode, ki se je pokazala pri bolnikih s sepso ali okvaro ledvic ali pri bolnikih v kritičnem stanju, zgolj okoliščina, da se je stopnja neupoštevanja kontraindikacij pozitivno spremenila, ne zadostuje za to, da se presoja, v skladu s katero je velik delež uporabe raztopin za infundiranje na osnovi HES v teh populacijah še vedno vzbujal veliko zaskrbljenost na področju javnega zdravja, ne zdi verjetna.

192    Ob upoštevanju ugotovitev iz točke 116 in naslednjih zgoraj, zlasti pomembnosti zastavljenega cilja, in sicer varovanja javnega zdravja, in resnosti ugotovljenih tveganj, ki vključujejo značilno tveganje umrljivosti, ta presoja ni očitno napačna. Poleg tega sodišče Unije ni pristojno za izpodbijanje take presoje, tako da bi pri tem samo ugotovilo stopnjo neupoštevanja kontraindikacij, ki bi bila po njegovem mnenju glede na tveganja za javno zdravje še vedno sprejemljiva.

193    Na četrtem mestu, kar zadeva predlagane dodatne ukrepe za zmanjšanje tveganja, v skladu s členom 104(2), prvi pododstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena z Direktivo 2010/84, imetniki dovoljenj za promet uporabljajo sistem farmakovigilance za znanstveno oceno vseh informacij, preučitev možnosti za preprečevanje ali zmanjšanje tveganj in po potrebi sprejetje ustreznih ukrepov.

194    Iz tega izhaja, da bi morale tožeče stranke predlagati učinkovite dodatne ukrepe za zmanjšanje tveganja, da bi se odzvale na ugotovljena tveganja in zlasti na tveganja za javno zdravje, ki izhajajo iz uporabe zadevnih zdravil pri bolnikih s kontraindikacijami.

195    Tožeče stranke ne navajajo nobene trditve, s katero bi bilo mogoče ovreči ugotovitev, da neupoštevanje informacij o zdravilu ni bilo posledica pomanjkljivega znanja zdravstvenih delavcev, in posledično niti zaključka, da dodatni ukrepi za zmanjšanje tveganj, ki vključujejo nadaljnje usposabljanje, verjetno ne bi bili učinkoviti (glej točko 186 zgoraj).

196    Poleg tega, natančneje, v zvezi z ukrepom za zmanjšanje tveganja, ki so ga tožeče stranke predlagale v ustnem pojasnilu z dne 7. februarja 2022, in sicer da se zadevna zdravila dobavijo v štirih državah članicah le bolnišnicam, v katerih je na podlagi informacij o indikacijah in kontraindikacijah, ki se vnesejo v zbirko podatkov o vsakem obravnavanem pacientu, stopnja neupoštevanja nižja od 20 %, iz znanstvenih ugotovitev, na katerih temelji izpodbijani sklep, izhaja, da imetniki dovoljenj za promet niso predložili ocene tehnične izvedljivosti tega ukrepa. V skladu s temi ugotovitvami je odbor PRAC ohranil dvome o morebitnem vplivu tega ukrepa za zmanjšanje tveganj, njegovi izvedljivosti in dejstvu, da bi ta ukrep za zmanjšanje tveganja povzročil dodatno upravno breme v okoliščinah klinične prakse, v katerih je treba odločitve sprejemati hitro.

197    Glede na to, da bi morale tožeče stranke predlagati dodatne ukrepe za zmanjšanje tveganja, ki bi bili lahko učinkoviti za obvladovanje ugotovljenih tveganj, Komisija s tem, da je sprejela izpodbijani sklep, ne da bi ponovno počakala na rezultate nadaljnjega poskusa uvedbe dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja, ki temeljijo na podobnem pristopu kot že vzpostavljeni ukrepi za zmanjševanje tveganja, ni storila očitne napake pri presoji.

198    Posledično se drugi del prvega tožbenega razloga ter zato prvi in drugi tožbeni razlog v celoti zavrnejo.

3.      Tretji tožbeni razlog: kršitev načela sorazmernosti

199    Tožeče stranke trdijo, da je z izpodbijanim sklepom kršeno načelo sorazmernosti.

200    Na prvem mestu, trdijo, da začasni preklic dovoljenja za promet z zadevnimi zdravili ne prispeva k varnosti pacienta, temveč ima nasprotni učinek. Alternativna zdravila naj glede na razpoložljive znanstvene podatke ne bi predstavljala boljšega razmerja med tveganjem in koristmi. Smernice o uporabi zdravil, ki vsebujejo HES, in smernice iz priloge A.19 k tožbi naj bi zagotavljale napotke o varni uporabi teh zdravil in naj bi potrjevale njihovo terapevtsko vrednost. HES naj bi bil varen in naj bi imel prednosti v primerjavi z alternativnimi kristaloidi in sintetičnimi koloidi, ki naj bi bili predmet manj študij kot HES in verjetno ne bi bili boljše alternative.

201    Na drugem mestu, tožeče stranke trdijo, da je izpodbijani sklep nesorazmeren, ker bi bilo mogoče dovolj in učinkovito odpraviti ugotovljeno nespoštovanje pogojev dovoljenja za promet s sprejetjem dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja, kot so jih predlagale med postopkom. Namen teh ukrepov naj bi bil odvračanje zdravstvenih delavcev od nenamenske uporabe zadevnih zdravil in to, da se vsem zdravstvenim ustanovam, ki ne spoštujejo ukrepov za zmanjšanje tveganja, ne zagotovi več dobava zdravil. Trditev, da naj bi neupoštevanje omejitev izhajalo iz namerne odločitve zdravstvenih delavcev, ne bi omogočala zavrnitve sprejetja takih ukrepov, saj so za vsako nenamensko uporabo odgovorni ti strokovnjaki. Tožeče stranke poudarjajo, da se je v obravnavanem primeru nenamenska uporaba v kontraindikacijah znatno zmanjšala zaradi neposrednega obveščanja zdravstvenih delavcev, usposabljanja in nadzora.

202    Na tretjem mestu, tožeče stranke trdijo, da je začasni preklic nesorazmeren in neustrezen, ker naj bi zaradi njega študiji PHOENICS in TETHYS, ki sta potekali, zastareli. Po njihovem mnenju bi bilo treba, če ne bi bilo prijav neželenih učinkov, počakati na rezultate teh študij, ki naj bi razkrili nove elemente presoje glede varnosti in dejanske uporabe zdravila.

203    Na četrtem mestu, tožeče stranke trdijo, da je začasni preklic, odrejen na ravni Unije, nesorazmeren, ker naj v skladu z ugotovitvami odbora PRAC pri bolnikih s sepso ali bolnikih v kritičnem stanju ne bi šlo za nenamensko uporabo na ravni Unije. Nespoštovanja, ugotovljenega v eni državi članici, naj ne bi bilo mogoče ekstrapolirati na druge države članice, ker naj bi se ugotovitve v devetih izbranih državah članicah precej razlikovale.

204    Komisija ob podpori Irske in agencije EMA predlaga zavrnitev tretjega tožbenega razloga.

205    V ustaljeni sodni praksi je načelo sorazmernosti priznano kot del splošnih načel prava Unije. V skladu s tem načelom akti institucij Unije ne smejo preseči tistega, kar je primerno in potrebno za uresničitev ciljev, ki jim legitimno sledi zadevni ukrep, pri tem pa je treba takrat, ko je mogoče izbirati med več primernimi ukrepi, uporabiti tistega, ki je najmanj omejujoč, povzročene neugodnosti pa ne smejo biti čezmerne glede na zastavljene cilje (sodbe z dne 13. novembra 1990, Fedesa in drugi, C‑331/88, EU:C:1990:391, točka 13; z dne 5. maja 1998, Združeno kraljestvo/Komisija, C‑180/96, EU:C:1998:192, točka 96, in z dne 11. decembra 2014, PP Nature-Balance Lizenz/Komisija, T‑189/13, neobjavljena, EU:T:2014:1056, točka 111).

206    Kar zadeva sodni nadzor teh pogojev v obravnavanem primeru, je treba opozoriti, da so v skladu z ustaljeno sodno prakso odločitve, ki se nanašajo na uporabo meril učinkovitosti, varnosti in kakovosti zdravila, rezultat zapletenih presoj na medicinsko-farmacevtskem področju, ki so predmet omejenega sodnega nadzora. Kadar mora namreč institucija Unije opraviti zapletene presoje, ima široko diskrecijsko pravico, katere izvajanje je predmet sodnega nadzora, pri katerem se preverja le, ali pri zadevnem ukrepu ni bilo očitne napake ali zlorabe pooblastil in ali pristojni organ ni očitno prekoračil svoje diskrecijske pravice (glej v tem smislu sodbo BASF/Komisija, T‑472/19, neobjavljena, EU:T:2020:432, točka 109 in navedena sodna praksa).

207    Pri presoji spoštovanja načela sorazmernosti na področju javnega zdravja je treba upoštevati, da sta zdravje in življenje ljudi najpomembnejša med dobrinami in interesi, varovanimi s Pogodbo DEU (glej sodbo z dne 19. septembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 154 in navedena sodna praksa).

208    Splošno sodišče je odločilo tudi, da je treba ravno ob upoštevanju izključnosti meril varnosti, učinkovitosti in kakovosti, določenih v okviru sistema Unije za usklajevanje izdaje in upravljanja dovoljenj za promet z zdravili, sorazmernost ukrepa začasnega preklica ali ukinitve dovoljenja za promet presojati zgolj ob upoštevanju teh meril. Iz tega sledi, da se interesi, upoštevni v okviru nadzora sorazmernosti, ki so opredeljeni kot interesi, povezani z varovanjem javnega zdravja, upoštevajo pri uporabi upoštevne ureditve (glej sodbo z dne 19. septembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, točka 155 in navedena sodna praksa).

a)      Cilj izpodbijanega sklepa

209    Najprej, glede cilja izpodbijanega sklepa je iz točke 3 obrazložitve tega sklepa razvidno, da ga je Komisija sprejela, da bi se soočila s pomembnimi tveganji za javno zdravje. Ta cilj je v skladu z bistvenim ciljem Direktive 2001/83, kot izhaja iz njene uvodne izjave 2.

210    Trditev tožečih strank, da izpodbijani sklep ne prispeva k varnosti bolnika glede na terapevtsko vrednost zadevnih zdravil in glede na to, da naj razmerje med tveganji in koristmi alternativnih zdravil ne bi bilo boljše, te ugotovitve ne omaja. Začasni preklic zadevnih dovoljenj za promet namreč dejansko prispeva k zagotavljanju varovanja javnega zdravja, zlasti ker preprečuje, da bi bili bolniki z nekaterimi kontraindikacijami zdravljeni s temi zdravili in da bi bili izpostavljeni resnim tveganjem za svoje zdravje, vključno s tveganjem smrtnosti.

b)      Obstoj manj omejujočih ukrepov

211    Dalje, glede na trditve tožečih strank je treba preučiti, ali je v obravnavanem primeru obstajal drug primeren, vendar manj omejujoč ukrep.

1)      Sprejetje dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja

212    Tožeče stranke menijo, da bi bilo mogoče zadevna tveganja, zlasti tveganje nespoštovanja kontraindikacij, zadostno in učinkovito odpraviti s sprejetjem dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja.

213    Prvič, člen 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, določa, da ima pristojni organ, če ugotovi, da razmerje med tveganji in koristmi zdravila ni ugodno, tri možnosti. V takšnih okoliščinah lahko pristojni organ začasno prekliče, ukine ali spremeni zadevno dovoljenje za promet. Zakonodajalec Unije je z zagotavljanjem teh treh različnih možnosti upošteval načelo sorazmernosti.

214    Pristojni organ mora zato najprej uporabiti možnost spremembe dovoljenja za promet, ki je najmanj omejujoč ukrep med ukrepi, določenimi v členu 116, prvi odstavek, Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, vendar pod pogojem, da je ta sprememba ustrezen ukrep.

215    Drugič, v okviru preizkusa sorazmernosti so morebitna sredstva, ki so manj omejujoča od ukrepa, ki ga je uporabil zakonodajalec Unije, lahko upoštevna le, če so enako primerna za doseganje cilja, ki se uresničuje s spornim aktom (glej v tem smislu sodbe z dne 14. decembra 2004, Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, točka 55; z dne 14. decembra 2004, Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, točka 56, in z dne 4. maja 2016, Philip Morris Brands in drugi, C‑547/14, EU:C:2016:325, točka 180).

216    Vendar je bilo že v točki 184 in naslednjih zgoraj ugotovljeno, da pri ugotovitvah v zvezi z neobstojem učinkovitih dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja ni bila storjena nobena očitna napaka pri presoji. Zato tudi trditve tožečih strank, da naj bi bilo neupoštevanje, ugotovljeno s sprejetjem dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja, mogoče zadostno in učinkovito odpraviti, ni mogoče sprejeti v okviru tožbenega razloga, ki se nanaša na kršitev načela sorazmernosti.

2)      Študiji PHOENICS in TETHYS

217    V obravnavanem primeru je v Prilogi III k izpodbijanemu sklepu izrecno določena možnost imetnikov dovoljenj za promet za zadevna zdravila, da za umik začasnega preklica predložijo trdne dokaze o ugodnem razmerju med tveganji in koristmi pri klinično upoštevni populaciji bolnikov. Zato in kot je bilo ugotovljeno v točki 66 zgoraj, če bi se na podlagi podatkov iz študij PHOENICS in TETHYS izkazalo, da je razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ugodno, bi jih lahko tožeče stranke predložile, da bi dosegle umik začasnega preklica. Poleg tega je iz točk 125 in 126 zgoraj razvidno, da je bila izvedba teh študij pogoj za ohranitev dovoljenja za promet in da bodo njuni končni rezultati na voljo konec leta 2016. V teh okoliščinah Komisiji ni mogoče očitati, da je kršila načelo sorazmernosti, ker je sprejela izpodbijani sklep, ne da bi počakala, da bi bili rezultati teh študij na voljo. Če bi bil tak očitek sprejet, bi namreč zadoščalo, da vsak imetnik dovoljenja za promet odloži izvedbo študije varnosti, ki pogojuje ohranitev zdravila na trgu, da bi se ugotovila in po potrebi sankcionirala nerazpoložljivost rezultatov take študije.

218    Zato trditve tožečih strank, da je izpodbijani sklep nesorazmeren in neustrezen, ker je bil sprejet, preden so bili na voljo rezultati študij PHOENICS in THETHYS, niso utemeljene.

c)      Obstoj nesorazmernih nevšečnosti glede na zastavljene cilje

219    Nazadnje je treba z vidika trditev tožečih strank preučiti, ali izpodbijani sklep povzroča nevšečnosti, ki niso sorazmerne z zastavljenimi cilji.

1)      Začasni preklic dovoljenja za promet z zadevnimi zdravili na ravni Unije

220    Splošno sodišče je v zvezi s trditvijo tožečih strank, da je začasni preklic dovoljenja za promet z zadevnimi zdravili na ravni Unije nesorazmeren, ker naj teh zdravil bolniki s sepso ali bolniki v kritičnem stanju na ravni Unije ne bi nenamensko uporabljali, ugotovilo naslednje.

221    Kot je razvidno iz preudarkov iz točke 179 in naslednjih zgoraj, je bilo v znanstvenih ugotovitvah, na katerih temelji izpodbijani sklep, ne da bi bila storjena očitna napaka pri presoji, ugotovljeno, da je vzorec, ki je bil upoštevan v študiji o uporabi zdravila, ocenjeni leta 2022, reprezentativen za Unijo. Ta ugotovitev pomeni, da je bil reprezentativen za vse države članice, vključno s tistimi, v katerih nobena ustanova ni sodelovala v navedeni študiji, in tistimi, v katerih so podatki iz navedene študije pokazali precej nižje stopnje neupoštevanja informacij o zdravilu, zlasti kontraindikacij, ki so bile znatno nižje kot v drugih.

222    Zgolj okoliščina, da so se v skladu s to študijo stopnje neupoštevanja informacij o zdravilu, zlasti kontraindikacije, razlikovale glede na različne ustanove v različnih državah članicah, ki so sodelovale pri študiji o uporabi zdravila, ocenjeni leta 2022, Komisiji torej ni preprečevala sprejetja ukrepa na ravni Unije.

223    Zato je treba trditev tožečih strank, da izpodbijani sklep ni sorazmeren, ker naj se zadevna zdravila na ravni Unije ne bi uporabljala pri bolnikih s sepso ali pri bolnikih v kritičnem stanju, zavrniti.

2)      Koristi zadevnih zdravil

224    Izpodbijani sklep prav tako ne povzroča nesorazmernih nevšečnosti glede na zastavljene cilje, ki izhajajo iz dejstva, da začasni preklic dovoljenja za promet za zadevna zdravila preprečuje tudi njihovo uporabo pri bolnikih brez kontraindikacij. Iz preudarkov, navedenih v okviru preučitve drugega dela prvega tožbenega razloga, namreč izhaja, da izpodbijani sklep ne vsebuje očitne napake pri presoji niti v zvezi z ugotovitvijo, da razmerje med tveganji in koristmi zadevnih zdravil ni več ugodno, niti – v primeru začasnega preklica dovoljenja za promet – v zvezi z zatrjevano neizpolnjeno zdravstveno potrebo.

225    Zato tudi trditve tožečih strank, ki se nanaša na terapevtsko vrednost zadevnih zdravil, ni mogoče sprejeti v okviru tožbenega razloga, ki se nanaša na kršitev načela sorazmernosti.

3)      Možnost umika začasnega preklica

226    Trditve tožečih strank, navedene v okviru četrtega tožbenega razloga, da se z izpodbijanim sklepom de facto odredi ukinitev dovoljenja za promet, prav tako ni mogoče sprejeti v okviru tretjega tožbenega razloga.

227    Kot je bilo ugotovljeno v točkah 60 in 61 zgoraj, ta trditev temelji na napačni predpostavki, da pogojev za umik začasnega preklica, določenih v Prilogi III k izpodbijanemu sklepu, nikoli ne bi bilo mogoče izpolniti. Dejansko so ti pogoji oblikovani široko in odprto, da bi lahko tožeče stranke predložile vse dokaze, s katerimi bi bilo mogoče dokazati ugodno razmerje med tveganji in koristmi za zadevna zdravila.

4)      Možnost odložitve izvajanja začasnega preklica dovoljenja za promet

228    Možnost, določena v členu 3 izpodbijanega sklepa, da se začasni preklic zadevnih dovoljenj za promet odloži, prav tako ne dokazuje obstoja neravnovesja med nevšečnostmi glede začasnega preklica dovoljenja za promet in cilji tega preklica.

229    Prvič, za to možnost še vedno veljajo nekateri pogoji, katerih namen je zlasti varstvo bolnikov in spoštovanje ukrepov za zmanjšanje tveganja (glej točko 62 zgoraj). Tako se tveganja za javno zdravje, ki izhajajo iz nenamenske uporabe zdravil, zlasti pri bolnikih s kontraindikacijami, čim bolj zmanjšajo.

230    Drugič, ta možnost je izraz načela sorazmernosti, ker v državah članicah, v katerih se ob upoštevanju posebnih vidikov javnega zdravja v zadevni državi članici prehodno obdobje še vedno šteje za potrebno, omogoča odlog.

231    Iz vsega navedenega izhaja, da na podlagi vseh trditev tožečih strank ni mogoče dokazati, da izpodbijani sklep presega to, kar je primerno in potrebno za uresničitev zastavljenega cilja.

232    Zato je treba tretji tožbeni razlog in s tem tožbo v celoti zavrniti.

IV.    Stroški

233    V skladu s členom 134(1) Poslovnika se plačilo stroškov na predlog naloži neuspeli stranki. Ker tožeče stranke niso uspele, se jim v skladu s predlogi Komisije poleg plačila lastnih stroškov naloži plačilo stroškov Komisije, vključno s stroški postopka za izdajo začasne odredbe.

234    V skladu s členom 138(1) Poslovnika države članice in institucije, ki so intervenirale v postopku, nosijo svoje stroške. Irska in agencija EMA zato nosita svoje stroške.

Iz teh razlogov je

SPLOŠNO SODIŠČE (peti razširjeni senat)

razsodilo:

1.      Tožba se zavrne.

2.      Družba Fresenius Kabi Austria GmbH in druge tožeče stranke, katerih imena so navedena v prilogi, nosijo svoje stroške in stroške Evropske komisije, vključno s stroški postopka za izdajo začasne odredbe.

3.      Irska in Evropska agencija za zdravila (EMA) nosita svoje stroške.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Razglašeno na javni obravnavi v Luxembourgu, 15. maja 2024.

Podpisi

Pregled vsebine

I. Dejansko stanje

II. Predlogi strank

III. Pravo

A. Dopustnost tožbe

B. Vložitev odgovora na tožbo

C. Vsebinska presoja

1. Četrti tožbeni razlog, ki se nanaša na nezadostno obrazložitev

2. Prvi tožbeni razlog, ki se nanaša na kršitev člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena, in drugi tožbeni razlog, ki se nanaša na kršitev previdnostnega načela

a) Prvi del prvega tožbenega razloga, ki se nanaša na napačno uporabo prava zaradi napačne razlage pojma „razmerje med koristmi in tveganji“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

1) Jezikovna razlaga pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

2) Kontekstualna razlaga pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ iz člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

3) Razlaga pojma „razmerje med tveganji in koristmi“ ob upoštevanju cilja člena 116 Direktive 2001/83, kakor je bila spremenjena

4) Druge trditve tožečih strank

b) Drugi del prvega tožbenega razloga, ki se nanaša na očitno napako pri presoji, in drugi tožbeni razlog, ki se nanaša na kršitev previdnostnega načela

1) Ugotavljanje tveganj, povezanih z nenamensko uporabo zdravil

i) Neobstoj poročanja o neželenih učinkih

ii) Zanesljivost študije CHEST

iii) Neobstoj podatkov, ki bi temeljili na ponovno pregledanem odmerjanju

iv) Študiji PHOENICS in TETHYS

2) Zdravstvena potreba in alternativno zdravljenje

3) Učinkovitost ukrepov za zmanjšanje tveganja

i) Reprezentativnost vzorca, ki je bil upoštevan v študiji o uporabi zdravila, ocenjeni leta 2022

ii) Neobstoj učinkovitih ukrepov za zmanjšanje tveganja

3. Tretji tožbeni razlog: kršitev načela sorazmernosti

a) Cilj izpodbijanega sklepa

b) Obstoj manj omejujočih ukrepov

1) Sprejetje dodatnih ukrepov za zmanjšanje tveganja

2) Študiji PHOENICS in TETHYS

c) Obstoj nesorazmernih nevšečnosti glede na zastavljene cilje

1) Začasni preklic dovoljenja za promet z zadevnimi zdravili na ravni Unije

2) Koristi zadevnih zdravil

3) Možnost umika začasnega preklica

4) Možnost odložitve izvajanja začasnega preklica dovoljenja za promet

IV. Stroški

*      Jezik postopka: angleščina.

1 Seznam drugih tožečih strank je priložen le različici, ki se vroči strankam.