Voorlopige editie
CONCLUSIE VAN ADVOCAAT-GENERAAL
N. EMILIOU
van 11 juli 2024 (1)
Zaak C‑237/22 P
Mylan IRE Healthcare Ltd
tegen
Europese Commissie
„Hogere voorziening – Geneesmiddelen voor menselijk gebruik – Verordening (EG) nr. 141/2000 – Weesgeneesmiddelen – Aanzienlijk baat hebben – Marktexclusiviteit van het geneesmiddel Tobi Podhaler, met de werkzame stof tobramycine – Later verleende vergunning voor het in de handel brengen voor het geneesmiddel Tobramycin VVB en verwante namen – Afwijking van de marktexclusiviteit van het eerste geneesmiddel – Klinische superioriteit van het tweede geneesmiddel – Criteria”
I. Inleiding
1. „Weesgeneesmiddelen” zijn geneesmiddelen voor de behandeling van ziekten die relatief weinig voorkomen (ook wel zeldzame ziekten genoemd), wat het moeilijk maakt om ze winstgevend te ontwikkelen en in de handel te brengen. Wegens de bezorgdheid om de beperkte beschikbaarheid van geneesmiddelen voor patiënten die lijden aan dergelijke ziekten, heeft de Uniewetgever een wettelijk kader vastgesteld om de productie van deze geneesmiddelen te bevorderen. De farmaceutische industrie wordt met dat kader, dat met name bestaat uit verordening (EG) nr. 141/2000(2) en verordening (EG) nr. 847/2000(3), op verschillende wijzen daartoe gestimuleerd, onder meer door invoering van een „beloning” in de vorm van een meerjarige marktexclusiviteit.
2. Om als weesgeneesmiddel te kunnen worden aangewezen en van die exclusiviteit te kunnen profiteren, moet er onder meer aanzienlijk baat bij het product zijn ten opzichte van andere reeds bestaande behandelingen.
3. De marktexclusiviteit is intussen niet absoluut. Een afwijking kan onder meer worden toegestaan wanneer een soortgelijk geneesmiddel veiliger, effectiever of anderszins klinisch superieur is in vergelijking met het aangewezen weesgeneesmiddel.
4. De onderhavige zaak heeft voornamelijk betrekking op twee geneesmiddelen: „Tobi Podhaler – Tobramycine” (hierna; „Tobi Podhaler”) en „Tobramycin VVB en verwante namen” (hierna: „Tobramycin VVB”). Beide producten zijn geschikt voor de behandeling van een longinfectie die wordt veroorzaakt door de bacterie Pseudomonas aeruginosa bij patiënten met taaislijmziekte (cystische fibrose) van zes jaar en ouder.
5. Tobi Podhaler was, om precies te zijn, aangewezen als weesgeneesmiddel en had vervolgens een vergunning voor het in de handel brengen en daarmee marktexclusiviteit verworven. Die vergunning is later in handen gekomen van Mylan IRE Healthcare Ltd (hierna: „Mylan”).
6. Tijdens de periode van die exclusiviteit heeft een ander bedrijf, UAB VVB (hierna: „VVB”), echter een vergunning gekregen voor het in de handel brengen van Tobramycin VVB, een sterk op Tobi Podhaler gelijkend product. Daartoe heeft VVB bij de Europese Commissie afwijking van de marktexclusiviteit voor Tobi Podhaler aangevraagd, welke aanvraag werd ingewilligd.
7. Tegen dat besluit is beroep ingesteld bij het Gerecht, dat echter werd verworpen. Met de onderhavige hogere voorziening bestrijdt Mylan wat naar haar zeggen een onjuiste uitlegging is van de criteria op grond waarvan kan worden afgeweken van de aan een weesgeneesmiddel verbonden marktexclusiviteit.
II. Relevante bepalingen
A. Verordening nr. 141/2000
8. Artikel 3, lid 1, van verordening nr. 141/2000 luidt:
„Een geneesmiddel wordt als weesgeneesmiddel aangewezen indien de initiatiefnemer kan aantonen:
a) dat het betrokken geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening waaraan maximaal vijf per 10 000 personen in de Gemeenschap lijden op het tijdstip van de aanvraag, of
dat het geneesmiddel bedoeld is voor de diagnose, preventie of de behandeling, in de Gemeenschap, van een levensbedreigende, ernstig invaliderende of chronische aandoening, en dat het weinig waarschijnlijk is dat zonder stimulerende maatregelen de opbrengst uit de afzet van het geneesmiddel in de Gemeenschap toereikend zou zijn om de noodzakelijke investering te rechtvaardigen;
en
b) dat er geen bevredigende, in de Gemeenschap toegelaten methode bestaat voor de diagnose, preventie of behandeling van de betrokken aandoening, of, indien een dergelijke methode wel bestaat, dat degenen die aan deze aandoening lijden aanzienlijk baat hebben bij het geneesmiddel.”
9. Artikel 8 van verordening nr. 141/2000 bepaalt:
„1. Wanneer overeenkomstig verordening (EEG) nr. 2309/93 een vergunning voor het in de handel brengen is verleend voor een weesgeneesmiddel of wanneer alle lidstaten voor dit geneesmiddel een vergunning voor het in de handel brengen hebben verleend, overeenkomstig de procedures voor wederzijdse erkenning als bedoeld in de artikelen 7 en 7 bis van richtlijn 65/65/EEG of in artikel 9, lid 4, van richtlijn 75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen [...] en onverminderd de wetgeving inzake de intellectuele eigendom of enige andere bepaling van het gemeenschapsrecht, wordt door de Gemeenschap en de lidstaten gedurende een periode van tien jaar geen andere aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen in behandeling genomen, noch een vergunning voor het in de handel brengen verleend noch gevolg gegeven aan een verzoek tot uitbreiding van een bestaande vergunning voor het in de handel brengen voor een vergelijkbaar geneesmiddel voor dezelfde therapeutische indicatie.
[...]
3. In afwijking van lid 1, en onverminderd de wetgeving inzake intellectuele eigendom of enige andere bepaling van het gemeenschapsrecht, kan voor dezelfde therapeutische indicatie een vergunning worden verleend voor het in de handel brengen van een vergelijkbaar geneesmiddel, indien:
a) de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke weesgeneesmiddel toestemming heeft gegeven aan de tweede aanvrager, of
b) de houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het oorspronkelijke weesgeneesmiddel niet in staat is het geneesmiddel in voldoende hoeveelheden te leveren, of
c) de tweede aanvrager in zijn aanvraag kan aantonen dat het tweede geneesmiddel, hoewel vergelijkbaar met het weesgeneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verleend, veiliger, werkzamer of anderszins klinisch superieur is.”
B. Verordening nr. 847/2000
10. Artikel 3, lid 2, van verordening nr. 847/2000 luidt:
„Met het oog op de tenuitvoerlegging van artikel 3 van [verordening nr. 141/2000] is de volgende definitie van toepassing:
– onder ‚aanzienlijk [baat hebben]’ wordt verstaan: een klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten.”
11. Artikel 3, lid 3, onder d), van verordening nr. 847/2000 luidt:
„[O]nder ‚klinisch superieur’ wordt verstaan: een geneesmiddel waarvan is aangetoond dat het in een of meer van de volgende opzichten significante therapeutische of diagnostische voordelen heeft ten opzichte van een toegelaten weesgeneesmiddel:
1. een grotere werkzaamheid dan een toegelaten weesgeneesmiddel (bij adequate en goed gecontroleerde klinische trials bepaald aan de hand van een klinisch zinvol eindpunt). In het algemeen betekent dit dat vergelijkbaar bewijsmateriaal nodig is [...] ter ondersteuning van een claim dat twee verschillende geneesmiddelen gelijkwaardig zijn; in het algemeen zijn directe vergelijkende klinische trials nodig maar vergelijkingen op basis van andere eindpunten, met inbegrip van vervangende eindpunten kunnen worden gebruikt; in elk geval moet de methodologische aanpak worden gemotiveerd;
of
2. een grotere veiligheid bij een aanzienlijk deel van de doelgroep(en); in sommige gevallen zijn directe vergelijkende klinische trials nodig;
of
3. in uitzonderingsgevallen, wanneer noch een grotere veiligheid noch een grotere werkzaamheid is aangetoond, een andere aantoonbare belangrijke bijdrage van het geneesmiddel tot de diagnose of de patiëntenzorg.”
III. Feiten en Commissiebesluit
12. De feitelijke omstandigheden worden uiteengezet in de punten 1 tot en met 38 van het bestreden arrest.(4) Ten behoeve van deze conclusie wil ik hierover het volgende opmerken.
13. In 1999 heeft Novartis Pharmaceuticals UK een vergunning verworven voor het in de handel brengen van TOBI, een geneesmiddel dat is geïndiceerd voor de behandeling van longinfecties ten gevolge van de bacterie Pseudomonas aeruginosa bij patiënten met taaislijmziekte (cystische fibrose) van zes jaar en ouder.(5) Ten tijde van de verlening van deze vergunning aan TOBI was verordening nr. 141/2000 nog niet van kracht.
14. In 2003, toen de verordening van kracht was, werd het geneesmiddel „Tobramycine (inhalatiepoeder)” (dat overeenkwam met het geneesmiddel Tobi Podhaler)(6) aangewezen als weesgeneesmiddel, eveneens bedoeld voor de behandeling van longinfectie bij patiënten met taaislijmziekte (cystische fibrose) van zes jaar en ouder. Omdat dat geneesmiddel sterke gelijkenissen vertoont met TOBI diende de initiatiefnemer van Tobi Podhaler voor de aanwijzing als weesgeneesmiddel aan te tonen dat patiënten, ten opzichte van TOBI, aanzienlijk baat hadden bij Tobi Podhaler. Aan die voorwaarde werd voldaan omdat Tobi Podhaler veel gemakkelijker in het gebruik was.
15. Die aanwijzing als weesgeneesmiddel werd later overgedragen aan Novartis Europharm Ltd.
16. Met het besluit van 2011 van de Commissie om een vergunning af te geven voor het in de handel brengen van Tobi Podhaler(7) ving een 10-jarige periode van marktexclusiviteit aan die daarna met twee jaar werd verlengd.(8) Die marktexclusiviteit verhindert in beginsel dat tijdens die periode soortgelijke geneesmiddelen in de handel worden gebracht, behoudens bepaalde afwijkingen, zoals in het geval dat een soortgelijk product klinisch superieur is.
17. Op die afwijkingsgrond heeft de Commissie in 2016 aan VVB een vergunning afgegeven voor het in de handel brengen van het geneesmiddel Tobramycin VVB. Ter motivering van dat besluit (hierna: „litigieus besluit’)(9) beriep de Commissie zich, met toepassing van de overeenkomstige voorschriften, op de wetenschappelijke beoordeling door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik dat Tobramycin VVB klinisch superieur was aan Tobi Podhaler om de reden dat het veiliger was voor een aanzienlijk deel van de doelgroep aangezien het eenvoudig gezegd minder vaak tot hoesten en onderbreking van de behandeling leidde.(10)
IV. Bestreden arrest en procedure bij het Hof
18. In 2016 heeft Novartis Europharm beroep ingesteld en onder andere nietigverklaring van het litigieuze besluit gevorderd, met name wegens beweerde inbreuk op haar marktexclusiviteitsrechten.
19. De Commissie, ondersteund door VVB, heeft het Gerecht verzocht dit beroep te verwerpen.
20. Na overdracht van de vergunning betreffende het geneesmiddel Tobi Podhaler aan Mylan, heeft die onderneming toestemming verkregen om zichzelf in de procedure bij het Gerecht voor Novartis Europharm in de plaats te stellen.
21. Bij het bestreden arrest heeft het Gerecht het beroep verworpen.(11)
22. Bij haar hogere voorziening, ingesteld op 4 april 2022, verzoekt Mylan („rekwirante”) het Hof om, ten eerste, de hogere voorziening ontvankelijk en gegrond te verklaren. Ten tweede verzoekt zij het Hof om het bestreden arrest te vernietigen. Ten derde verzoekt zij het Hof om het litigieuze besluit nietig te verklaren indien de zaak in staat van wijzen is, en subsidiair om de zaak terug te verwijzen naar het Gerecht. Ten vierde verzoekt Mylan het Hof om veroordeling van de Commissie in de kosten die zij in zowel de procedure bij het Gerecht als die bij het Hof heeft gemaakt. Ten slotte verzoekt zij het Hof om VVB te veroordelen in haar eigen kosten in beide procedures.
23. De Commissie en VVB hebben op 15 juni 2022 hun memories van antwoord ingediend en geconcludeerd tot afwijzing van de hogere voorziening en veroordeling van rekwirante in de kosten.
24. Op 22 augustus 2022 heeft Mylan, na hiervoor toestemming te hebben verkregen van het Hof, een memorie van repliek ingediend. Op 3 oktober 2022 hebben de Commissie en VVB elk een memorie van dupliek ingediend.
25. Intussen had het Hof het verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau (hierna: „EMA”) tot interventie aan de zijde van de Commissie ingewilligd.(12) In diens memorie in interventie verzoekt het EMA het Hof de hogere voorziening af te wijzen en rekwirante te veroordelen in zijn kosten. De Commissie en Mylan hebben naar aanleiding van die memorie in interventie op respectievelijk 6 en 14 december 2022 opmerkingen ingediend.
26. Mylan, VVB, de Commissie en het EMA hebben op de pleitzitting op 20 september 2023 pleidooi gehouden.
V. Beoordeling
27. De onderhavige hogere voorziening berust op twee middelen. Ten eerste betoogt Mylan dat het Gerecht het begrip klinische superioriteit in de zin van artikel 8, lid 3, onder c), van verordening nr. 141/2000 onjuist heeft uitgelegd. Ten tweede betoogt Mylan dat het arrest onvoldoende is gemotiveerd.
28. Op verzoek van het Hof heeft deze conclusie alleen betrekking op het eerste middel. Gezien het technische karakter van deze zaak zal ik daartoe om te beginnen de relevante onderdelen van het toepasselijke regelgevende kader uiteenzetten en deze betrekken op de voornaamste feiten in deze zaak (A). Op basis daarvan zal ik uiteenzetten waarom ik concludeer dat het eerste middel van de hogere voorziening moet worden verworpen (B).
A. Relevante voorschriften en voornaamste feiten
29. Volgens artikel 3, lid 1, van verordening nr. 141/2000 moet een geneesmiddel, om als „weesgeneesmiddel” te worden aangemerkt, ofwel bestemd zijn voor de behandeling van een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening waaraan op het tijdstip van de aanvraag maximaal vijf per 10 000 personen in de Europese Unie lijden (prevalentie-criterium), ofwel (ongeacht de ziekteprevalentie) een product zijn waarvan het weinig waarschijnlijk is dat de afzet ervan zonder stimulerende maatregelen voldoende opbrengst zou genereren om de noodzakelijke investering te rechtvaardigen (rendement-criterium).
30. Volgens die bepaling zijn er twee wegen waarlangs een geneesmiddel als weesgeneesmiddel kan worden aangewezen.
31. De initiatiefnemer van het middel kan aantonen dat er geen bevredigende methode bestaat voor de diagnose, preventie of behandeling van de betrokken aandoening (eerste weg). Als een dergelijke methode wel bestaat, kan een middel echter nog steeds als weesgeneesmiddel worden aangewezen, als de initiatiefnemer kan aantonen dat degenen die aan deze aandoening lijden er aanzienlijk baat bij zullen hebben (tweede weg).
32. De tweede weg is relevant voor deze zaak.
33. Tobi Podhaler is een sterk op TOBI gelijkend geneesmiddel. Om hiervoor een aanwijzing als weesgeneesmiddel te verkrijgen, diende de initiatiefnemer derhalve aan te tonen dat er, ten opzichte van reeds toegelaten behandelingen, zoals die met TOBI, sprake was van aanzienlijke baat.
34. Het begrip aanzienlijk baat hebben wordt in artikel 3, lid 2, verordening nr. 847/2000 gedefinieerd als een „klinisch relevant voordeel of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten”.
35. In casu bestond het aanzienlijk baat hebben bij Tobi Podhaler uit het feit dat het „een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten” in de zin van artikel 3, lid 2, van verordening nr. 847/2000 leverde, omdat het „de toediening van het geneesmiddel aanzienlijk bekortte ten opzichte van TOBI en gebruikt kon worden met een draagbare toedieningsset, wat zorgde voor extra gemak voor patiënten en daardoor mogelijk toename van de behandelingstrouw”(13). Zoals blijkt uit het dossier en met name door Mylan in de onderhavige procedure is uiteengezet, is TOBI namelijk een vloeibaar product dat wordt geïnhaleerd met behulp van een vernevelaar, die tussen de 1,5 en 2 kg zwaar is, terwijl Tobi Podhaler bestaat uit een droog poeder dat wordt toegediend met een draagbare inhalator die 20 gram weegt. Bovendien duurt het toedienen van TOBI langer dan het toedienen van Tobi Podhaler.
36. Hieraan dient te worden toegevoegd dat uit de gegevens die werden verzameld om het aanzienlijk baat hebben bij Tobi Podhaler aan te tonen (om als weesgeneesmiddel te worden aangewezen en later vergunning voor het als weesgeneesmiddel in de handel brengen te verkrijgen)(14) tevens bleek dat het gebruik van Tobi Podhaler een hoger risico van hoesten meebracht dan TOBI, en een hoger percentage afgebroken behandelingen in alle relevante leeftijdsgroepen (kinderen, adolescenten, volwassenen). Deze intolerantie was in die fase bekend en werd vermeld in de samenvatting van de kenmerken van Tobi Podhaler, dat hiervoor een specifieke waarschuwing opnam, en de aanbeveling om in geval van intolerantie TOBI te gebruiken.(15) Intussen stonden die nadelige bijwerkingen niet in de weg aan de conclusie dat „het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van Tobi Podhaler vergelijkbaar [was] aan dat van TOBI”(16), en dat derhalve, zoals het Gerecht in wezen opmerkte, „de profielen van beide producten vergelijkbaar of gelijk werden geacht ten aanzien van de doelgroep als geheel”(17).
37. Wat vervolgens de marktexclusiviteit betreft, zoals die werd toegekend op basis van de aanwijzing van (en vergunning voor het in de handel brengen van) Tobi Podhaler als weesgeneesmiddel: die exclusiviteit is, zoals reeds opgemerkt, niet absoluut. Dat volgt uit artikel 8, lid 3, van verordening nr. 141/2000, dat bepaalt dat voor dezelfde therapeutische indicatie een vergunning voor het in de handel brengen van een vergelijkbaar geneesmiddel kan worden verleend, onder meer indien de tweede aanvrager, zoals VVB, kan aantonen dat zijn product, zoals Tobramycin VVB, „hoewel vergelijkbaar met het weesgeneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verleend [zoals Tobi Podhaler], veiliger, werkzamer of anderszins klinisch superieur is.”(18)
38. VVB heeft, in afwijking van de aan Tobi Podhaler verleende marktexclusiviteit, op de grond van klinische superioriteit een vergunning verkregen voor het in de handel brengen van Tobramycin VVB. De Commissie heeft in dat verband in het bijzonder geconcludeerd dat Tobramycin VVB klinisch superieur was aan Tobi Podhaler omdat het een „grotere veiligheid bij een aanzienlijk deel van de doelgroep” bood. Dit is een specifiek criterium voor klinische superioriteit dat uitdrukkelijk is geformuleerd in artikel 3, lid 3, onder d), punt 2, van verordening nr. 847/2000 [welke bepaling, samen met artikel 3, lid 3, onder d), punten 1 en 3, een toelichting geeft op artikel 8, lid 3, onder c), van verordening nr. 141/2000 waarop ik later in deze conclusie uitgebreider zal ingaan].
39. Met het bovenstaande in gedachten kan deze zaak nogal gecompliceerd lijken, aangezien Tobramycin VVB in feite een generieke kopie van TOBI is, zoals volgt uit het bestreden arrest(19) en in de onderhavige procedure herhaaldelijk is opgemerkt. Deze omstandigheid stelde VVB in staat om gebruik te maken van de gegevens die eerder werden verzameld met betrekking tot TOBI, waaronder die welke voorheen werden gebruikt voor de vergelijking tussen TOBI en Tobi Podhaler.(20) Op grond van die gegevens kon geconcludeerd worden dat Tobramycin VVB, net als TOBI, voor een deel van de doelgroep veiliger is dan Tobi Podhaler en daaraan dus klinisch superieur is, omdat het geen ongunstige bijwerkingen veroorzaakt, zoals hoesten, waardoor de behandeling moet worden afgebroken.
40. Gelet op het voorgaande kan het vraagtekens oproepen dat de conclusie ten aanzien van de klinische superioriteit van Tobramycin VVB ten opzichte van Tobi Podhaler, wegens de grotere veiligheid voor een aanzienlijk deel van de doelgroep, was getrokken nadat geconcludeerd was dat het veiligheids- (en werkzaamheids)profiel van Tobi Podhaler gelijkwaardig is aan het profiel van TOBI, en dat dit eveneens het geval moet zijn voor Tobramycin VVB omdat dit een generieke kopie is van TOBI.
41. Het Gerecht is op dit aspect van de zaak ingegaan en heeft geoordeeld dat „het feit dat de belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten betekent dat de doelgroep als geheel aanzienlijk baat heeft bij Tobi Podhaler [...], aangezien de omstandigheid dat die groep daar baat bij heeft opweegt tegen de risico’s van ongewenste gebeurtenissen, niet onverenigbaar is met het feit dat Tobramycin VVB, op hetzelfde moment en op basis van dezelfde gegevens, een grotere veiligheid biedt voor patiënten met een mogelijke intolerantie voor Tobi Podhaler, die een aanzienlijk deel van de doelgroep uitmaken”(21). Het Gerecht heeft daarom het argument van Mylan dat de conclusie van de Commissie inzake de klinische superioriteit van Tobramycin VVB boven Tobi Podhaler niet logisch was, verworpen.
42. In de onderhavige procedure blijft Mylan bij haar standpunt dat het niet mogelijk is aanzienlijk baat bij een product te hebben ten opzichte van een ander, terwijl het tegelijkertijd toch klinisch inferieur kan zijn. Haar eerste middel in hogere voorziening bestaat hoofdzakelijk uit kritiek op de uitlegging door het Gerecht van de voorwaarde van klinische superioriteit, in artikel 8, lid 3, onder c), van verordening nr. 141/2000, omdat het Gerecht niet een door rekwirante als „globaal” aangeduide benadering heeft gevolgd met betrekking tot de drie (alternatieve) criteria die aan dat begrip ten grondslag liggen (kort samengevat: grotere werkzaamheid, grotere veiligheid voor een aanzienlijk deel van de doelgroep, of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten).(22)
43. Ik zal nu uiteenzetten waarom dat betoog, en derhalve het eerste middel in hogere voorziening, moet worden verworpen.
B. Waarom het eerste middel ongegrond is
44. Rekwirante bestrijdt in wezen het oordeel van het Gerecht in punt 132 van het bestreden arrest.
45. In dat punt bespreekt het Gerecht het begrip klinische superioriteit en met name het criterium van „grotere veiligheid bij een aanzienlijk deel van de doelgroep(en)”. Ik herinner eraan dat dit een specifiek criterium is voor klinische superioriteit, neergelegd in artikel 3, lid 3, onder d), punt 2, van verordening nr. 847/2000 [waarbij de regel van artikel 8, lid 3, onder c), van verordening nr. 141/2000 nader wordt uitgewerkt](23), en dat de Commissie in het onderhavige geval op grond daarvan, in afwijking van de voor Tobi Podhaler toegekende marktexclusiviteit, aan VVB de vergunning voor het in de handel brengen van Tobramycin VVB heeft verleend.
46. In dat verband heeft het Gerecht in dat punt geoordeeld dat „punt 2 van artikel 3, lid 3, onder d) van verordening nr. 847/2000 uitdrukkelijk het criterium van grotere veiligheid ‚bij een aanzienlijk deel van de doelgroep(en)’ formuleert” en geconcludeerd dat „dat criterium van klinische superioriteit individueel moet worden beoordeeld, zonder een algemene baten-risicobalans te verrichten voor de doelgroep als geheel, zoals wel is vereist voor het criterium van aanzienlijk baat hebben”.
47. Volgens rekwirante valt deze uitspraak niet te rijmen met een uitspraak in punt 124 van het bestreden arrest.
48. Daar besprak het Gerecht (voornamelijk) het begrip aanzienlijk baat hebben en tekende het onder meer aan dat de criteria aan de hand waarvan bepaald moet worden of er sprake is van aanzienlijk baat hebben „in hun geheel onderzocht moeten worden op basis van een afweging en algehele evaluatie van de baten-risicobalans”.
49. De reden waarom rekwirante de overweging van het Gerecht in punt 132 (die zij niet onderschrijft) niet te rijmen acht met die in punt 124 (die rekwirante, als ik haar goed begrijp, onderschrijft) is, dat beide begrippen (aanzienlijk baat hebben en klinische superioriteit) haars inziens berusten op dezelfde criteria (werkzaamheid, veiligheid en een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten), en derhalve onderling inwisselbaar zijn en dus op dezelfde wijze beoordeeld dienen te worden.
50. In plaats daarvan heeft het Gerecht – volgens rekwirante – ten onrechte een „individuele” benadering van het begrip klinische superioriteit gevolgd, dat wil zeggen de vervulling van slechts één van de drie criteria – in dit geval: grotere veiligheid bij een aanzienlijk deel van de doelgroep(en) – toereikend geacht om aan de voorwaarde van klinische superioriteit te voldoen (zonder de algehele balans van alle criteria te beoordelen). Anderzijds heeft het Gerecht (terecht, volgens rekwirante) een „globale” beoordeling van dezelfde criteria vereist in samenhang met het begrip aanzienlijk baat hebben, in de zin dat de algehele balans van de drie criteria positief moet uitvallen om aan die voorwaarde van aanzienlijk baat hebben te voldoen.
51. Die gedifferentieerde benadering betekent volgens rekwirante dat de vereisten om aan de voorwaarde van klinische superioriteit te voldoen minder streng zijn dan die om aan de voorwaarde van aanzienlijk baat hebben te voldoen, hetgeen echter niet terecht is en tot een situatie leidt die niet te rijmen valt met de teleologische uitlegging van de afwijkingsregeling in artikel 8, lid 3, van verordening nr. 141/2000 en de belangen van patiënten.
52. Ik zal de bespreking van die argumenten aanvangen met een kort commentaar op rekwirantes aanname dat de beide begrippen onderling inwisselbaar zijn en op het karakter van de relevante criteria (1). Ik zet vervolgens uiteen dat het standpunt van rekwirante berust op een onjuiste lezing van de hierboven besproken punten van het bestreden arrest (2). Ik sluit af met een toelichting waarom het resultaat waartoe het Gerecht in het bestreden arrest is gekomen, anders dan rekwirante betoogt, consistent is met het door verordening nr. 141/2000 nagestreefde doel (3).
1. Onderhavige begrippen en karakter van de relevante criteria
53. In de eerste plaats heeft de discussie in de onderhavige procedure voor een groot deel gedraaid om de vraag of het begrip aanzienlijk baat hebben en het begrip klinische superioriteit onderling inwisselbaar zijn (zoals Mylan betoogt) dan wel te onderscheiden zijn (zoals VVB, de Commissie en het EMA betogen).
54. Naar mijn mening behoeft die vraag, wat deze zaak betreft, slechts een korte bespreking. Hoewel dezelfde drie criteria (grotere veiligheid, grotere werkzaamheid en belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten) voor beide begrippen relevant zijn, zoals het Gerecht in wezen hier heeft opgemerkt en hetgeen hier niet is betwist, betekent dat, anders dan Mylan betoogt, niet dat die begrippen onderling inwisselbaar zijn.
55. Dienaangaande merk ik op dat er tekstuele verschillen zijn in de manier waarop die drie criteria worden behandeld. Met name bevat de definitie van aanzienlijk baat hebben in artikel 3, lid 2, verordening nr. 847/2000, door niet te verwijzen naar de specifieke criteria van veiligheid en werkzaamheid maar naar de algemenere term „klinisch relevant voordeel”, meer ruimte.(24) Uit de uiteenzetting in het vorige punt blijkt bovendien dat de context waarin de begrippen voorkomen, en dus ook het doel ervan, verschilt.(25)
56. Het wekt inderdaad enige bevreemding dat overweging 8 van verordening nr. 141/2000 verwijst naar significant benefit (aanzienlijke baat) (nvdv: dit geldt niet voor de Nederlandse versie), terwijl afwijking van de marktexclusiviteit (waarop die overweging betrekking heeft) is gekoppeld aan het begrip klinische superioriteit.(26) Ik weet niet goed hoe die inconsistentie moet worden uitgelegd, en de totstandkomingsgeschiedenis werpt evenmin licht op die vraag.(27) Niettemin ben ik het niet met rekwirante eens dat dit getuigt van de onderlinge inwisselbaarheid van de onderhavige begrippen. De vraag of die begrippen onderling inwisselbaar zijn, moet worden beoordeeld in het licht van de relevante formulering, doelstelling en de context waarin zij voorkomen. De overwegingen kunnen daartoe een nuttig uitleggingsmiddel zijn, maar kunnen niet de plaats innemen van de wetgevingstekst zelf. In dat verband heb ik al in het kort besproken op welke manier uit die tekst volgt dat beide begrippen verschillend zijn.
57. In de tweede plaats heeft de discussie in de onderhavige procedure voor een aanzienlijk deel eveneens gedraaid om de vraag of de drie relevante criteria (grotere veiligheid, grotere werkzaamheid, belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten) in de respectieve context van de onderhavige begrippen als alternatief of cumulatief moeten worden gezien.
58. Wat het begrip aanzienlijk baat hebben aangaat, wijst niets in het bestreden arrest erop dat het Gerecht de cumulatieve toepassing van de betreffende criteria vereiste. Het Gerecht heeft juist duidelijk geoordeeld dat deze criteria niet cumulatief zijn.(28) De uitlegging van dat begrip is in de onderhavige hogere voorziening evenwel als zodanig niet aan de orde.
59. Wel relevant is, dat het Gerecht ten aanzien van die criteria dezelfde conclusie bereikte in de context van het begrip klinische superioriteit (waarvan de uitlegging in de onderhavige hogere voorziening wel aan de orde is).(29) Die conclusie is mijns inziens volstrekt in overeenstemming met de duidelijke bewoordingen van artikel 3, lid 3, onder d), van verordening nr. 847/2000 (reeds aangehaald in punt 11), met name met het gebruik van het voegwoord „of” in de definitie in die bepaling.(30) De omstandigheid dat aan één van de daar gespecificeerde drie criteria voor klinische superioriteit (grotere werkzaamheid, of grotere veiligheid in een aanzienlijk deel van de doelgroep(en), of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten) is voldaan, volstaat derhalve om vast te stellen dat een geneesmiddel klinisch superieur is aan een bestaand weesgeneesmiddel.
60. Niettemin licht rekwirante toe, dat zij niet betoogt dat de drie criteria voor klinische superioriteit cumulatief zijn, maar dat de algehele balans ervan moet worden beoordeeld en positief moet uitvallen om afwijking van de marktexclusiviteit van een weesgeneesmiddel toe te staan. Uit haar argumenten zoals ik die begrijp, volgt dat bij een „globale beoordeling” in het onderhavige geval een grotere werkzaamheid van Tobramycin VVB (alsmede een grotere veiligheid in een aanzienlijk deel van de doelgroep) had moeten worden aangetoond.
61. Dat argument komt er echter op neer dat de betreffende twee criteria voor klinische superioriteit – grotere veiligheid en grotere werkzaamheid – in feite cumulatief moeten worden toegepast (ondanks dat rekwirante het tegendeel betoogt). Dat standpunt wordt weerlegd door de bewoordingen van artikel 3, lid 3, onder d), van verordening nr. 847/2000, zoals ik reeds heb uiteengezet.
62. Ten slotte zie ik niet in hoe het gebruik van de formulering „voordelen [...] ten opzichte van” in de definitie van het begrip klinische superioriteit in artikel 3, lid 3, onder d), van verordening nr. 847/2000, aan mijn hierboven vermelde conclusie zou moeten afdoen, zoals rekwirante wel betoogt. Ik ben het eens met VVB dat dat argument niet voldoende is onderbouwd. Uit de genoemde bepaling volgt hoe dan ook dat die „voordelen [...] ten opzichte van” op één van de drie daar gespecificeerde manieren moeten worden aangetoond, namelijk een grotere werkzaamheid, grotere veiligheid in een aanzienlijk deel van de doelgroep(en) of een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten. De formulering „voordelen [...] ten opzichte van” doet derhalve niet af aan het alternatieve karakter van die criteria.
63. Overigens heb ik de indruk dat het onderscheid dat het Gerecht in respectievelijk de punten 124 en 132 van het bestreden arrest volgens rekwirante heeft gemaakt tussen wat zij aanmerkt als een „globale” en een „individuele” benadering, berust op een onjuiste lezing van de verwijzingen door het Gerecht naar een „algehele evaluatie van de baten-risicobalans” (punt 124 in verband met „aanzienlijk baat hebben”), enerzijds, en het verwerpen van de noodzaak om een „algehele baten-risicobalans voor de doelgroep in zijn totaal” te verrichten (punt 132 in verband met „klinische superioriteit”), anderzijds.
64. Dit zal ik thans bespreken.
2. Onjuiste lezing van de relevante punten van het bestreden arrest
65. Ik moet toegeven dat de implicaties van het in punt 63 van deze conclusie gemaakte onderscheid wellicht niet meteen duidelijk zijn. Daartoe moeten de betreffende passages in de juiste context worden bezien.
66. Zoals VVB, de Commissie en het EMA met name op de terechtzitting hebben betoogd, vormt de verwijzing naar de „algehele evaluatie van de baten-risicobalans” met betrekking tot de voorwaarde van aanzienlijk baat hebben (punt 124 van het bestreden arrest) het vervolg op de uiteenzetting in de punten 122 en 123 van het bestreden arrest.
67. In die punten wordt duidelijk dat in het onderhavige geval het EMA en het Comité voor weesgeneesmiddelen in de procedure die leidde tot de aanwijzing van Tobi Podhaler als weesgeneesmiddel, omdat daar een beroep werd gedaan op aanzienlijk baat hebben in verband met een belangrijke bijdrage tot de zorg voor patiënten in de gehele doelgroep, de eis hadden gesteld dat de veiligheid en werkzaamheid daarvan ten minste gelijkwaardig waren (aan die van TOBI).(31) Gezien dat vereiste (dat in de onderhavige zaak niet aan de orde is) en het feit dat die aanvraag, zoals reeds opgemerkt, berustte op het feit dat de gehele doelgroep aanzienlijk baat had, was het, naar ik begrijp, nodig om een „algehele evaluatie van de baten-risicobalans” (voor de gehele doelgroep) te verrichten.
68. De grond van klinische superioriteit waarop Tobramycin VVB zich in casu beroept, is daarentegen betere veiligheid in een aanzienlijk deel van de doelgroep. Dat wordt als uitdrukkelijke grond van klinische superioriteit genoemd in artikel 3, lid 3, onder d), punt 2, van verordening nr. 847/2000, zoals ik reeds heb uiteengezet en door VVB is benadrukt.
69. Ik herinner eraan dat de doelgroep voor al de onderhavige drie geneesmiddelen bestaat uit patiënten van zes jaar en ouder met door de bacterie Pseudomonas aeruginosa veroorzaakte cystische fibrose. Toen Tobi Podhaler werd beoordeeld in vergelijking met TOBI, werd hoest echter als ongewenste bijwerking geregistreerd in alle relevante groepen, te weten kinderen, adolescenten en volwassenen. Die subcategorie van de doelgroep, in de zin van die bepaling – patiënten in alle relevante leeftijdsgroepen die deze ongewenste bijwerking ondervonden – werd derhalve aangemerkt als de subcategorie ten opzichte waarvan Tobramycine als klinisch superieur aan Tobi Podhaler werd geacht.
70. Mijns inziens vormt dit specifieke aspect van de zaak de reden waarom het Gerecht, in punt 132 van het bestreden arrest, heeft geconcludeerd dat het onderhavige criterium van klinische superioriteit [„grotere veiligheid in een aanzienlijk deel van de doelgroep(en)”](32) „individueel moet worden beoordeeld, zonder een algehele baten-risicobalans voor de doelgroep in zijn geheel zoals vereist is om aanzienlijk baat hebben vast te stellen”.(33)
71. Het is juist dat de klinische superioriteit van Tobramycin VVB ten opzichte van Tobi Podhaler slechts met verwijzing naar grotere veiligheid voor de gegeven subcategorie van de doelgroep diende te worden vastgesteld [zoals toegestaan door de toepasselijke voorschriften, namelijk artikel 3, lid 3, onder d), punt 2, van verordening nr. 847/2000], terwijl het aanzienlijk baat hebben in termen van het toedieningsgemak van Tobi Podhaler ten opzichte van TOBI (en in het verlengde daarvan, ten opzichte van Tobramycin VVB), evenals de gelijkwaardigheid betreffende de veiligheid en de werkzaamheid, in verhouding tot de gehele doelgroep moesten worden aangetoond.
72. In dat opzicht denk ik niet dat het Gerecht blijk heeft gegeven van een onjuiste rechtsopvatting met zijn uitlegging van de voorwaarde van klinische superioriteit in artikel 8, lid 3, onder c), van verordening nr. 141/2000, zoals nader uitgewerkt in artikel 3, lid 3, onder d), van verordening nr. 847/2000. Uit het voorgaande volgt dat inderdaad geconcludeerd kan worden dat Tobramycin VVB voor een bepaalde subcategorie van de doelgroep, zoals hierboven omschreven, veiliger is dan Tobi Podhaler omdat het niet de genoemde ongewenste bijwerkingen heeft zonder dat dit in tegenspraak is met de vaststelling dat de veiligheidsprofielen van Tobi Podhaler en van TOBI/Tobramycin VVB voor de gehele doelgroep gelijkwaardig zijn. Zoals het Gerecht heeft geoordeeld en VVB heeft opgemerkt, brengt het feit dat de veiligheidsprofielen van de twee medische producten vergelijkbaar zijn voor de doelgroep als geheel, niet met zich mee dat dit ook geldt voor alle subcategorieën van die doelgroep.(34)
73. Bovendien is deze conclusie mijns inziens, in tegenstelling tot wat Mylan betoogt, volledig in overeenstemming met het door verordening nr. 141/2000 nagestreefde doel. Ik zal dit laatste aspect van deze zaak hieronder bespreken.
3. Beschouwing van het doel van verordening nr. 141/2000
74. Rekwirante voert twee argumenten aan die erop neerkomen dat het bestreden arrest in de weg staat aan het doel van verordening nr. 141/2000 om te waarborgen dat patiënten met een zeldzame ziekte en onbeantwoorde medische behoeften toegang hebben tot een adequate behandeling.(35)
75. In de eerste plaats betoogt rekwirante dat het Gerecht, door geen „globale benadering” van het begrip klinische superioriteit toe te passen, ingaat tegen de belangen van patiënten, omdat hierdoor medische producten met een over het geheel genomen negatieve balans in de handel kunnen worden gebracht. Dit zou het geval zijn wanneer product A (dat de marktexclusiviteit van een weesgeneesmiddel, product B, aanvecht) aantoonbaar veiliger is voor 10 % van de doelgroep maar minder veilig voor de overige 90 % dan product B.
76. Ik merk op dat voor een bespreking van dat argument in beginsel verduidelijkt zou moeten worden of, ongeacht welk criterium voor klinische superioriteit toepasselijk wordt geacht, de overige (twee) criteria als ten minste gelijkwaardig moeten worden beoordeeld. Op de terechtzitting heeft het EMA uitgebreid toegelicht dat een bevestigend antwoord met betrekking tot de veiligheids- en doeltreffendheidscriteria van nature voortvloeit uit de beoordeling die in een dergelijke context wordt uitgevoerd.
77. Hoe dan ook geven de feitelijke omstandigheden die aan de huidige hogere voorziening ten grondslag liggen mijns inziens geen aanleiding om die vraag diepgaand te bespreken. Het klopt dat, wanneer de grotere veiligheid in een aanzienlijk deel van de doelgroep van een medisch product eenmaal is vastgesteld, dit echter niet per definitie de vraag beantwoordt of het veiligheidsprofiel ervan voor de rest van die doelgroep ten minste gelijkwaardig is. In deze zaak lijkt die gelijkwaardigheid echter een feit te zijn. Uit de hierboven gegeven uiteenzetting volgt dat, aangezien Tobramycin VVB een generieke kopie is van TOBI en er was vastgesteld dat de werkzaamheids- en veiligheidsprofielen van TOBI en Tobi Podhaler vergelijkbaar zijn, niet valt in te zien hoe het litigieuze besluit zou resulteren in de verlening van een vergunning voor een geneesmiddel (Tobramycin VVB) dat in die opzichten slechter zou zijn dan Tobi Podhaler.
78. In de tweede plaats beweert rekwirante dat de conclusie dat een generiek geneesmiddel (zoals Tobramycin VVB) klinisch superieur is aan een weesgeneesmiddel (zoals Tobi Podhaler) betekent dat afwijkingen van de marktexclusiviteit verleend kunnen worden zonder dat is geïnvesteerd in onderzoek. Ik vat dit argument op als uitdrukking van het standpunt van rekwirante dat, aangezien een generiek geneesmiddel geen investering in onderzoek vereist, een generiek geneesmiddel nooit in afwijking van de aan een weesgeneesmiddel verleende marktexclusiviteit in de handel kan worden gebracht. Ik vat dit argument voorts op als betoog dat, aangezien verordening nr. 141/2000 tevens beoogt om farmaceutische ondernemingen te belonen voor hun investeringen in onderzoek voor de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen, die beloning niet kan worden toegekend aan ondernemingen die dergelijke investeringen niet doen.
79. Dienaangaande herinner ik eraan dat de mogelijkheid om een vergunning te verkrijgen voor het in de handel brengen van een als weesgeneesmiddel aangewezen product, en de daaraan verbonden marktexclusiviteit, door de Uniewetgever inderdaad was bedoeld als financiële beloning voor een beslissing van de farmaceutische industrie om zich bezig te houden met een op het eerste gezicht niet-winstgevende activiteit.
80. Dat is evenwel niet de gedachte die ten grondslag ligt aan artikel 8, lid 3, van verordening nr. 141/2000, dat de mogelijkheid introduceert om van de marktexclusiviteit van een weesgeneesmiddel af te wijken. Die mogelijkheid was door de Uniewetgever juist niet bedoeld als beloning voor investeringen in onderzoek, maar als limiet aan die beloning in het uitdrukkelijke belang van patiënten, zoals uit overweging 8 van die verordening(36) kan worden afgeleid.
81. Ik teken aan dat de inwilliging van een aanvraag voor aanwijzing als weesgeneesmiddel kan leiden tot (een kunstmatig en opzettelijk) monopolie op de geneesmiddelenmarkt, dat tijdelijk belemmert dat patiënten toegang hebben tot soortgelijke geneesmiddelen, met inbegrip van de generieke versies van bestaande producten waarvan was aangetoond dat er vergeleken daarmee aanzienlijk baat bestond bij gebruik van het aangewezen weesgeneesmiddel.(37) In dat verband heeft de Uniewetgever besloten dat monopolie te beperken door de mogelijkheid te behouden om klinisch superieure geneesmiddelen in de handel te brengen wanneer de klinische superioriteit voor een aanzienlijk deel van de doelgroep van belang is, zoals in casu. De vraag of de aanzienlijk betere behandeling in deze context wordt verschaft door een geneesmiddel dat ontwikkeld werd zonder dat daarvoor investeringen in onderzoek nodig waren, is mijns inziens niet relevant. Wel relevant is of het verhandelen van een dergelijk product in overeenstemming is met de toepasselijke voorwaarden, en derhalve verenigbaar is met het hierboven genoemde volksgezondheidsdoel dat patiënten met de betreffende zeldzame ziekte toegang hebben tot een aanzienlijk betere behandeling. In dat verband moet niet worden vergeten dat het alomvattende doel van het regelgevende kader voor weesgeneesmiddelen is om te voorzien in de onbeantwoorde behoeften van zulke patiënten.
82. Dezelfde overwegingen brengen me ten slotte ertoe, het argument van rekwirante te verwerpen dat de Commissie met haar definitie van klinische superioriteit in artikel 3, lid 3, onder d), punt 2, van verordening nr. 847/2000, de werkingssfeer van artikel 8, lid 3, onder c), van verordening nr. 141/2000 heeft veranderd. Afgezien van de ontvankelijkheid van dat argument (dat overigens werd aangevoerd in de memorie van antwoord en niet uitdrukkelijk een exceptie van onwettigheid opwerpt), blijkt naar mijn mening uit het hierboven uiteengezette betoog voldoende dat de in artikel 3, lid 3, onder d), punt 2, van verordening nr. 847/2000 gegeven definitie van het in artikel 8, lid 3, onder c), van verordening nr. 141/2000 neergelegde begrip, in plaats van de reikwijdte van dit begrip te wijzigen, geheel in overeenstemming is met het hierboven genoemde doel van de Uniewetgever.
83. Derhalve ben ik van mening dat de nadere beschouwing van het door verordening nr. 141/2000 nagestreefde doel niet afdoet aan de conclusie die ik hierboven in punt 72 heb vermeld.
VI. Conclusie
84. Gezien het bovenstaande, en onverminderd de beoordeling van het tweede middel in hogere voorziening, geef ik het Hof in overweging te oordelen dat het Gerecht in zijn uitlegging van het begrip klinische superioriteit in artikel 8, lid 3, onder c), van verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen geen blijk heeft gegeven van een onjuiste rechtsopvatting, en de hogere voorziening derhalve af te wijzen.