Language of document : ECLI:EU:T:2022:25

DOCUMENT DE TRAVAIL

ARRÊT DU TRIBUNAL (neuvième chambre)

26 janvier 2022 (*)

« Médicaments à usage humain – Médicaments orphelins – Autorisations de mise sur le marché des médicaments Tobramycin VVB et dénominations associées – Dérogation à l’exclusivité commerciale du Tobi Podhaler, contenant la substance active tobramycine – Article 8, paragraphe 3, sous c), du règlement (CE) no 141/2000 – Notion de “bénéfice notable” – Notion de “supériorité clinique” – Article 3, paragraphe 2, et paragraphe 3, sous d), du règlement (CE) no 847/2000 – Devoir de diligence – Erreur manifeste d’appréciation »

Dans l’affaire T‑303/16,

Mylan IRE Healthcare Ltd, établie à Dublin (Irlande), représentée par Mes I. Vernimme, M. Campolini et D. Gillet, avocats,

partie requérante,

contre

Commission européenne, représentée par MM. K. Mifsud-Bonnici et A. Sipos, en qualité d’agents,

partie défenderesse,

soutenue par

UAB VVB, établie à Kaunas (Lituanie), représentée par Mes E. Rivas Alba, V. Horcajuelo Rivera et M. Martens, avocats,

partie intervenante,

ayant pour objet une demande fondée sur l’article 263 TFUE et tendant à l’annulation de la décision d’exécution C(2016) 2083 final de la Commission, du 4 avril 2016, concernant, dans le cadre de l’article 29 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, les autorisations de mise sur le marché des médicaments à usage humain « Tobramycin VVB et dénominations associées » contenant la substance active « tobramycine »,

LE TRIBUNAL (neuvième chambre),

composé de Mmes M. J. Costeira, présidente, M. Kancheva (rapporteure) et T. Perišin, juges,

greffier : Mme I. Kurme, administratrice,

vu la phase écrite de la procédure et à la suite de l’audience du 2 juillet 2021,

rend le présent

Arrêt

 Antécédents du litige

 TOBI et Tobi Podhaler

1        En 1999, Novartis Pharmaceuticals UK a obtenu une autorisation de mise sur le marché (ci-après l’« AMM ») pour le TOBI, un médicament contenant la substance active tobramycine pour inhalation par nébuliseur, indiquée pour le traitement de l’infection pulmonaire due à la bactérie Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose.

2        L’AMM du TOBI a été adoptée selon la procédure nationale d’autorisation prévue par les directives de l’Union européenne applicables à la date de la demande et précédant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO 2001, L 311, p. 67), telle que modifiée par la directive 2012/26/UE du Parlement européen et du Conseil, du 25 octobre 2012 (JO 2012, L 299, p. 1).

3        Le 17 avril 2003, Chiron Corporation Ltd a obtenu la désignation de médicament orphelin, en application du règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins (JO 2000, L 18, p. 1), pour le médicament « Tobramycine (poudre pour inhalation) », destiné au traitement de l’infection pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose.

4        Pour obtenir cette désignation, Chiron Corporation a dû établir que la tobramycine en poudre pour inhalation procurait un bénéfice notable aux patients par rapport aux thérapies existantes, y compris le TOBI. Ce bénéfice notable se fondait sur la contribution majeure aux soins prodigués aux patients en raison du fait que la tobramycine en poudre pour inhalation réduisait considérablement la durée d’administration du médicament par rapport au TOBI et qu’elle pouvait être utilisée avec un système d’administration portable, ce qui présentait une commodité accrue pour les patients, susceptible de conduire à une amélioration de l’observance du traitement.

5        En 2006, la désignation de médicament orphelin du médicament « Tobramycine (poudre pour inhalation) » a été transférée à Novartis Europharm Ltd après son acquisition de Chiron Corporation.

6        Le 20 juillet 2011, sur la base de cette désignation, la Commission européenne a adopté la décision d’exécution C(2011) 5394 final, portant autorisation de mise sur le marché du médicament orphelin à usage humain « Tobi Podhaler – Tobramycine » au titre du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, par laquelle Novartis Europharm a obtenu l’AMM du médicament Tobi Podhaler.

7        En tant que médicament orphelin, le Tobi Podhaler bénéficie, depuis son AMM, d’une période de dix ans d’exclusivité commerciale, conformément à l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000, permettant d’empêcher l’entrée sur le marché de médicaments concurrents similaires, sous réserve de certaines dérogations. En 2015, l’exclusivité commerciale accordée au Tobi Podhaler a été prolongée d’une période de deux ans en récompense de la conformité avec un plan d’investigation pédiatrique approuvé, la portant ainsi à expiration le 25 juillet 2023.

 Tobramycin VVB

8        Le 2 mai 2014, UAB VVB a introduit une demande d’AMM pour le médicament « Tobramycin VVB et dénominations associées » (ci-après le « Tobramycin VVB »), fondée sur un dossier hybride, au titre de l’article 10, paragraphe 3, de la directive 2001/83 et suivant la procédure décentralisée visée à l’article 28 de cette même directive. Conformément à cette dernière disposition, la demande a été transmise à l’État membre de référence, à savoir la République de Lituanie, ainsi qu’aux six États membres concernés par la demande, à savoir la République de Bulgarie, la République d’Estonie, la République de Lettonie, la Hongrie, la République de Pologne et la Roumanie.

9        Le Tobramycin VVB étant similaire au Tobi Podhaler, en tant que médicament orphelin pour la même indication thérapeutique, au sens de l’article 3, paragraphe 3, sous b), du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission, du 27 avril 2000, établissant les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de « médicament similaire » et de « supériorité clinique » (JO 2000, L 103, p. 5), UAB VVB a demandé une dérogation à l’exclusivité commerciale du Tobi Podhaler, conformément à l’article 8, paragraphe 3, sous c), du règlement no 141/2000. À cet égard, elle a fait valoir que le Tobramycin VVB était cliniquement supérieur, compte tenu de sa plus grande innocuité dans une partie importante de la population cible.

10      Au cours de l’évaluation du dossier, la République de Pologne a déclaré ne pas pouvoir approuver l’octroi d’une AMM, au motif que les données fournies par le demandeur sur la supériorité clinique avaient été jugées insuffisantes et ne pouvaient donc être retenues. Dans ce contexte, la procédure décentralisée a été transmise, conformément à l’article 29, paragraphe 1, de la directive 2001/83, au groupe de coordination pour la reconnaissance mutuelle et les procédures décentralisées. Les États membres n’étant pas parvenus à un accord au sein de ce groupe de coordination, la procédure a été renvoyée au comité des médicaments à usage humain (ci-après le « CHMP »), conformément à l’article 29, paragraphe 4, de la directive 2001/83.

11      Le 14 octobre 2015, la saisine pour arbitrage du CHMP a été notifiée par la République de Lituanie sur la base des préoccupations soulevées par la République de Pologne. Cette dernière a considéré que la supériorité clinique du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler n’avait pas été démontrée et que, par conséquent, il ne satisfaisait pas aux conditions requises pour une dérogation, conformément à l’article 8, paragraphe 3, du règlement no 141/2000, et qu’une AMM ne pouvait pas être accordée.

12      Le 18 décembre 2015, Novartis Europharm, ayant pris connaissance de cette procédure de saisine, a adressé une lettre au président du CHMP, dont une copie a été transmise à la Commission. Dans cette lettre, Novartis Europharm a fait part de ses inquiétudes concernant cette procédure de saisine et a expliqué qu’il n’existait aucune donnée clinique à l’appui de la conclusion de supériorité du Tobramycin VVB sur le Tobi Podhaler. Elle y indiquait également avoir introduit un recours devant le Tribunal, enregistré sous le numéro d’affaire T‑269/15, contre une décision similaire de la Commission accordant une dérogation à l’exclusivité commerciale du Tobi Podhaler et une AMM au Vantobra, un médicament à base de tobramycine. Novartis Europharm y exprimait enfin sa volonté de pouvoir expliquer au CHMP ses préoccupations lors d’une explication orale avant qu’un avis définitif ne soit émis.

13      Le 28 janvier 2016, le CHMP a émis, sur la base d’un rapport d’évaluation détaillé, un avis, dans lequel il a estimé que, dans le cadre de l’article 8, paragraphe 3, sous c), du règlement no 141/2000, lu en combinaison avec l’article 3, paragraphe 3, sous d), point 2, du règlement no 847/2000, la supériorité clinique du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler pouvait être établie dans une importante proportion de la population cible, de sorte que les objections soulevées par la République de Pologne ne devaient pas faire obstacle à l’octroi d’une AMM. L’avis scientifique a été adopté par consensus et a ensuite été transmis à la Commission.

14      Le 10 février 2016, Novartis Europharm a réitéré ses préoccupations à la Commission et lui a demandé de recommander le rejet de la demande d’AMM pour le Tobramycin VVB ainsi que la tenue d’une réunion avant qu’une décision définitive ne soit adoptée. Cette réunion a eu lieu le 9 mars 2016. Le 18 mars 2016, Novartis Europharm a fourni à la Commission des informations supplémentaires à l’appui de sa position selon laquelle les données qui avaient été soumises par UAB VVB dans le cadre de sa demande d’AMM et qui avaient été prises en considération par le CHMP étaient incomplètes et ne justifiaient pas une conclusion de supériorité clinique du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler.

15      Le 22 mars 2016, la Commission a contacté l’Agence européenne des médicaments (EMA) afin de savoir si les informations transmises par Novartis Europharm avaient une incidence sur le résultat de l’évaluation scientifique de la demande de saisine pour le Tobramycin VVB.

16      Le 23 mars 2016, l’EMA a répondu que les données mentionnées par Novartis Europharm étaient connues par le CHMP et qu’elles ne modifiaient pas les conclusions formulées par celui-ci dans la procédure de saisine pour le Tobramycin VVB. La Commission a fait part de cette réponse à Novartis Europharm le 8 avril 2016.

 Décision attaquée

17      Le 4 avril 2016, la Commission a adopté la décision d’exécution C(2016) 2083 final concernant, dans le cadre de l’article 29 de la directive 2001/83, les autorisations de mise sur le marché des médicaments à usage humain « Tobramycin VVB et dénominations associées » contenant la substance active « tobramycine » (ci-après la « décision attaquée »).

18      Par la décision attaquée, la Commission a déclaré, sur la base de l’avis scientifique du CHMP, que le médicament Tobramycin VVB satisfaisait aux critères énoncés à l’article 8, paragraphe 3, du règlement no 141/2000, permettant d’octroyer une dérogation aux droits d’exclusivité commerciale dont jouissait Novartis Europharm au titre du statut de médicament orphelin du Tobi Podhaler, et que les AMM nationales devaient se fonder sur l’information relative au produit approuvée au cours de la procédure décentralisée.

 Procédure et conclusions des parties

19      Par requête déposée au greffe du Tribunal le 14 juin 2016, Novartis Europharm a introduit le présent recours.

20      Le 12 juillet 2016, l’affaire a été attribuée à la quatrième chambre du Tribunal, puis à la deuxième chambre, par décision du 5 octobre 2016, en application de l’article 27, paragraphe 5, du règlement de procédure du Tribunal.

21      Le 12 août 2016, la Commission a déposé son mémoire en défense.

22      Par acte déposé au greffe du Tribunal le 28 septembre 2016, UAB VVB a demandé à intervenir dans la présente procédure au soutien des conclusions de la Commission.

23      Par lettre du 25 octobre 2016, Novartis Europharm a demandé au Tribunal de suspendre la présente affaire jusqu’au prononcé dans l’affaire T‑269/15, Novartis Europharm/Commission, qu’elle avait introduite auprès du Tribunal le 28 mai 2015.

24      Le président de la deuxième chambre du Tribunal, après avoir entendu la Commission, a décidé, le 21 novembre 2016, de suspendre la procédure, en application de l’article 69, sous c), du règlement de procédure, jusqu’à la décision mettant fin à l’instance dans l’affaire T‑269/15.

25      Par ordonnance du 15 mai 2019, Novartis Europharm/Commission (T‑269/15, non publiée, EU:T:2019:361), le Tribunal a décidé qu’il n’y avait plus lieu de statuer sur le recours dans l’affaire T-269/15.

26      Par lettre du 16 mai 2019, le Tribunal a interrogé Novartis Europharm sur la suite procédurale qu’elle souhaitait donner au présent recours. Le 14 juin 2019, cette dernière a informé le Tribunal qu’elle souhaitait poursuivre la procédure dans cette affaire. Elle a également informé le Tribunal qu’elle avait conclu un accord de transfert de l’AMM concernant le médicament Tobi Podhaler avec Mylan IRE Healthcare Ltd et que ce transfert devait encore être formalisé.

27      Le 28 juin 2019, à la suite des demandes présentées par Novartis Europharm et après avoir obtenu l’avis de l’EMA, la Commission a adopté deux décisions. La première est la décision d’exécution C(2019) 5071 final, par laquelle la désignation comme médicament orphelin du « Tobramycine (poudre pour inhalation) », inscrit au registre communautaire des médicaments orphelins sous le numéro EU/3/03/140, a été transférée de Novartis Europharm à Mylan IRE Healthcare. La seconde décision est la décision d’exécution C(2019) 5072 final, par laquelle l’AMM octroyée à Novartis Europharm par la décision d’exécution du 20 juillet 2011, mentionnée au point 6 ci-dessus, pour le Tobi Podhaler, inscrit au registre des médicaments de l’Union européenne sous le numéro EU/1/10/652, a été transférée à Mylan IRE Healthcare. Par ces transferts, Mylan IRE Healthcare est devenue la titulaire effective de la désignation en tant que médicament orphelin du Tobi Podhaler et de son AMM et, partant, de l’exclusivité commerciale accordée à ce médicament. En application de l’article 297 TFUE, ces décisions d’exécution ont pris effet à la date de leur notification à Mylan IRE Healthcare, à savoir le 1er juillet 2019.

28      Par acte déposé au greffe du Tribunal le 5 juillet 2019, Mylan IRE Healthcare a demandé à être substituée à Novartis Europharm en tant que partie requérante dans la présente affaire.

29      La composition des chambres du Tribunal ayant été modifiée par une décision du 23 octobre 2019, le juge rapporteur a été affecté à la neuvième chambre, à laquelle la présente affaire a, par conséquent, été attribuée.

30      Par ordonnance du 18 décembre 2019, Novartis Europharm/Commission (T‑303/16, non publiée, EU:T:2019:908), le Tribunal a autorisé Mylan IRE Healthcare à se substituer à Novartis Europharm en tant que partie requérante dans la présente affaire et a réservé les dépens.

31      Le 30 janvier 2020, la requérante a déposé la réplique. Le 7 avril 2020, la Commission a déposé la duplique.

32      Par ordonnance du 10 mars 2020, la présidente de la neuvième chambre du Tribunal a admis l’intervention de UAB VVB. Le 2 juin 2020, UAB VVB a déposé son mémoire, sur lequel la requérante a déposé ses observations le 24 juillet 2020.

33      Les parties ont été entendues en leurs plaidoiries et en leurs réponses aux questions posées par le Tribunal lors de l’audience du 2 juillet 2021. Sur demande du Tribunal, UAB VVB et la Commission ont déposé, le 16 juillet 2021, leurs observations relatives aux exceptions d’irrecevabilité soulevées lors de l’audience, auxquelles la requérante a répondu le 9 août 2021.

34      À la suite du décès de M. le juge Berke survenu le 1er août 2021 et par décision du président du Tribunal du 23 août 2021, la présente affaire a été attribuée à une nouvelle juge rapporteure, siégeant dans la neuvième chambre.

35      Par décision de la présidente de la neuvième chambre du Tribunal du 12 août 2021, une nouvelle juge a été désignée pour compléter la chambre.

36      Le 16 septembre 2021, les parties ayant fait savoir au Tribunal qu’elles ne demandaient pas l’organisation d’une nouvelle audience de plaidoiries et le Tribunal s’estimant suffisamment éclairé, la présidente de la neuvième chambre a décidé de clore la phase orale de la procédure.

37      La requérante conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :

–        annuler la décision attaquée ;

–        condamner la Commission et UAB VVB aux dépens.

38      La Commission, soutenue par UAB VVB, conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :

–        rejeter le recours ;

–        condamner la requérante aux dépens.

 En droit

 Sur la recevabilité

39      La Commission et UAB VVB, sans soulever formellement une exception d’irrecevabilité au titre de l’article 130 du règlement de procédure, ont présenté, pour la première fois lors de l’audience, puis par écrit à la demande du Tribunal, des conclusions tendant à l’irrecevabilité du présent recours.

40      S’agissant des conclusions de la Commission, il convient de constater que cette dernière a indiqué dans ses observations écrites du 16 juillet 2021 ne pas les maintenir. Partant, il n’y a plus lieu pour le Tribunal d’y répondre.

41      S’agissant des conclusions d’UAB VVB, il convient de rappeler que, en vertu de l’article 40, quatrième alinéa, du statut de la Cour de justice de l’Union européenne et de l’article 142 du règlement de procédure, l’intervention ne peut avoir d’autre objet que le soutien en tout ou en partie des conclusions de l’une des parties principales. Ces dispositions ne s’opposent toutefois pas à ce que la partie intervenante fasse état d’arguments différents de ceux de la partie qu’elle soutient, à la condition que ces arguments ne modifient pas le cadre du litige et que l’intervention vise toujours au soutien des conclusions présentées par cette partie (voir arrêt du 12 juillet 2018, Autriche/Commission, T‑356/15, EU:T:2018:439, point 55 et jurisprudence citée).

42      En l’espèce, UAB VVB, en tant que partie intervenante, n’a pas qualité pour soulever des conclusions qui n’ont pas été maintenues par la Commission et le Tribunal n’est, dès lors, pas tenu d’examiner la fin de non-recevoir qu’elle invoque (voir, en ce sens, arrêt du 13 avril 2011, Allemagne/Commission, T‑576/08, EU:T:2011:166, point 39 et jurisprudence citée).

43      Il y a donc lieu de rejeter la fin de non-recevoir soulevée par UAB VVB.

 Sur le fond

44      À l’appui de son recours, la requérante invoque deux moyens, tirés, le premier, de la violation de l’article 8, paragraphes 1 et 3, du règlement no 141/2000 et, le second, de la violation du devoir de vigilance.

 Sur le premier moyen, tiré de la violation de l’article 8, paragraphes 1 et 3, du règlement no 141/2000

45      La requérante soutient, en substance, que la décision attaquée viole les droits d’exclusivité commerciale dont elle jouit pour le Tobi Podhaler en vertu de l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000, en ce que les conditions d’octroi d’une dérogation aux droits d’exclusivité commerciale visées à l’article 8, paragraphe 3, dudit règlement pour le Tobramycin VVB ne sont pas remplies.

46      Compte tenu des arguments invoqués par la requérante, le Tribunal estime opportun de diviser le premier moyen en trois griefs. Le premier grief est tiré de l’insuffisance des données de l’étude EAGER, qui serait l’étude centrale sur laquelle s’est appuyé le CHMP, pour étayer une conclusion de supériorité clinique. Le deuxième grief est tiré d’erreurs d’appréciation dans l’évaluation de la supériorité clinique du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler. Le troisième grief est tiré de la méconnaissance de l’objectif et du système du règlement no 141/2000.

–       Sur le premier grief, tiré de l’insuffisance des données de l’étude EAGER pour étayer une conclusion de supériorité clinique

47      Tout d’abord, la requérante fait valoir que le demandeur de l’AMM pour le Tobramycin VVB n’a pas réalisé d’études cliniques comparant le Tobramycin VVB avec le Tobi Podhaler et que la dérogation repose sur une extrapolation des résultats de l’étude EAGER, qui avait été présentée par Novartis Europharm dans sa demande d’AMM pour le Tobi Podhaler et qui comparait le TOBI avec le Tobi Podhaler, ce dernier ayant alors bénéficié de l’exclusivité commerciale des médicaments orphelins en raison du bénéfice notable qu’il procurait par rapport au TOBI.

48      Ensuite, la requérante soutient que l’étude EAGER, qui serait l’étude centrale sur laquelle s’est appuyé le CHMP pour parvenir à la conclusion de supériorité clinique du Tobramycin VVB sur le Tobi Podhaler, n’était pas conçue ni outillée pour démontrer une supériorité en matière de sécurité, pour comparer des événements indésirables spécifiques (tels que la toux) ou pour analyser des sous-groupes (en fonction, par exemple, de la gravité de la maladie), mais plutôt pour évaluer le profil global de sécurité du Tobi Podhaler par rapport au TOBI. Par conséquent, la requérante considère que l’étude EAGER ne saurait fournir les preuves nécessaires et les réponses définitives à l’établissement de la supériorité clinique du TOBI/Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler, ni à obtenir une dérogation aux droits d’exclusivité commerciale.

49      Enfin, dans sa réplique, la requérante souligne que la Commission, ne tenant pas compte des autres données scientifiques existantes, de l’avis de la République de Pologne quant à l’insuffisance des données produites sur la supériorité du Tobramycin VVB ou encore du fait qu’aucun programme de recherche et développement ni aucune étude préclinique ou clinique n’ont été générés pour justifier cette supériorité, a suivi l’avis du CHMP sans avoir procédé à sa propre évaluation scientifique et a ainsi violé son obligation de motivation en adoptant la décision attaquée, alors que l’évaluation qu’elle contient se fonde uniquement sur l’étude EAGER.

50      La Commission et UAB VVB contestent ces arguments.

51      Premièrement, la requérante affirme que l’évaluation scientifique ayant conclu à une supériorité du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler n’a pas été suffisamment étayée, compte tenu de l’absence d’essais cliniques comparant ces deux médicaments ou d’un véritable programme de recherche et développement.

52      En vertu de l’article 10, paragraphe 3, de la directive 2001/83, lorsqu’un médicament, autorisé à l’issue d’une procédure dite « hybride », ne répond pas à la définition du médicament générique visée au paragraphe 2, sous b), de cet article, ou lorsque la bioéquivalence ne peut être démontrée au moyen d’études de biodisponibilité ou en cas de changements de la ou des substances actives, des indications thérapeutiques, du dosage, de la forme pharmaceutique ou de la voie d’administration par rapport à ceux du médicament de référence, les résultats des essais précliniques ou cliniques appropriés sont fournis.

53      Il résulte de cet article que des essais cliniques appropriés n’ont pas à être fournis pour les médicaments qui répondent à la définition d’un médicament générique ou lorsque la bioéquivalence peut être démontrée ou lorsque les substances actives, les indications thérapeutiques, le dosage, la forme pharmaceutique ou la voie d’administration n’ont pas changé par rapport au médicament de référence.

54      Dès lors, l’AMM d’un médicament qui contient une substance active ou une composition de substances actives comprise dans un médicament de référence, lorsqu’il ne constitue pas un médicament générique, dont la procédure d’autorisation dite « abrégée » est prévue à l’article 10, paragraphe 1, de la directive 2001/83, peut être obtenue à l’issue de la procédure dite « hybride », prévue à l’article 10, paragraphe 3, de cette directive. Cette procédure permet ainsi au demandeur d’une AMM, à l’expiration de la période de protection des données résultant des essais précliniques et cliniques fournies dans le dossier d’AMM du médicament de référence, de s’appuyer en partie sur ces données et en partie sur de nouvelles données qu’il devra produire, issues d’essais précliniques et cliniques couvrant les changements apportés au médicament en cause par rapport au médicament de référence (voir, en ce sens, conclusions de l’avocat général Saugmandsgaard Øe dans l’affaire Abraxis Bioscience, C‑443/17, EU:C:2018:1020, point 79).

55      En l’espèce, la demande d’AMM porte sur le médicament Tobramycin VVB, disponible sous la forme de solution pour inhalation par nébuliseur (300 mg/5 ml) et dont la substance active est la tobramycine. Dans cette demande, ont été désignés comme médicaments de référence, d’une part, le Nebcin, une solution pour injection aux fins d’exclusivité des données, et, d’autre part, le TOBI, une solution à base de tobramycine pour inhalation par nébuliseur (300 mg/5 ml), aux fins du résumé des caractéristiques du produit et de la comparaison clinique.

56      Par ailleurs, le Tobi Podhaler est un médicament orphelin disponible sous la forme de gélules contenant de la poudre sèche pour inhalation (28 mg) à l’aide d’un dispositif portatif, ayant comme substance active la tobramycine.

57      Les trois médicaments en cause, le TOBI, le Tobi Podhaler et le Tobramycin VVB, contiennent ainsi la même substance active, la tobramycine, et sont destinés à la même indication thérapeutique, à savoir le traitement des infections pulmonaires chroniques dues à la bactérie Pseudomonas aeruginosa chez les patients âgés de 6 ans ou plus atteints de mucoviscidose.

58      Dans la demande d’AMM en cause, UAB VVB a désigné, notamment, le TOBI comme médicament de référence et s’est donc en partie appuyée sur les données concernant ce médicament, sur l’étude EAGER comparant le TOBI et le Tobi Podhaler et sur des analyses a posteriori comparant les profils de sécurité desdits médicaments par sous-groupes (enfants, adolescents et adultes), à savoir l’étude Geller 2014. À cet égard, l’annexe II de la décision attaquée indique que, comme le Tobramycin VVB contient la même composition qualitative et quantitative et la même forme pharmaceutique que le TOBI, les études cliniques visant à démontrer l’équivalence thérapeutique pouvaient être omises, conformément aux orientations scientifiques de l’EMA (EMEA/CHMP/QWP/49313/2005 Corr. et CPMP/EWP/4151/00 Rev.1).

59      En effet, selon ces orientations scientifiques mentionnées à l’annexe II de la décision attaquée, d’une part, relatives aux produits par inhalation et nasaux et, d’autre part, portant sur les exigences en matière de documentation scientifique pour les produits inhalés par voie orale, l’équivalence thérapeutique entre deux médicaments, à savoir une efficacité et une sécurité équivalente, ne doit pas être démontrée par des études lorsque ces médicaments satisfont à des critères similaires ou identiques en matière de substance active, de dosage, de composition qualitative et quantitative et d’appareil d’inhalation.

60      Dans la mesure où il ressort des points 55 à 57 ci-dessus que le Tobramycin VVB et le TOBI présentent la même substance active, la même indication thérapeutique, le même dosage (300 mg/5 ml), la même forme pharmaceutique (solution pour inhalation) et la même voie d’administration (nébuliseur), des études démontrant l’équivalence thérapeutique de ces deux médicaments n’étaient donc pas nécessaires. Partant, la demande d’AMM du Tobramycin VVB pouvait produire les essais cliniques concernant le TOBI.

61      En tout état de cause, les arguments de la requérante ne démontrent pas que la Commission aurait commis une erreur manifeste d’appréciation en concluant que les études cliniques n’étaient pas nécessaires pour un médicament contenant les mêmes caractéristiques qu’un médicament de référence.

62      En effet, la requérante se limite à affirmer que des études propres au Tobramycin VVB étaient nécessaires, mais elle ne conteste pas que des données préexistantes pouvaient être utilisées ni que les médicaments en cause présentaient la même substance active, la même indication thérapeutique, la même forme pharmaceutique, le même dosage et la même voie d’administration. Elle reconnaît d’ailleurs elle-même que le Tobramycin VVB est une copie hybride du TOBI et qu’il a été autorisé conformément à la procédure visée à l’article 10, paragraphe 3, de la directive 2001/83.

63      Dès lors, l’argument de la requérante selon lequel UAB VVB aurait dû fournir ses propres essais cliniques sur le Tobramycin VVB ne saurait prospérer.

64      Deuxièmement, il a été considéré dans l’annexe II de la décision attaquée que, comme le Tobramycin VVB est comparable au TOBI, les données d’efficacité et de sécurité disponibles pour le TOBI pouvaient être extrapolées au Tobramycin VVB.

65      À cet égard, tout d’abord, il y a lieu de constater, ainsi qu’il ressort de l’annexe II de la décision attaquée, que l’étude EAGER est un essai randomisé ouvert de phase 3, visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du Tobi Podhaler par rapport au TOBI. Le critère primaire de cette étude était l’évaluation de l’innocuité, alors que l’efficacité, qui a également été évaluée, ne constituait que le critère secondaire.

66      Dès lors qu’il est établi au point 60 ci-dessus que le Tobramycin VVB est un médicament présentant les mêmes caractéristiques que le TOBI, il ne saurait être reproché à la Commission d’avoir effectué une extrapolation du profil d’innocuité du TOBI à ce médicament.

67      En effet, l’identité de composition implique que le profil d’innocuité de ces médicaments est identique, de sorte que les données de l’étude EAGER pouvaient être utilisées pour apprécier l’innocuité du Tobramycin VVB.

68      Par ailleurs, l’argument de la requérante selon lequel l’étude EAGER n’aurait pas été conçue pour démontrer une supériorité du TOBI par rapport au Tobi Podhaler ne saurait non plus prospérer.

69      En effet, lorsqu’une étude vise à comparer deux médicaments quant à leurs effets indésirables sur les patients, il en ressort forcément des constatations selon lesquelles l’un procure plus, moins ou autant d’effets indésirables que l’autre. Ainsi, le principe même d’une telle comparaison tend à déterminer dans quelle mesure un médicament est « supérieur », « équivalent » ou « inférieur » par rapport à un autre en fonction des effets analysés et des conclusions qui en sont tirées. Partant, une étude ne saurait être conçue dans le but de démontrer uniquement la supériorité d’un médicament par rapport à un autre.

70      Troisièmement, en ce qui concerne la question de savoir si les données de l’étude EAGER pouvaient être utilisées pour établir la supériorité clinique du Tobramycin VVB sur le Tobi Podhaler, il convient de relever que l’article 3, paragraphe 3, sous d), point 2, du règlement no 847/2000 prévoit, dans sa définition du médicament cliniquement supérieur, que l’innocuité supérieure d’un médicament similaire par rapport à un médicament orphelin autorisé peut être établie, dans certains cas, sans essais cliniques comparatifs directs.

71      Étant donné qu’il ressort des points 66 et 67 ci-dessus qu’il était possible d’utiliser les données sur le profil d’innocuité du TOBI pour apprécier celui du Tobramycin VVB en raison de l’identité de leurs caractéristiques, il ne saurait non plus être reproché au CHMP d’avoir utilisé l’étude EAGER comparant le profil d’innocuité du TOBI à celui du Tobi Podhaler.

72      En effet, dès lors qu’il était possible d’effectuer une extrapolation du profil d’innocuité du TOBI au Tobramycin VVB et que des essais cliniques directs ne sont pas toujours nécessaires pour déterminer l’innocuité supérieure d’un médicament similaire par rapport à un médicament orphelin, les évaluations effectuées aux fins de la comparaison entre le TOBI et le Tobi Podhaler pouvaient également être extrapolées au Tobramycin VVB, dont la composition est identique à celle du TOBI, aux fins de sa comparaison avec le Tobi Podhaler.

73      Quatrièmement, dans ses observations sur le mémoire en intervention, la requérante ne conteste pas que des études préexistantes peuvent être utilisées pour obtenir une dérogation à une exclusivité commerciale, mais elle soutient qu’elles devraient alors établir un nouveau bénéfice, et non pas constituer une simple confirmation de ce qui était déjà connu lors de l’octroi de l’exclusivité commerciale.

74      À cet égard, il y a lieu de relever que l’évaluation scientifique relative à la supériorité du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler dans une partie importante de la population cible est fondée sur les données cliniques issues de l’étude EAGER ainsi que des analyses a posteriori, à savoir l’étude Geller 2014.

75      Or, force est de constater que l’étude Geller 2014 a été réalisée après l’AMM du Tobi Podhaler de 2011 et que, ainsi que le CHMP l’énonce dans ses conclusions, les analyses a posteriori du profil des événements indésirables dans différents groupes d’âge ont confirmé les résultats de l’étude EAGER, à savoir que l’ensemble des événements indésirables et la toux surviennent plus fréquemment chez les patients sous Tobi Podhaler dans tous les groupes d’âge.

76      Cette conclusion est d’ailleurs aussi confirmée, comme le fait observer la Commission, par l’absence de modification du point 4.4 du résumé des caractéristiques du Tobi Podhaler, qui prévoit une mise en garde spéciale selon laquelle une toux peut survenir en cas d’utilisation du Tobi Podhaler et que, en cas de persistance de celle-ci, le médecin doit envisager une solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur autorisée. Le TOBI est donc recommandé comme traitement alternatif. Ainsi, il n’existe pas de nouveaux éléments démontrant que l’observation d’une incidence plus élevée de la toux chez les patients sous Tobi Podhaler serait erronée.

77      Par ailleurs, il ressort également du dossier que les autres études auxquelles fait référence la requérante évaluaient le profil d’efficacité et d’innocuité du Tobi Podhaler uniquement, notamment par rapport à un placebo. Ainsi que le fait valoir la Commission, bien qu’elles aient été connues et prises en compte par le CHMP (voir point 16 ci-dessus), ces études ne permettaient pas une comparaison directe entre le Tobi Podhaler et une solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur comme le Tobramycin VVB et étaient donc moins pertinentes que les données de l’étude EAGER aux fins de cette comparaison.

78      Partant, les tendances observées dans l’étude EAGER ne constituent pas des hypothèses, étant donné qu’elles ont été confirmées par les analyses a posteriori. C’est donc sans commettre d’erreur manifeste d’appréciation qu’il a été conclu que les différences en termes d’innocuité observées dans l’essai EAGER et les analyses a posteriori entre le Tobramycin VVB et le Tobi Podhaler, qui sont en faveur du premier en ce qui concerne le taux de toux et d’abandon du traitement, sont pertinentes et appuient la supériorité de l’innocuité du Tobramycin VVB chez les patients intolérants au Tobi Podhaler.

79      Cinquièmement, s’agissant de l’absence de prise en compte de l’avis de la République de Pologne concernant l’insuffisance des données produites sur la supériorité du Tobramycin VVB, il suffit de constater que, eu égard à ce qui précède, la requérante ne saurait valablement reprocher à la Commission d’avoir considéré que les données produites étaient suffisantes pour démontrer la supériorité du Tobramycin VVB.

80      Dans ces conditions, les objections de la République de Pologne formulées au cours de la procédure administrative ne sauraient démontrer l’insuffisance des données produites.

81      Partant, les arguments de la requérante tirés de l’insuffisance des données de l’étude EAGER pour étayer une conclusion de supériorité clinique du Tobramycin VVB et de la prétendue violation de l’obligation de motivation qui en découle doivent être écartés comme non fondés.

82      Par conséquent, il y a lieu de rejeter le premier grief du premier moyen comme non fondé.

–       Sur le deuxième grief, tiré d’erreurs d’appréciation dans l’évaluation de la supériorité clinique du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler

83      En premier lieu, la requérante fait valoir que les notions de « bénéfice notable » et de « supériorité clinique » régissent toutes deux l’exclusivité commerciale accordée aux médicaments orphelins. Ces notions reposeraient sur les mêmes critères, à savoir la démonstration d’une plus grande efficacité, d’une plus grande sécurité ou d’une contribution majeure aux soins prodigués aux patients.

84      En deuxième lieu, selon la requérante, bien qu’une allégation de bénéfice notable par rapport aux thérapies existantes ou de supériorité clinique par rapport à un médicament orphelin autorisé puisse se fonder sur un seul de ces critères, l’évaluation scientifique devrait prendre en considération toutes les caractéristiques du produit susceptibles d’affecter, positivement ou négativement, la sécurité, l’efficacité et la contribution aux soins prodigués aux patients. Ainsi, les bénéfices allégués d’un produit au regard de l’un de ces critères ne seraient jamais évalués séparément, mais à la lumière du rapport bénéfice/risque des produits concernés.

85      En troisième lieu, la requérante allègue que la supériorité clinique fondée sur une plus grande innocuité devrait être démontrée pour l’ensemble de la population des patients ou, à tout le moins, pour une importante proportion de cette population de telle façon que le rapport bénéfice/risque global s’en trouve amélioré.

86      Par conséquent, la requérante estime que, dans la présente affaire, le raisonnement suivi dans l’évaluation scientifique annexée à la décision attaquée présente des contradictions.

87      Premièrement, la requérante estime que la conclusion de la décision attaquée selon laquelle le TOBI, et donc le Tobramycin VVB, offre une plus grande sécurité que le Tobi Podhaler n’est pas cohérente avec la procédure d’évaluation du Tobi Podhaler. Elle considère que les notions de « bénéfice notable » et de « supériorité clinique » ne peuvent pas être interprétés en ce sens que le Tobi Podhaler, qui a été jugé procurer un bénéfice notable pour les patients par rapport au TOBI en raison de sa contribution majeure aux soins prodigués aux patients, pourrait, dans le même temps et sur la base des mêmes données cliniques, à savoir l’étude EAGER, être considéré comme cliniquement inférieur au TOBI ou au Tobramycin VVB en raison de sa sécurité inférieure, dès lors que le caractère comparable des profils de sécurité du TOBI et du Tobi Podhaler constituait une condition pour conclure que le Tobi Podhaler procurait un bénéfice notable par rapport au TOBI et que l’EMA a expressément déclaré que cette condition était remplie.

88      Deuxièmement, la requérante estime que, en mentionnant l’incidence de toux comme un « événement indésirable » ainsi que l’intolérance et l’abandon, le CHMP n’énonce aucune conclusion quant à la gravité de la toux, de sorte qu’il serait alors difficile de déterminer de quelle façon les données de l’étude EAGER relatives à l’incidence de la toux ont été incorporées dans la conclusion du CHMP quant à la supériorité clinique du Tobramycin VVB.

89      Enfin, troisièmement, la requérante souligne que la Commission a commis une erreur manifeste dans l’appréciation du critère de la partie importante de la population cible en ayant suivi l’avis du CHMP selon lequel au moins 10 % de la population cible pourrait ne pas pouvoir utiliser le Tobi Podhaler en raison d’une intolérance, alors qu’il résulte de l’étude EAGER que seuls 3,9 % des patients ont abandonné le traitement sous Tobi Podhaler en raison de la toux.

90      La Commission et UAB VVB contestent les arguments de la requérante.

91      À titre liminaire, en premier lieu, il convient de rappeler que le règlement no 141/2000 a été adopté en vue de promouvoir le développement de traitements efficaces pour les patients atteints de maladies rares dans l’Union. Ce règlement introduit un système d’incitations visant à encourager les entreprises pharmaceutiques à investir dans la recherche, le développement et la mise sur le marché de médicaments destinés à diagnostiquer, à prévenir ou à traiter des maladies rares, à savoir les médicaments orphelins. Il prévoit également les critères et la procédure à suivre pour la désignation de certains médicaments en tant que médicaments orphelins.

92      À cet égard, il convient d’observer que la procédure relative aux médicaments orphelins se déroule en deux phases distinctes. La première phase est relative à la désignation du médicament en tant que médicament orphelin, la seconde à l’AMM du médicament désigné comme orphelin et à l’exclusivité commerciale qui s’y rattache (voir arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 30 et jurisprudence citée).

93      En ce qui concerne la procédure de désignation comme médicament orphelin, l’article 3 du règlement no 141/2000 prévoit les critères auxquels doit satisfaire le médicament potentiel pour être reconnu comme médicament orphelin. L’article 3, paragraphe 1, sous b), première hypothèse, du règlement no 141/2000 prévoit que le promoteur du médicament orphelin doit notamment démontrer qu’il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection concernée par le médicament pour lequel la demande de désignation comme médicament orphelin est introduite qui ait été autorisée dans l’Union. Si, toutefois, une telle méthode existe, le législateur a prévu, dans l’article 3, paragraphe 1, sous b), seconde hypothèse, du règlement no 141/2000, la possibilité de désigner en tant que médicament orphelin tout médicament potentiel destiné à traiter la même affection à condition que son promoteur démontre que ledit médicament procurera un bénéfice notable aux patients atteints de cette affection (voir arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 31 et jurisprudence citée).

94      La notion de « bénéfice notable » est définie à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000 comme « un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient ». Dans le cadre de l’article 3, paragraphe 1, sous b), seconde hypothèse, du règlement no 141/2000, applicable en l’espèce, la démonstration d’un bénéfice notable s’inscrit ainsi dans une analyse comparative avec une méthode ou un médicament existant et autorisé. En effet, l’« avantage important sur le plan clinique » et la « contribution majeure aux soins prodigués au patient », qui confèrent au médicament orphelin potentiel sa qualité de bénéfice notable, ne peuvent être déterminés qu’en comparaison avec des traitements qui ont déjà été autorisés (voir arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 32 et jurisprudence citée). Cette interprétation est confirmée par la communication de la Commission de 2003 relative au règlement no 141/2000 (JO 2003, C 178, p. 2), dans laquelle il est indiqué que « [l]e promoteur est invité à établir le bénéfice notable par rapport à un médicament ou une méthode existant(e) autorisé(e) au moment de la désignation » (arrêt du 9 septembre 2010, Now Pharm/Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, point 44).

95      Par ailleurs, il ressort du libellé de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 ainsi que de l’esprit sous-tendant le système établi par ce règlement que les critères permettant de conclure à l’existence d’un bénéfice notable sont stricts. La mise au point d’un médicament procurant un bénéfice notable par rapport au médicament déjà autorisé traitant la même affection implique, pour l’entreprise qui l’élabore, des investissements dans la recherche et le développement de ce médicament potentiel amélioré. Une entreprise ne saurait ainsi se contenter de développer un médicament similaire pour obtenir la désignation de celui-ci comme médicament orphelin, l’autorisation de sa mise sur le marché et l’exclusivité commerciale qui accompagne ladite autorisation (voir arrêt du 22 janvier 2015, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, point 65 et jurisprudence citée).

96      En outre, les critères de l’article 3, paragraphe 1, du règlement no 141/2000 doivent être réunis, d’une part, lorsque le médicament est désigné comme médicament orphelin et inscrit au registre communautaire des médicaments orphelins, en vertu de l’article 3, paragraphe 1, du règlement no 141/2000, lu en combinaison avec l’article 5, paragraphe 9, dudit règlement. Ces critères doivent être toujours réunis, d’autre part, lorsque le médicament désigné comme médicament orphelin se voit octroyer l’AMM en tant que médicament orphelin, dès lors que, en application de l’article 5, paragraphe 12, de ce règlement, préalablement à l’octroi de son AMM, un médicament orphelin qui ne réunit pas les critères énoncés à l’article 3, paragraphe 1, du même règlement doit être rayé dudit registre (arrêt du 22 janvier 2015, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, point 66).

97      La seconde phase de la procédure intervient ainsi, le cas échéant, postérieurement à la désignation du médicament concerné en tant que médicament orphelin. Il convient de rappeler à cet égard qu’il découle de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 que, lors de l’examen d’une demande d’AMM, il y a lieu de vérifier si les critères énoncés à l’article 3 du même règlement se trouvent toujours satisfaits. En effet, aux termes de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, un médicament désigné comme médicament orphelin est rayé du registre des médicaments orphelins lorsqu’il est établi, préalablement à l’octroi de l’AMM, que ces critères ne sont plus satisfaits en ce qui concerne ce médicament (arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 33).

98      De ce fait, lorsqu’un promoteur présente une demande d’AMM d’un médicament orphelin désigné, il déclenche parallèlement une procédure visant à réévaluer les critères de désignation. La responsabilité d’évaluer si les critères de désignation sont satisfaits repose sur le comité des médicaments orphelins (ci-après le « COMP »), lequel est chargé d’émettre un avis à cet égard (voir arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 34 et jurisprudence citée).

99      Il convient également de rappeler que, en vertu de l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000, à partir du moment où la mise sur le marché d’un médicament orphelin a été autorisée, les autorités compétentes s’abstiennent, pendant dix ans, notamment d’accepter une autre demande d’autorisation de mise sur le marché pour un médicament similaire pour la ou les indications thérapeutiques incluses dans la désignation du médicament en tant que médicament orphelin (arrêt du 22 janvier 2015, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, point 67).

100    Le règlement no 141/2000 vise néanmoins à encadrer cette période d’exclusivité, en vue, comme il ressort du considérant 8 de ce règlement, de ne pas porter atteinte aux droits de propriété intellectuelle existants et, dans l’intérêt des patients, de ne pas empêcher la mise sur le marché d’un médicament similaire au médicament orphelin, pouvant procurer un bénéfice notable aux personnes souffrant des affections concernées (arrêt du 3 mars 2016, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, C‑138/15 P, non publié, EU:C:2016:136, point 28).

101    C’est ainsi que l’article 8, paragraphe 3, du règlement no 141/2000 prévoit qu’il est possible de déroger à la période décennale d’exclusivité et d’accorder à un médicament similaire une AMM, pour la même indication thérapeutique, et ce dans trois cas, à savoir lorsque le titulaire de l’AMM du médicament orphelin initial y consent, ou lorsqu’il n’est pas en mesure de fournir ce médicament en quantité suffisante, ou lorsque le second demandeur peut établir que son médicament, « quoique similaire au médicament orphelin déjà autorisé, est plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur sous d’autres aspects » (arrêt du 3 mars 2016, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, C‑138/15 P, non publié, EU:C:2016:136, point 29). Par ailleurs, l’article 8, paragraphe 3, du règlement no 141/2000 n’établit pas de gradation entre les trois hypothèses de dérogation à l’article 8, paragraphe 1, dudit règlement (arrêt du 22 janvier 2015, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, point 75).

102    Il ressort en outre de ces éléments que, alors que l’exclusivité commerciale prévue à l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000 est réservée aux seuls médicaments orphelins, les dérogations limitativement énumérées à l’article 8, paragraphe 3, de ce règlement concernent tout médicament similaire, au sens du règlement no 847/2000, qu’il soit orphelin ou non (arrêt du 3 mars 2016, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, C‑138/15 P, non publié, EU:C:2016:136, point 31).

103    En deuxième lieu, s’agissant de l’étendue et de la portée du contrôle juridictionnel en la matière, il ressort de la jurisprudence que, lorsque la Commission est appelée à effectuer des évaluations techniques ou scientifiques complexes, celle-ci dispose d’un large pouvoir d’appréciation. Dans une telle hypothèse, le contrôle juridictionnel est limité à la vérification du respect des règles de procédure, de l’exactitude matérielle des faits retenus par la Commission, de l’absence d’erreur manifeste d’appréciation de ces faits ou de l’absence de détournement de pouvoir (voir, en ce sens, arrêts du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 96, et du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 56 et jurisprudence citée).

104    Afin d’établir qu’une institution a commis une erreur manifeste dans l’appréciation de faits complexes de nature à justifier l’annulation d’un acte, les éléments de preuve apportés par la partie requérante doivent être suffisants pour priver de plausibilité les appréciations des faits retenus dans cet acte. Sous réserve de cet examen de plausibilité, il n’appartient pas au Tribunal de substituer son appréciation de faits complexes à celle de l’auteur de cette décision. Toutefois, la limitation du contrôle du juge de l’Union n’affecte pas le devoir de celui-ci de vérifier l’exactitude matérielle des éléments de preuve invoqués, leur fiabilité et leur cohérence ainsi que de contrôler si ces éléments constituent l’ensemble des données pertinentes devant être prises en considération pour apprécier une situation complexe et s’ils sont de nature à étayer les conclusions qui en sont tirées (voir arrêt du 11 février 2015, Espagne/Commission, T‑204/11, EU:T:2015:91, points 32 et 33 et jurisprudence citée).

105    En troisième lieu, la procédure instituée par l’article 5 du règlement no 141/2000 se caractérise par le rôle essentiel attribué à une évaluation scientifique objective et approfondie par le COMP de l’effet des médicaments potentiels considérés. En effet, la Commission n’étant pas en mesure de porter des appréciations scientifiques concernant l’efficacité ou la nocivité d’un médicament dans le cadre de la procédure de demande de désignation d’un médicament comme médicament orphelin, la consultation obligatoire du COMP est destinée à lui fournir les éléments d’appréciation scientifique indispensables afin de lui permettre de déterminer, en pleine connaissance de cause, les mesures propres à assurer un niveau élevé de protection de la santé publique. Ainsi, même si l’avis émis par le COMP ne lie pas la Commission, il n’en présente pas moins une importance décisive. À cet égard, il ressort de l’article 5, paragraphe 8, du règlement no 141/2000 que l’hypothèse d’une décision non conforme à l’avis du COMP a été envisagée comme constituant une situation exceptionnelle. C’est pourquoi, dans le domaine scientifique complexe tel que celui des médicaments orphelins, la Commission entérine dans la plupart des cas les avis du COMP, faute pour elle de disposer d’autres sources d’informations suffisantes dans le domaine considéré (voir, en ce sens, arrêt du 9 septembre 2010, Now Pharm/Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, points 75 et 112).

106    En l’espèce, il ressort du considérant 4 et de l’article 1er de la décision attaquée que la Commission a autorisé la mise sur le marché du médicament Tobramycin VVB pour les motifs indiqués dans le rapport du CHMP figurant à l’annexe II de la décision attaquée. Force est donc de constater que la Commission ne s’est pas écartée de l’avis du CHMP et a fait siennes les constatations exprimées dans celui-ci.

107    Partant, le contrôle restreint du Tribunal visé au point 103 ci-dessus doit s’exercer sur l’ensemble des considérations contenues dans la décision attaquée, y compris celles auxquelles elle renvoie, ce qui inclut les annexes, contenant notamment l’avis du CHMP, qui font partie intégrante de la décision attaquée (voir, en ce sens, arrêt du 11 juin 2015, Laboratoires CTRS/Commission, T‑452/14, non publié, EU:T:2015:373, point 60 et jurisprudence citée).

108    Il convient par ailleurs de constater que la requérante ne conteste pas que le Tobramycin VVB est un médicament similaire, au sens de l’article 3, paragraphe 3, sous b), du règlement no 847/2000, au médicament orphelin Tobi Podhaler et que, dès lors, sa mise sur le marché nécessite l’établissement d’un motif de dérogation à l’exclusivité commerciale du Tobi Podhaler, au titre de l’article 8, paragraphe 3, du règlement no 141/2000.

109    Il y a également lieu de relever que le Tobramycin VVB a été autorisé sur la base d’une supériorité d’innocuité dans une partie importante de la population cible, conformément à la dérogation prévue à l’article 8, paragraphe 3, sous c), du règlement no 141/2000, lu en combinaison avec l’article 3, paragraphe 3, sous d), point 2, du règlement no 847/2000.

110    C’est en tenant compte de ces considérations qu’il convient d’examiner les arguments avancés par la requérante à l’appui du deuxième grief du premier moyen.

111    En substance, la requérante fait valoir que la Commission a interprété de manière erronée la notion de « bénéfice notable », visée à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 141/2000, ainsi que la notion de « supériorité clinique », visée à l’article 8, paragraphe 3, du même règlement, ce qui aurait entraîné des incohérences et des contradictions dans l’évaluation des médicaments en cause.

112    En premier lieu, afin de déterminer si la Commission a commis ou non des erreurs manifestes d’appréciation en concluant dans la décision attaquée que le Tobramycin VVB est cliniquement supérieur au Tobi Podhaler, il convient de définir les critères d’évaluation ayant fondé cette conclusion.

113    D’une part, il convient de relever que la notion de « bénéfice notable » figure à l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 et constitue une condition d’obtention de la désignation de médicament orphelin eu égard à tous les autres médicaments existants et qui doit encore exister lors de l’AMM dont découle l’exclusivité commerciale du médicament orphelin. Ainsi, si le médicament en cause ne remplit pas cette condition, évaluée par le COMP, il ne pourra pas obtenir la désignation de médicament orphelin, sans toutefois que cela puisse empêcher l’octroi d’une éventuelle AMM en tant que médicament sans désignation spécifique. Comme il a été rappelé au point 94 ci-dessus, cette notion est définie à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000 comme « un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient ».

114    D’autre part, la notion de « supériorité clinique » figure à l’article 8, paragraphe 3, sous c), du règlement no 141/2000 et constitue l’une des conditions auxquelles une dérogation à l’exclusivité commerciale d’un médicament orphelin peut être accordée à un médicament similaire, qu’il soit orphelin ou non (voir point 102 ci-dessus). En cas d’évaluation négative de cette condition, dont est chargée le CHMP, le médicament en cause ne pourra pas obtenir son AMM, empêchée par l’exclusivité commerciale du médicament orphelin. Un médicament cliniquement supérieur est défini à l’article 3, paragraphe 3, sous d), du règlement no 847/2000 comme suit :

« un médicament qui présente un avantage thérapeutique ou diagnostique notable par rapport aux effets d’un médicament orphelin autorisé, sous un ou plusieurs des angles suivants :

1)      efficacité supérieure à celle d’un médicament orphelin autorisé […] ou

2)      plus grande innocuité pour une importante proportion de la ou des populations concernées […] ou

3)      dans les cas exceptionnels où il n’est pas démontré que le médicament présente une efficacité supérieure ou garantit une plus grande innocuité, il est prouvé que le médicament apporte d’une autre façon une contribution majeure au diagnostic ou aux soins prodigués au patient. »

115    Bien que ces deux notions aient un objet et un champ d’application différents, il existe des éléments de définition semblables, tels que « avantage important sur le plan clinique », « supériorité clinique », « contribution majeure aux soins prodigués au patient », qui se retrouvent, en substance, dans la définition des deux notions. Il y a donc lieu de vérifier si les critères d’évaluation du bénéfice notable sont identiques à ceux de la supériorité clinique, comme le prétend la requérante.

116    Premièrement, il ressort de la proposition de règlement (CE) du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins (JO 1998, C 276, p. 7) que la Commission avait utilisé la même formulation de médicament « plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur » aux articles 3 et 8 de ladite proposition de règlement. À la suite de modifications lors de la procédure d’adoption du règlement, le législateur de l’Union a préféré la notion de « bénéfice notable » comme critère de désignation comme médicament orphelin et la notion de « plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur » comme critère de dérogation à l’exclusivité commerciale, ce qui démontre l’importance accordée à la différence existant entre ces deux critères d’évaluation.

117    En effet, au paragraphe 2, second alinéa, du point B, intitulé « Explication des principales modifications », de l’exposé des motifs de la proposition modifiée de règlement du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins (JO 2000, C 177 E, p. 1), la Commission explique que, « [d]ans la mesure où il est difficile d’établir la supériorité clinique d’un médicament dans les premiers stades de son développement, au moment où la désignation en tant que médicament orphelin est susceptible d’intervenir, l’expression “supériorité clinique” a été supprimée de l’article 3 et remplacée par la notion selon laquelle, dans les cas où il existe déjà un traitement pour une affection orpheline, il convient de démontrer que le médicament en question procure un bénéfice notable aux personnes souffrant de cette affection ».

118    À cet égard, il convient de souligner que cette réflexion de la Commission a été intégrée dans sa communication de 2003 relative au règlement no 141/2000, mentionnée au point 94 ci-dessus. Elle y indique que, comme l’expérience clinique liée au médicament orphelin en question peut être faible, voire inexistante, la justification du bénéfice notable est susceptible de reposer sur des hypothèses de bénéfice émises par le promoteur. Elle énumère également des exemples d’hypothèses de justification du bénéfice notable telles que la formulation ou la voie d’administration, les bénéfices escomptés pour un sous-échantillon particulier de la population, des attentes d’un profil de sécurité amélioré, des propriétés pharmacocinétiques plus favorables ou les problèmes d’offre ou de disponibilité.

119    La recommandation du COMP du 2 mars 2010 sur les éléments nécessaires pour appuyer la plausibilité médicale et l’hypothèse de bénéfice notable pour une désignation comme médicament orphelin (EMA/COMP/15893/2009) ajoute, en faisant référence à la ligne directrice de 2000 de la Commission relative à la forme et au contenu des demandes de désignation comme médicament orphelin et au transfert de la désignation d’un promoteur à un autre (ENTR/6283/00), que, « en général, la démonstration d’une potentielle meilleure efficacité, un meilleur profil de sécurité et/ou des propriétés pharmacocinétiques plus favorables que les méthodes existantes peuvent justifier un bénéfice notable ». Cette recommandation du COMP donne ensuite clairement des indications sur le bénéfice notable fondé sur les hypothèses d’efficacité améliorée, de sécurité améliorée et de contribution majeure aux soins prodigués au patient.

120    Par conséquent, les conclusions de bénéfice notable et de supériorité clinique sont fondées sur les mêmes critères, à savoir sur la démonstration d’une efficacité supérieure, d’une plus grande innocuité ou d’une contribution majeure aux soins prodigués aux patients.

121    Deuxièmement, il convient de relever que tant les éléments de la définition du bénéfice notable prévue à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000 que les critères d’évaluation qui s’y rapportent sont liés par la conjonction de coordination « ou », de sorte que, contrairement à ce que soutient la requérante, ces critères ne peuvent pas être cumulatifs. Ainsi, pour retenir le bénéfice notable d’un médicament pour lequel une demande de désignation comme médicament orphelin a été introduite, il suffit de prouver que l’un de ces critères est satisfait.

122    Par ailleurs, il est indiqué, dans la lettre du 17 mars 2011 de la Commission adressée à l’EMA, que le COMP a toujours considéré dans le cadre de cette affaire que, pour maintenir le bénéfice notable, il était essentiel de démontrer une efficacité et une sécurité équivalente. En effet, dans l’annexe A 11 de la requête, relative à la position de l’EMA et du COMP du 17 décembre 2010 sur la révision des critères de désignation du Tobi Podhaler comme médicament orphelin en vue du maintien de sa désignation et de son AMM, il est précisé que la désignation comme médicament orphelin a été accordée en 2003 sur la base d’une argumentation du promoteur du Tobi Podhaler justifiant de manière satisfaisante l’hypothèse selon laquelle la tobramycine (poudre pour inhalation) pourrait procurer un bénéfice notable potentiel pour le traitement d’une infection pulmonaire due à la Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose, en raison d’une contribution aux soins prodigués au patient (réduction du temps d’administration, meilleure commodité, meilleur dispositif d’administration, amélioration de l’observance du traitement). Toutefois, il avait été jugé essentiel pour le maintien de cette désignation et la justification du bénéfice notable que, au moment de l’AMM, lorsque toutes les données pertinentes seraient disponibles, il fût confirmé que le Tobi Podhaler offrait une efficacité et une sécurité comparables au TOBI.

123    Au regard de ces considérations, si un bénéfice notable est justifié par le critère de la « contribution majeure aux soins prodigués au patient », le promoteur devra également prouver que le médicament qu’il entend faire désigner comme médicament orphelin est au minimum équivalent, ou en tout état de cause non inférieur, aux médicaments déjà autorisés sur le plan de l’efficacité et de la sécurité.

124    Il résulte de ce qui précède que les critères d’évaluation de l’efficacité, de la sécurité et de la contribution majeure pour justifier d’un bénéfice notable sont identiques aux critères de la supériorité clinique, ne sont pas cumulatifs et doivent être appréciés dans leur ensemble grâce à une pondération et à une évaluation globale du rapport bénéfice/risque.

125    En l’espèce, au terme notamment de l’étude EAGER comparant le Tobi Podhaler au TOBI, le COMP a conclu dans sa position citée au point 122 ci-dessus, premièrement, que la condition de non-infériorité (plus efficace ou au moins des effets similaires) du Tobi Podhaler par rapport au TOBI pour l’ensemble des patients ayant participé aux essais cliniques était remplie, sans laquelle le bénéfice notable n’aurait pas été prouvé, deuxièmement, qu’une contribution majeure aux soins prodigués au patient reposant sur la portabilité, la commodité et le temps d’administration justifiait le bénéfice notable, sans que ce bénéfice soit restreint à un groupe précis de patients, troisièmement, que, d’une part, le Tobi Podhaler et le TOBI n’étaient pas entièrement comparables dans certains sous-groupes, mais que le Tobi Podhaler n’était pas statistiquement inférieur au TOBI pour l’ensemble de la population testée, et que, d’autre part, avec leurs différences, les deux traitements avaient leurs avantages dans une proportion importante des patients dans toutes les catégories d’âge évaluées, quatrièmement, que, en termes de rapport bénéfice/risque, les bénéfices du Tobi Podhaler (meilleure commodité, portabilité et moindre durée d’administration) l’emportaient sur l’augmentation potentielle des risques d’effets indésirables (comme la toux), notamment chez les patients adultes plus touchés par ces effets qui font augmenter le taux d’abandon, mais pour lesquels une mise en garde sur la tolérance a été inclue au point 4.4 du résumé des caractéristiques du Tobi Podhaler, cinquièmement, que, en termes de contribution majeure aux soins prodigués au patient, l’évaluation de la commodité et de la satisfaction globale était bien plus favorable pour le Tobi Podhaler que pour le TOBI, et donc, sixièmement, que le Tobi Podhaler présentait un bénéfice notable pour les personnes affectées par la maladie orpheline, justifié par une contribution majeure aux soins prodigués au patient en raison d’une réduction du temps d’administration de la substance active et d’une forme d’administration plus commode.

126    En deuxième lieu, afin de déterminer si la conclusion de supériorité du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler est cohérente avec la comparaison effectuée entre le TOBI et le Tobi Podhaler lors de l’AMM de ce dernier, il convient d’examiner les critères d’évaluation appliqués au Tobramycin VVB quant à sa supériorité clinique.

127    Tout d’abord, il convient de rappeler que, ainsi qu’il a été établi aux points 51 à 81 ci-dessus dans le cadre du premier grief du premier moyen, l’étude EAGER était suffisante pour étayer la conclusion de supériorité clinique du Tobramycin VVB et une extrapolation des résultats de cette étude était permise. Par conséquent, les conclusions tirées de l’avis du COMP du 17 décembre 2010 citées au point 125 ci-dessus, reprises en substance dans l’avis du CHMP annexé à la décision attaquée dont il fait partie intégrante, sur la base de l’étude EAGER comparant le TOBI au Tobi Podhaler sont applicables dans le cadre d’une comparaison entre le Tobramycin VVB et le Tobi Podhaler.

128    En outre, comme il est indiqué au point 108 ci-dessus, la requérante ne conteste pas que le Tobramycin VVB est un médicament similaire au médicament orphelin Tobi Podhaler et que son AMM nécessite une dérogation à l’exclusivité commerciale du Tobi Podhaler.

129    En l’espèce, ainsi qu’il ressort de la décision attaquée, le Tobramycin VVB a été autorisé sur la base d’une conclusion de supériorité clinique fondée sur le critère d’une plus grande innocuité dans une partie importante de la population cible, conformément à la dérogation prévue à l’article 8, paragraphe 3, sous c), du règlement no 141/2000, lu en combinaison avec l’article 3, paragraphe 3, sous d), point 2, du règlement no 847/2000.

130    Premièrement, il y a lieu de souligner que la supériorité clinique d’un médicament doit être démontrée, d’une part, par rapport au seul médicament orphelin qui bénéficie de l’exclusivité (au contraire de tous les médicaments autorisés pour le bénéfice notable) auquel il est similaire au sens de l’article 3, paragraphe 3, sous b), du règlement no 847/2000 et, d’autre part, à la suite de l’octroi de l’AMM et de l’exclusivité commerciale du médicament orphelin, eu égard à l’objectif de santé publique du règlement no 141/2000 qui vise, malgré l’exclusivité commerciale, aussi à ne pas empêcher la commercialisation d’un médicament meilleur ou plus sûr dans l’intérêt des patients, comme cela est établi dans la jurisprudence citée au point 100 ci-dessus.

131    Deuxièmement, il convient de constater que, à l’instar des critères d’évaluation du bénéfice notable (voir point 121 ci-dessus), les critères d’évaluation de la supériorité clinique sont également non cumulatifs en raison de la conjonction de coordination « ou » qui les sépare.

132    Troisièmement, l’article 3, paragraphe 3, sous d), point 2, du règlement no 847/2000 prévoit expressément le critère d’une plus grande innocuité « pour une importante proportion de la ou des populations concernées ». Il en résulte que ce critère de la supériorité clinique doit être évalué individuellement, sans établir un rapport bénéfice/risque global pour l’ensemble de la population comme tel est le cas pour le bénéfice notable (voir points 123 et 124 ci-dessus).

133    Ainsi, l’argument de la requérante selon lequel la supériorité clinique fondée sur une plus grande innocuité doit être démontrée pour l’ensemble de la population cible ou, à tout le moins, pour une importante proportion de cette population de telle façon que le rapport bénéfice/risque s’en trouve amélioré est erroné.

134    Quatrièmement, la requérante prétend qu’il est incohérent et illogique de conclure que le Tobi Podhaler procure un bénéfice notable par rapport au TOBI ou au Tobramycin VVB pour l’un des critères et, dans le même temps et sur la base des mêmes données, que le TOBI ou le Tobramycin VVB est cliniquement supérieur au Tobi Podhaler pour un autre critère, dès lors que le caractère comparable des profils d’efficacité et de sécurité des deux médicaments en cause constituait une condition justifiant le bénéfice notable du Tobi Podhaler.

135    Il convient de relever que cette prétendue incohérence avait également été soulevée par la Commission dans sa lettre du 17 mars 2010 à l’EMA, qui avait répondu le 30 mars 2011 que « le profil d’efficacité de Tobi Podhaler n’[étai]t pas inférieur à TOBI » et que, « compte tenu de toutes les données disponibles relatives à la sécurité comprises dans toutes les études présentées, les deux médicaments présent[ai]ent des caractéristiques similaires en matière de sécurité », assurant ainsi qu’il n’y avait pas d’incohérence dans les conclusions du COMP et du CHMP.

136    Il convient à cet égard de constater que, contrairement à ce que fait valoir la requérante, même si lesdits profils ont été jugés comparables ou similaires au niveau de la population dans son ensemble, cela n’implique pas qu’ils soient équivalents pour tous les sous-ensembles de cette population.

137    En effet, il ressort de l’annexe II de la décision attaquée, en termes de sécurité, sur la base de l’étude EAGER, que, premièrement, le Tobi Podhaler présentait un risque plus élevé d’incidence de toux que le TOBI ou le Tobramycin VVB (48,4 % contre 31,1 %), deuxièmement, sur les 13 % d’abandon du traitement par les patients sous Tobi Podhaler, 3,9 % avaient abandonné en raison de la toux, contre 1 % des 8 % d’abandon des patients sous TOBI ou Tobramycin VVB, et, troisièmement, la toux était soupçonnée d’être liée au médicament pour 25,3 % des patients sous Tobi Podhaler et pour 4,3 % des patients sous TOBI ou Tobramycin VVB. Sur la base des analyses a posteriori réalisées dans l’étude Geller 2014 qui ont comparé le profil de sécurité des deux médicaments en cause par sous-groupes d’âge (enfants, adolescents, adultes), les résultats de l’étude EAGER ont été confirmés, de sorte que, premièrement, la toux survient plus fréquemment dans tous les groupes d’âge chez les patients sous Tobi Podhaler que chez les patients sous TOBI ou Tobramycin VVB, deuxièmement, les taux d’abandon sous Tobi Podhaler dans chaque groupe d’âge sont plus élevés que les taux d’abandon sous TOBI ou Tobramycin VVB, en particulier chez les adultes (32,7 % contre 18,9 %, dont 17,3 % contre 9,1 % ont abandonné en raison d’un effet indésirable), et, troisièmement, les différences de taux d’incidence de toux en faveur du TOBI ou du Tobramycin VVB se confirment dans tous les groupes d’âge, la plus faible différence étant chez les patients adultes (45 % contre 34 %).

138    Par conséquent, compte tenu de l’incidence négative des effets indésirables, et en particulier de la toux, sur la population cible, il ne saurait être reproché à la Commission d’avoir conclu qu’il existait une partie de la population cible qui ne pourrait pas utiliser le Tobi Podhaler en raison du développement d’une intolérance. D’ailleurs, il y a lieu de noter que celle-ci était connue et intégrée au point 4.4 du résumé des caractéristiques du Tobi Podhaler, qui introduit une mise en garde spéciale et recommande l’utilisation du TOBI en cas d’intolérance. Le Tobramycin VVB peut donc présenter une nouvelle solution alternative au Tobi Podhaler, en particulier en Estonie, en Lettonie et en Lituanie, où le TOBI, qui aurait pu être utilisé pour les patients intolérants au Tobi Podhaler, n’est pas autorisé, mais aussi au TOBI, qui, en tout état de cause, comme le reconnaît la requérante, ne bénéficie plus d’aucune protection réglementaire.

139    C’est aussi sans commettre d’erreur manifeste d’appréciation que la Commission a conclu, au vu des conclusions des études prises ensemble, d’une part, que la toux était décrite comme un événement indésirable « très courant », ce qui signifie, en termes de pourcentage, qu’elle survient à une fréquence d’au moins 10 % (1 personne sur 10), et, d’autre part, que ces 10 % pouvaient être considérés comme une partie importante de la population cible au sens de l’article 3, paragraphe 3, sous d), du règlement no 847/2000. Dès lors, l’argument de la requérante selon lequel seuls 3,9 % des patients ont abandonné le Tobi Podhaler en raison de la toux, et non pas 10 %, est non fondé, car le fait qu’au moins 10 % des patients développent une toux implique que potentiellement tous ou une partie de ces patients pourraient aussi développer une intolérance justifiant l’utilisation du médicament alternatif. Il est donc erroné de ne prendre en compte que le taux des patients ayant abandonné le Tobi Podhaler en raison de l’incidence de toux, qui, au demeurant, reste toujours plus élevé que chez les patients sous TOBI ou Tobramycin VVB.

140    Enfin, il ne saurait non plus être reproché à la Commission d’avoir considéré que les différences en termes de durée d’inhalation (à savoir le critère de la contribution majeure aux soins prodigués au patient pour lequel le Tobi Podhaler présente un avantage certain comparé au TOBI ou au Tobramycin VVB) ne sont pas pertinentes dans le cadre de l’affirmation de la supériorité clinique fondée sur une plus grande sécurité. En effet, le fait que le Tobi Podhaler présente des avantages en termes d’administration est sans incidence sur les patients qui développeraient une intolérance au Tobi Podhaler, dans la mesure où ils ne pourraient pas l’utiliser ni bénéficier de ses avantages.

141    Partant, le fait que le Tobi Podhaler procure, pour l’ensemble de la population, un bénéfice notable justifié par une contribution majeure aux soins prodigués au patient en raison d’une réduction du temps d’administration de la substance active et d’une forme d’administration plus commode dans la mesure où ces bénéfices l’emportent sur les risques d’effets indésirables n’est pas en contradiction avec le fait que, en même temps et sur la base des mêmes données, le Tobramycin VVB présente une plus grande innocuité pour les patients potentiellement intolérants au Tobi Podhaler qui constituent une partie importante de la population cible. Par conséquent, l’argument de la requérante selon lequel le Tobramycin VVB ne peut être cliniquement supérieur en termes de sécurité au Tobi Podhaler n’est pas fondé.

142    Eu égard à ce qui précède, le deuxième grief du premier moyen doit être écarté comme non fondé.

–       Sur le troisième grief, tiré de la méconnaissance de l’objectif et du système du règlement no 141/2000

143    La requérante estime que, en adoptant la décision attaquée, qui autorise la mise sur le marché du Tobramycin VVB en dérogation à son exclusivité commerciale, la Commission met en péril toute l’économie et la ratio legis du règlement no 141/2000 en dissuadant l’industrie pharmaceutique d’investir dans des programmes de recherche et développement coûteux en vue de mettre de nouveaux médicaments orphelins sur le marché.

144    De même, la requérante soutient qu’un respect approprié de l’exclusivité commerciale des médicaments orphelins, dont une dérogation devrait être de stricte interprétation, et une approche restrictive à ces droits sont également dans l’intérêt des patients souffrant de maladies rares, car les investissements des entreprises pharmaceutiques dans la recherche et le développement des futurs traitements contre les maladies rares se fonderaient sur eux, l’intérêt des patients jouant un rôle central dans le système du règlement no 141/2000.

145    La Commission et UAB VVB contestent les arguments de la requérante.

146    Tout d’abord, il convient de rappeler que, compte tenu du fait que certaines affections sont si peu fréquentes que l’industrie pharmaceutique est peu encline à développer des médicaments destinés à les diagnostiquer, à les prévenir ou à les traiter dans les conditions normales de marché en raison des coûts de développement et de mise sur le marché trop importants eu égard aux ventes escomptées de ces médicaments, l’objectif du règlement no 141/2000, énoncé à son article 1er, est d’établir une procédure visant à désigner ces médicaments comme médicaments orphelins et d’instaurer des mesures d’incitation visant à encourager les entreprises pharmaceutiques à investir dans la recherche, le développement et la mise sur le marché de ces médicaments orphelins.

147    À cet égard, l’exclusivité commerciale prévue par l’article 8, paragraphe 1, du règlement no 141/2000 constitue la mesure incitative la plus importante prévue par le règlement à laquelle a droit un médicament orphelin dont la mise sur le marché a été autorisée (arrêt du 11 juin 2015, Laboratoires CTRS/Commission, T‑452/14, non publié, EU:T:2015:373, point 77).

148    Ensuite, ainsi qu’il ressort de la jurisprudence citée au point 100 ci-dessus, le règlement no 141/2000 tend également à encadrer la période d’exclusivité d’un médicament orphelin dans l’intérêt des patients et de la santé publique par des motifs de dérogation prévus à l’article 8, paragraphe 3, en vue de ne pas empêcher la mise sur le marché d’un médicament similaire au médicament orphelin qui pourrait procurer un avantage notable aux personnes souffrant des affections concernées.

149    Il s’ensuit que l’AMM d’un médicament similaire à un médicament orphelin, qui remplit les conditions énumérées à l’article 8, paragraphe 3, du règlement no 141/2000 et qui présente, de ce fait, un avantage pour les patients, est conforme aux objectifs de ce règlement.

150    Étant donné que, en l’espèce, il ressort des points 111 à 141 ci-dessus que l’évaluation relative à la supériorité du Tobramycin VVB sur le Tobi Podhaler n’est pas entachée d’erreur manifeste d’appréciation, il y a lieu de constater que la décision attaquée, en ce qu’elle conclut à l’AMM du Tobramycin VVB, satisfait aux conditions de dérogation prévues à l’article 8, paragraphe 3, sous c), du règlement no 141/2000, et, partant, à l’objectif de santé publique visé par ce règlement.

151    Eu égard à ce qui précède, le troisième grief du premier moyen doit être écarté comme non fondé et, partant, le premier moyen dans son ensemble.

 Sur le second moyen, tiré la violation du devoir de vigilance

152    La requérante estime en substance que, dans les procédures relatives à l’application de l’article 8, paragraphe 3, du règlement no 141/2000, le titulaire de l’AMM et des droits d’exclusivité commerciale d’un médicament orphelin a le droit de demander le respect du devoir de vigilance, également connu sous le nom de principe de diligence, car celui-ci créerait une obligation de la part des organismes, tant des États membres que de l’Union, de protéger les droits des particuliers sur les questions de fond et de procédure. Dès lors, la requérante estime que la décision attaquée a été adoptée en violation du devoir de vigilance en ce que, d’une part, elle n’aurait pas été consultée au cours de l’évaluation scientifique et, d’autre part, le CHMP n’aurait pas tenu compte de toutes les données cliniques disponibles.

153    En premier lieu, la requérante estime que de nombreuses erreurs dans la procédure d’évaluation et de prise de décision auraient pu être évitées si elle avait été consultée par l’EMA ou le CHMP lors de l’évaluation scientifique de la demande de dérogation.

154    Selon elle, en vue de bénéficier pleinement des récompenses qu’offre le règlement no 141/2000, les promoteurs de médicaments orphelins devraient avoir le droit d’être entendus ou être consultés, dans toute procédure de demande de dérogation aux droits d’exclusivité commerciale de leurs médicaments orphelins. La requérante considère que, en l’espèce, sa consultation aurait été cruciale, car la procédure de dérogation, d’une part, portait exclusivement sur une comparaison directe entre deux médicaments dont elle est titulaire et à l’égard desquels elle dispose d’une connaissance et de l’information la plus complète, faisant ainsi obstacle à ce que l’évaluation d’une allégation de supériorité clinique se limite à l’information fournie par le demandeur, et, d’autre part, se fondait sur l’évaluation et l’interprétation des données cliniques produites par Novartis Europharm dans le cadre de la demande d’AMM pour le Tobi Podhaler.

155    En second lieu, la requérante allègue que le CHMP est parvenu à une conclusion sur la supériorité clinique du TOBI ou du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler en ne prenant en compte que les données cliniques de l’étude EAGER, produite par Novartis Europharm, alors que ladite étude ne refléterait pas la totalité des données cliniques et des données relatives à la sécurité existantes.

156    À cet égard, la requérante se réfère à plusieurs études, ainsi qu’à une étude de cas réels publiée dans la littérature scientifique, qui auraient dû être prises en considération, car elles montreraient que la fréquence de l’effet indésirable de toux est très variable selon les différentes études, leur conception, leur durée et les patients, de sorte qu’il serait difficile, voire impossible, de prédire la véritable fréquence de la toux en fonction des patients et du traitement par le Tobi Podhaler ou à la solution de tobramycine pour inhalation. Ces facteurs auraient dû, selon elle, être pris aussi en considération lors de l’interprétation des données cliniques.

157    La requérante fait valoir également que l’absence de référence à ces autres études dans l’avis du CHMP confirme que seules les données cliniques de l’étude EAGER ont été évaluées par le CHMP. Elle ajoute d’ailleurs que le CHMP n’explique pas les raisons pour lesquelles il n’a pas tenu compte des autres études ni répondu aux préoccupations de la République de Pologne et de Novartis Europharm au sujet du caractère insuffisant des données communiquées par UAB VVB concernant la supériorité clinique du Tobramycin VVB. Elle considère que la Commission aurait dû, en vertu de son obligation de vérifier la cohérence et la motivation de l’avis, demander au CHMP d’expliquer pourquoi il n’y avait pas lieu de prendre en compte d’autres études scientifiques et pourquoi elles n’avaient aucune incidence. En effet, selon elle, le résultat de la procédure aurait pu être différent si le CHMP avait tenu compte des autres données scientifiques, et non de la seule étude EAGER.

158    Par conséquent, la requérante estime que, en ne prenant pas en considération et en n’évaluant pas de manière impartiale toutes les informations pertinentes, la Commission a violé le devoir de vigilance et, partant, le principe d’impartialité.

159    La Commission et UAB VVB contestent les arguments de la requérante.

160    À titre liminaire, tout d’abord, il convient de rappeler que, parmi les garanties conférées par le droit de l’Union dans les procédures administratives, figure, notamment, le principe de bonne administration, consacré par l’article 41 de la charte des droits fondamentaux de l’Union européenne, auquel se rattache le devoir de diligence, c’est-à-dire l’obligation pour l’institution compétente d’examiner, avec soin et impartialité, tous les éléments pertinents du cas d’espèce (voir, en ce sens, arrêts du 27 septembre 2012, Applied Microengineering/Commission, T‑387/09, EU:T:2012:501, point 76 et jurisprudence citée, et du 16 septembre 2013, ATC e.a./Commission, T‑333/10, EU:T:2013:451, point 84 et jurisprudence citée).

161    Par ailleurs, l’exigence d’impartialité à laquelle sont soumises les institutions de l’Union s’étend également aux experts consultés à cet égard. En particulier, lorsqu’un expert est sollicité pour émettre un avis sur les effets d’un médicament, il importe que ce dernier remplisse sa mission en toute impartialité (voir arrêt du 9 septembre 2010, Now Pharm/Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, point 88 et jurisprudence citée).

162    Il importe également de rappeler qu’un large pouvoir d’appréciation doit être reconnu à la Commission dans des domaines où celle-ci doit opérer des évaluations techniques ou scientifiques complexes. Dans le cadre de son contrôle juridictionnel, le juge de l’Union doit vérifier le respect des règles de procédure, l’exactitude matérielle des faits retenus par la Commission, l’absence d’erreur manifeste d’appréciation de ces faits ou l’absence de détournement de pouvoir (voir point 103 ci-dessus).

163    En outre, dans le cadre de la directive 2001/83, la procédure de délivrance d’une AMM est conçue comme une procédure bilatérale, n’impliquant que le demandeur et l’autorité compétente. Il s’agit en effet d’une procédure entre le demandeur et l’administration, au cours de laquelle celle-ci doit prendre en compte l’intérêt du demandeur à obtenir une AMM et l’intérêt public tenant à la protection de la santé humaine. La requérante, en sa qualité de tiers, ne peut participer à cette procédure ni s’ériger en interlocuteur du CHMP ou de la Commission s’agissant de l’évaluation des données scientifiques relatives au médicament concerné (voir, en ce sens, arrêts du 23 octobre 2014, Olainfarm, C‑104/13, EU:C:2014:2316, point 34 et jurisprudence citée, et du 18 décembre 2003, Olivieri/Commission et EMEA, T‑326/99, EU:T:2003:351, point 94).

164    Néanmoins, il y a lieu d’observer qu’aucune disposition de la directive 2001/83 applicable n’interdit à la Commission, avant de délivrer l’AMM, de suivre une procédure au cours de laquelle des personnes autres que le demandeur de l’AMM pourraient lui faire part de leurs observations afin de lui permettre d’accomplir son obligation de vérifier, dans l’intérêt de la santé publique, si toutes les informations relatives à l’évaluation scientifique du médicament concerné, qu’elles soient favorables ou défavorables au produit, lui ont bien été communiquées. Le fait que cette réglementation ne contient aucune disposition à cet effet ne saurait empêcher la Commission d’obtenir des informations auprès d’un tiers, lorsque cela est indispensable pour sauvegarder l’intérêt de la santé publique (voir, en ce sens et par analogie, arrêt du 18 décembre 2003, Olivieri/Commission et EMEA, T‑326/99, EU:T:2003:351, point 73).

165    Par ailleurs, selon une jurisprudence constante, le droit d’être entendu dans toute procédure est consacré non seulement par les articles 47 et 48 de la charte des droits fondamentaux, qui garantissent le respect des droits de la défense ainsi que du droit à un procès équitable dans le cadre de toute procédure juridictionnelle, mais également par l’article 41 de celle-ci, qui assure le droit à une bonne administration. L’article 41, paragraphe 2, de la charte des droits fondamentaux prévoit que ce droit à une bonne administration comporte, notamment, le droit de toute personne d’être entendue avant qu’une mesure individuelle qui l’affecterait défavorablement ne soit prise à son égard (voir, en ce sens, arrêt du 5 octobre 2016, ECDC/CJ, T‑395/15 P, non publié, EU:T:2016:598, point 54 et jurisprudence citée).

166    En effet, le respect du droit d’être entendu dans toute procédure ouverte à l’encontre d’une personne et susceptible d’aboutir à un acte faisant grief constitue un principe fondamental du droit de l’Union qui doit être assuré, même en l’absence de toute réglementation concernant la procédure. Ce principe exige que les destinataires de décisions qui affectent de manière sensible les intérêts de ceux-ci soient mis en mesure de faire connaître utilement leur point de vue au sujet des éléments retenus à leur charge pour fonder l’acte litigieux (voir, en ce sens, arrêt du 19 décembre 2019, Probelte/Commission, T‑67/18, EU:T:2019:873, point 86 et jurisprudence citée).

167    Toutefois, en vertu de la jurisprudence, une violation du droit d’être entendu est sans incidence sur la validité de la décision attaquée lorsqu’il n’est pas établi que la procédure aurait pu aboutir à un résultat différent sans cette irrégularité alléguée (voir, en ce sens, arrêt du 14 mai 2019, Marinvest et Porting/Commission, T‑728/17, non publié, EU:T:2019:325, point 57 et jurisprudence citée).

168    En l’espèce, la requérante allègue, en substance, une violation du devoir de diligence dans la mesure où la décision attaquée, d’une part, aurait été adoptée sans qu’elle ait été consultée par l’EMA ou le CHMP lors de l’évaluation scientifique de la demande de dérogation et, d’autre part, ne serait fondée que sur l’étude EAGER et sur aucune des autres études scientifiques qu’elle a mentionnées.

169    Premièrement, la requérante soutient que, au titre de son exclusivité commerciale, elle a un droit à être consultée lors de la procédure d’AMM, dans la mesure où l’octroi d’une dérogation à cette exclusivité commerciale, portant sur des évaluations scientifiques produites par elle et des produits dont elle est titulaire, la concernerait directement et individuellement. Cette consultation se justifierait non seulement à l’égard de ses intérêts à l’issue de la procédure de dérogation, mais aussi dans le cadre du devoir de diligence des autorités compétentes, dès lors qu’elle a une connaissance approfondie des produits dont elle est titulaire en cause.

170    À cet égard, il convient de relever que, même si aucune disposition spécifique ne prévoit spécifiquement la consultation de la requérante au cours de la procédure d’AMM d’un médicament au titre de la directive 2001/83, la Commission lui a donné la possibilité d’exprimer son point de vue à plusieurs reprises.

171    Il ressort ainsi du dossier que, malgré l’absence de réponse du CHMP à la lettre du 18 décembre 2015, dans laquelle la requérante exprimait ses préoccupations quant à la procédure d’AMM du Tobramycin VVB et sollicitait une explication orale avec celui-ci, la Commission, en réponse à la lettre du 10 février 2016 dans laquelle la requérante réitérait ses inquiétudes, lui a accordé une réunion le 9 mars 2016, ce dont la requérante l’a remerciée le 10 mars 2016, et cette dernière lui a fourni des informations supplémentaires par une lettre du 18 mars 2016 (voir points 12 et 14 ci-dessus).

172    Ainsi, il ne saurait être reproché à la Commission d’avoir entendu la requérante à un stade tardif de la procédure, lorsque l’évaluation scientifique était déjà achevée, étant donné que, en tout état de cause, la requérante, ainsi qu’elle le reconnaît d’ailleurs elle-même, a pu faire valoir ses observations, et ce avant l’adoption de la décision définitive.

173    En tout état de cause, au regard de ces circonstances, la requérante a pu, lors de la procédure d’AMM du Tobramycin VVB, exprimer son point de vue et défendre ses intérêts.

174    Partant, l’argument de la requérante relatif au défaut de consultation lors de la procédure d’AMM du Tobramycin VVB doit être écarté.

175    Deuxièmement, la requérante conteste l’évaluation scientifique du CHMP en ce qu’elle n’aurait pas pris en considération toutes les données disponibles concernant les produits en cause.

176    À cet égard, il convient de constater que, à la suite de la réunion du 9 mars 2016 et de la lettre du 18 mars 2016, dans laquelle la requérante conteste la supériorité clinique du Tobramycin VVB par rapport au Tobi Podhaler et la dérogation à l’exclusivité commerciale, la Commission a contacté l’EMA. Dans une lettre du 22 mars 2016, la Commission a demandé au président du CHMP si les informations de la requérante, y compris les études complémentaires auxquelles elle faisait référence, avaient une incidence sur le résultat de l’évaluation scientifique du Tobramycin VVB. Dans une lettre du 23 mars 2016, le président du CHMP a répondu que les informations fournies par la requérante étaient connues du CHMP, les études qui y étaient mentionnées ayant été examinées dans le cadre de diverses procédures, et qu’elles ne modifiaient pas les conclusions auxquelles était parvenu le CHMP dans la procédure de saisine (voir points 15 et 16 ci-dessus).

177    Il ne saurait dès lors être reproché à la Commission de ne pas avoir accordé une attention particulière à ces informations ni de ne pas s’être assurée qu’elles avaient toutes été prises en considération avant l’adoption de la décision définitive d’AMM du 4 juin 2016, à savoir la décision attaquée.

178    Il en résulte que l’argument de la requérante selon lequel la prise en considération de ces données aurait pu aboutir à un résultat différent n’est pas fondé, même si elle avait été consultée avant l’adoption de l’évaluation scientifique du CHMP (voir points 169 à 173 ci-dessus).

179    En tout état de cause, la requérante n’apporte aucun élément de preuve démontrant que ces données n’auraient pas été prises en compte. Même si les études et les arguments supplémentaires qu’elle a invoqués ne sont pas expressément mentionnés dans l’avis du CHMP, cela ne remet pas en cause le fait que ces données étaient connues de celui-ci et n’avaient aucune incidence sur le résultat de l’évaluation scientifique.

180    Il convient à cet égard de relever que lesdites données ont été examinées lors de procédures réglementaires diverses qui ont donné lieu à plusieurs avis du CHMP, de sorte qu’elles étaient bien connues de ce dernier. En outre, comme il a été établi aux points 76 et 77 ci-dessus, d’une part, en l’absence de modification des caractéristiques du Tobi Podhaler relatives à la toux, l’incidence plus élevée de la toux observée avec le Tobi Podhaler n’est pas erronée et, d’autre part, les études auxquelles fait référence la requérante sont moins pertinentes que l’étude EAGER, car elles portaient uniquement sur la réaction des patients auxquels était prescrit le Tobi Podhaler ou un placebo.

181    La Commission n’a donc pas violé le devoir de diligence ni le principe d’impartialité en ne demandant pas au CHMP les raisons de l’absence d’incidence et de prise en compte de ces données.

182    Au vu de l’ensemble des considérations qui précèdent, il convient d’écarter le second moyen comme non fondé et, partant, de rejeter le recours dans son intégralité.

 Sur les dépens

183    Aux termes de l’article 134, paragraphe 1, du règlement de procédure, toute partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il est conclu en ce sens. La requérante ayant succombé, il y a lieu de la condamner à supporter, outre ses propres dépens, ceux exposés par la Commission et par UAB VVB, conformément aux conclusions de ces dernières, y compris ceux afférents à la procédure de substitution.

Par ces motifs,

LE TRIBUNAL (neuvième chambre)

déclare et arrête :

1)      Le recours est rejeté.

2)      Mylan IRE Healthcare Ltd supportera ses propres dépens ainsi que les dépens exposés par la Commission européenne et par UAB VVB, y compris ceux afférents à la procédure de substitution.

Costeira

Kancheva

Perišin

Ainsi prononcé en audience publique à Luxembourg, le 26 janvier 2022.

Signatures


*      Langue de procédure : l’anglais.