ΠΡΟΤΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΕΙΣΑΓΓΕΛΕΑ
HENRIK SAUGMANDSGAARD ØE
της 25ης Ιουλίου 2018 (1)
Υπόθεση C‑29/17
Novartis Farma SpA
κατά
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
Roche Italia SpA,
Consiglio Superiore di Sanità
παρισταμένωντων:
Ministero della Salute,
Regione Veneto,
Società Oftalmologica Italiana (SOI)
Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
Regione Emilia-Romagna
[αίτηση του Consiglio di Stato (Συμβουλίου της Επικρατείας, Ιταλία) για την έκδοση προδικαστικής αποφάσεως]
«Προδικαστική παραπομπή – Φάρμακα – Οδηγία 2001/83/ΕΚ – Πεδίο εφαρμογής – Περιπτώσεις μη εφαρμογής – Άρθρο 3, σημείο 1 – Δυνατότητα παρεκκλίσεως – Άρθρο 5, παράγραφος 1 – Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά – Άρθρο 6, παράγραφος 1 – Άδεια παρασκευής – Άρθρο 40, παράγραφοι 1 και 2 – Κανονισμός (ΕΚ) 726/2004 – Άδεια κυκλοφορίας στην αγορά χορηγηθείσα στο πλαίσιο κεντρικής διαδικασίας – Άρθρο 3, παράγραφος 1 – Κάλυψη, από το εθνικό σύστημα ασφαλίσεως της υγειονομικής περιθάλψεως, φαρμάκου χρησιμοποιούμενου για θεραπεία μη καλυπτόμενη από την άδεια κυκλοφορίας του στην αγορά (μη προβλεπόμενη χρήση)»
I. Εισαγωγή
1. Με την υποβληθείσα αίτηση προδικαστικής αποφάσεως, το Consiglio di Stato (Συμβούλιο της Επικρατείας, Ιταλία) ζητεί από το Δικαστήριο διευκρινίσεις όσον αφορά την ερμηνεία του άρθρου 3, σημείο 1, του άρθρου 5, παράγραφος 1, και του άρθρου 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ (2), των άρθρων 3, 25 και 26, του κανονισμού (ΕΚ) 726/2004 σε συνδυασμό με το παράρτημα αυτού (3), καθώς και του άρθρου 1, παράγραφος 3, της οδηγίας 89/105/ΕΟΚ (4).
2. Η υπό κρίση αίτηση υποβλήθηκε στο πλαίσιο διαφοράς μεταξύ της εταιρίας Novartis Farma SpA και του Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (ιταλικού οργανισμού φαρμάκων) σχετικά με τη νομιμότητα των αποφάσεων με τις οποίες αυτός περιέλαβε, στον κατάλογο των καλυπτόμενων από το Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (εθνικό σύστημα υγείας, Ιταλία) φαρμάκων, φάρμακο το οποίο χρησιμοποιείται για θεραπευτικές ενδείξεις μη περιλαμβανόμενες στην άδεια κυκλοφορίας του στην αγορά (στο εξής: ΑΚΑ).
3. Το φάρμακο αυτό, με την ονομασία Avastin, έλαβε ΑΚΑ για τη θεραπεία ορισμένων μορφών καρκίνου. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της ηλικιακής εκφυλίσεως της ωχράς κηλίδας (ΗΕΩΚ), διαδεδομένης παθήσεως του αμφιβληστροειδούς, καίτοι στην ΑΚΑ του φαρμάκου αυτού δεν μνημονεύεται η συγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη. Αυτή η μη προβλεπόμενη χρήση προϋποθέτει ότι το Avastin εξάγεται από το αρχικό φιαλίδιό του και ανασυσκευάζεται σε δοσολογία, με εμφάνιση και για οδό χορηγήσεως που δεν καλύπτονται επίσης από την ΑΚΑ του.
4. Σε συνέχεια των υποθέσεων επί των οποίων εκδόθηκαν οι αποφάσεις Novartis Pharma (5) και F. Hoffmann-La Roche κ.λπ. (6), με την υπό κρίση υπόθεση υποβάλλονται για τρίτη φορά στο Δικαστήριο ερωτήματα που έχουν την προέλευσή τους στην εν λόγω μη προβλεπόμενη χρήση του Avastin. Τα ερωτήματα που υποβάλλει το αιτούν δικαστήριο αφορούν, κατ’ ουσίαν, τη συμβατότητα της καλύψεως από το SSN της μη προβλεπόμενης χρήσεως του φαρμάκου αυτού με τις απαιτήσεις που απορρέουν από τη φαρμακευτική νομοθεσία της Ευρωπαϊκής Ένωσης όσον αφορά τη θέση των φαρμάκων σε κυκλοφορία στην αγορά. Επιπλέον, το αιτούν δικαστήριο ζητεί από το Δικαστήριο να διευκρινίσει την κατανομή αρμοδιοτήτων μεταξύ των εθνικών αρχών και εκείνων της Ένωσης όσον αφορά τη φαρμακοεπαγρύπνηση για τα φάρμακα που υπόκεινται στην προβλεπόμενη στον κανονισμό 726/2004 κεντρική διαδικασία χορηγήσεως άδειας.
II. Το νομικό πλαίσιο
1. Το δίκαιο της Ένωσης
1. Η οδηγία 2001/83
5. Κατά το άρθρο 2, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, αυτή «εφαρμόζεται μόνο στα φάρμακα για ανθρώπινη χρήση που προορίζονται να κυκλοφορήσουν στην αγορά των κρατών μελών και παρασκευάζονται βιομηχανικώς ή για την παρασκευή των οποίων χρησιμοποιείται κάποια βιομηχανική μέθοδος».
6. Το άρθρο 3 της οδηγίας ορίζει τα εξής:
«Η παρούσα οδηγία δεν εφαρμόζεται:
1) στα φάρμακα που παρασκευάζονται στο φαρμακείο σύμφωνα με συνταγή προορισμένη για συγκεκριμένο ασθενή (κοινώς αποκαλούμενο: γαληνικό σκεύασμα εκτός φαρμακοποιίας)·
[…]».
7. Κατά το άρθρο 5, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας, «[έ]να κράτος μέλος μπορεί, κατά την ισχύουσα νομοθεσία και για να ανταποκριθεί σε ειδικές ανάγκες, να εξαιρέσει από την εφαρμογή της παρούσας οδηγίας τα φάρμακα που χορηγήθηκαν κατόπιν καλόπιστης και αζήτητης παραγγελίας, τα οποία παρασκευάσθηκαν σύμφωνα με τις προδιαγραφές εγκεκριμένου επαγγελματία του τομέα της υγείας και προορίζονται να χορηγηθούν σε συγκεκριμένο ασθενή του, υπό την άμεση προσωπική του ευθύνη».
8. Το άρθρο 6, παράγραφος 1, της ίδιας οδηγίας προβλέπει τα εξής:
«Κανένα φάρμακο δεν μπορεί να διατεθεί στην αγορά σε κράτος μέλος αν δεν έχει εκδοθεί [ΑΚΑ] από τις αρμόδιες αρχές του κράτους μέλους αυτού σύμφωνα με την παρούσα οδηγία ή εάν δεν έχει χορηγηθεί άδεια σύμφωνα με τον κανονισμό [726/2004] […].
Όταν έχει χορηγηθεί αρχική [ΑΚΑ] σε φάρμακο σύμφωνα με το πρώτο εδάφιο, χορηγείται επίσης άδεια σύμφωνα με το πρώτο εδάφιο ή περιλαμβάνεται στην αρχική [ΑΚΑ] για οιεσδήποτε πρόσθετες δοσολογίες, φαρμακοτεχνικές μορφές, οδούς χορήγησης και παρουσιάσεις, καθώς και για κάθε τροποποίηση και επέκταση. Όλες αυτές οι [ΑΚΑ] θεωρούνται ότι ανήκουν στην ίδια γενική [ΑΚΑ] […].»
9. Το άρθρο 8, παράγραφος 3, της οδηγίας 2001/83 διευκρινίζει τα πληροφοριακά στοιχεία και τα έγγραφα που πρέπει να συνοδεύουν την αίτηση ΑΚΑ. Συγκεκριμένα, στο στοιχείο ιʹ της εν λόγω διατάξεως μνημονεύεται η συνοπτική περιγραφή των χαρακτηριστικών του προϊόντος. Κατά το άρθρο 11 της εν λόγω οδηγίας, το έγγραφο αυτό μνημονεύει, μεταξύ άλλων, τη δοσολογία και τη φαρμακοτεχνική μορφή, την ποιοτική και ποσοτική σύνθεση όλων των συστατικών, τις θεραπευτικές ενδείξεις, τη δοσολογία καθώς και τον τρόπο χορηγήσεως του φαρμάκου.
10. Το άρθρο 40 της εν λόγω οδηγίας έχει ως εξής:
«1. Τα κράτη μέλη λαμβάνουν όλα τα κατάλληλα μέτρα ώστε η παρασκευή των φαρμάκων στο έδαφός τους να υπόκειται στην κατοχή αδείας […]
2. Η άδεια που αναφέρεται στην παράγραφο 1 απαιτείται τόσο για την ολική ή μερική παρασκευή όσο και για τις εργασίες κατατμήσεως, συσκευασίας ή εμφανίσεως.
Η άδεια αυτή δεν απαιτείται πάντως για την παραγωγή, την κατάτμηση, την αλλαγή της συσκευασίας ή της εμφανίσεως, εφόσον οι εργασίες αυτές εκτελούνται αποκλειστικά για την λιανική πώληση από τους φαρμακοποιούς εντός φαρμακείου ή από άλλα πρόσωπα νομίμως εξουσιοδοτημένα στα κράτη μέλη για την πραγματοποίηση των προαναφερθεισών εργασιών.»
2. Η οδηγία 89/105
11. Κατά το άρθρο 1, παράγραφος 3, της οδηγίας 89/105, «[κ]αμία διάταξη της παρούσας οδηγίας δεν επιτρέπει την κυκλοφορία φαρμακευτικού ιδιοσκευάσματος για το οποίο δεν έχει εκδοθεί η άδεια που προβλέπεται στο άρθρο [6, παράγραφος 1,] της οδηγίας [2001/83]».
3. Ο κανονισμός 726/2004
12. Ο κανονισμός 726/2004 θεσπίζει κεντρική διαδικασία για τη χορήγηση άδειας για τα φάρμακα στο επίπεδο της Ένωσης.
13. Δυνάμει του άρθρου 3, παράγραφος 1, του κανονισμού αυτού, «[κ]ανένα φάρμακο που αναφέρεται στο παράρτημα δεν επιτρέπεται να κυκλοφορεί εντός της αγοράς της [Ένωσης] χωρίς να έχει λάβει από την [Ένωση ΑΚΑ], βάσει του παρόντος κανονισμού». Στο σημείο 1 του παραρτήματος αυτού απαριθμούνται τα φάρμακα που έχουν αναπτυχθεί με τη βοήθεια ορισμένων βιοτεχνολογικών διεργασιών.
14. Κατά το άρθρο 13, παράγραφος 1, του ως άνω κανονισμού, ΑΚΑ που έχει χορηγηθεί βάσει του παρόντος κανονισμού ισχύει σε ολόκληρη την Ένωση και παρέχει, σε κάθε κράτος μέλος, τα ίδια δικαιώματα και υποχρεώσεις όπως και η ΑΚΑ που χορηγεί το εν λόγω κράτος μέλος σύμφωνα με το άρθρο 6 της οδηγίας 2001/83.
15. Το άρθρο 16, παράγραφος 2, του κανονισμού 726/2004 ορίζει ότι ο κάτοχος ΑΚΑ που χορηγήθηκε στο πλαίσιο κεντρικής διαδικασίας παρέχει αμέσως στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή και στα κράτη μέλη κάθε νέα πληροφορία που μπορεί να συνεπάγεται τροποποίηση των στοιχείων ή εγγράφων που μνημονεύονται, μεταξύ άλλων, στο άρθρο 8, παράγραφος 3, της οδηγίας 2001/83. Η παρεχόμενη ενημέρωση «περιλαμβάνει τόσο τα θετικά όσο και τα αρνητικά αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών ή άλλων μελετών, για όλες τις ενδείξεις και όλους τους πληθυσμούς, ακόμη και αν δεν περιλαμβάνονται στην [ΑΚΑ], καθώς και [τα] δεδομένα για τη χρήση του φαρμάκου όταν η χρήση αυτή είναι εκτός των όρων της [ΑΚΑ]».
16. Επιπλέον, τα άρθρα 21 έως 29 του εν λόγω κανονισμού προβλέπουν σύστημα φαρμακοεπαγρυπνήσεως για τα φάρμακα στα οποία χορηγείται ΑΚΑ στο επίπεδο της Ένωσης.
17. Όπως προκύπτει από το άρθρο 24, παράγραφος 1, του εν λόγω κανονισμού, το σύστημα αυτό περιλαμβάνει τη δημιουργία και τη συντήρηση από τον ΕΜΑ, σε συνεργασία με τα κράτη μέλη και την Επιτροπή, βάσεως δεδομένων με σκοπό τη συγκέντρωση πληροφοριών οι οποίες αφορούν, μεταξύ άλλων, «τις εικαζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον άνθρωπο από τη χρήση του φαρμάκου σύμφωνα με τους όρους της [ΑΚΑ], καθώς και χρήσεις εκτός των όρων της [ΑΚΑ]».
18. Κατά το άρθρο 25 του εν λόγω κανονισμού, «[ο ΕΜΑ], σε συνεργασία με τα κράτη μέλη, αναπτύσσει τυποποιημένα δικτυακά έντυπα (φόρμες) για την αναφορά εικαζομένων ανεπιθύμητων ενεργειών από επαγγελματίες του τομέα της υγείας και ασθενείς […]».
19. Το άρθρο 26 του κανονισμού 726/2004 προβλέπει ότι ο ΕΜΑ, σε συνεργασία με τα κράτη μέλη και την Επιτροπή, δημιουργεί και συντηρεί ευρωπαϊκή δικτυακή πύλη για τα φάρμακα με σκοπό τη διάδοση πληροφοριών για τα φάρμακα που έχουν λάβει ΑΚΑ στην Ένωση.
2. Το ιταλικό δίκαιο
20. Το άρθρο 1, παράγραφος 4, της decreto-legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (πράξεως νομοθετικού περιεχομένου 536, της 21ης Οκτωβρίου 1996, που κυρώθηκε χωρίς τροποποιήσεις με τον νόμο 648, της 23ης Δεκεμβρίου 1996, στο εξής: νόμος 648/96), ορίζει τα εξής:
«Όταν δεν υφίσταται αξιόπιστη θεραπεία αντικαταστάσεως, τα καινοτόμα φάρμακα των οποίων η εμπορία έχει εγκριθεί σε άλλα κράτη αλλά όχι στην εθνική επικράτεια, τα φάρμακα τα οποία δεν έχουν εγκριθεί ακόμη αλλά αποτελούν αντικείμενο κλινικών δοκιμών και τα φάρμακα που προορίζονται για χρήση για θεραπευτική ένδειξη διαφορετική από την εγκεκριμένη, τα οποία περιέχονται σε κατάλογο που καταρτίζει και επικαιροποιεί περιοδικά η Commission unica del farmaco [ενιαία επιτροπή φαρμάκων] [στο εξής: κατάλογος 648], βάσει των διαδικασιών και των κριτηρίων που αυτή θεσπίζει, μπορούν να συνταγογραφούνται και καλύπτονται πλήρως από το [SSN] από την 1η Ιανουαρίου 1997 […]».
21. Δυνάμει του άρθρου 3, παράγραφος 2, της decreto-legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (πράξεως νομοθετικού περιεχομένου 36, της 20ής Μαρτίου 2014, που κυρώθηκε χωρίς τροποποιήσεις με τον νόμο 79, της 16ης Μαΐου 2014, στο εξής: νόμος 79/2014), το άρθρο 1 του νόμου 648/96 συμπληρώθηκε με την παράγραφο 4 bis, η οποία προβλέπει τα εξής:
«Έστω και αν υφίσταται θεραπεία αντικαταστάσεως στο πλαίσιο των φαρμάκων που εγκρίνονται κατόπιν αξιολογήσεως από τον [AIFA], τα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για θεραπευτική ένδειξη διαφορετική από εκείνη για την οποία εγκρίθηκαν εγγράφονται στον [κατάλογο 648] και το [SSN] αποδίδει το κόστος τους, υπό την προϋπόθεση ότι η εν λόγω ένδειξη είναι γνωστή και σύμφωνη προς τις έρευνες που διεξάγονται στο πλαίσιο της εθνικής και διεθνούς ιατρικής επιστημονικής κοινότητας, βάσει παραμέτρων οικονομίας και καταλληλότητας. Στην περίπτωση αυτή, ο AIFA ενεργοποιεί τα κατάλληλα μέσα παρακολουθήσεως ώστε να μεριμνά για την ασφάλεια των ασθενών και να διασφαλίζει τις αναγκαίες προσαρμογές εγκαίρως.»
III. Η διαφορά της κύριας δίκης, τα προδικαστικά ερωτήματα και η διαδικασία ενώπιον του Δικαστηρίου
22. Εταιρία του ομίλου Novartis είναι κάτοχος ΑΚΑ βιοτεχνολογικού φαρμάκου με την ονομασία Lucentis, του οποίου δραστική ουσία είναι η ρανιβιζουμάμπη. Η εν λόγω ΑΚΑ χορηγήθηκε στο πλαίσιο της προβλεπόμενης στον κανονισμό 726/2004 κεντρικής διαδικασίας. Καλύπτει τη θεραπεία της ΗΕΩΚ. Το Lucentis εμφανίζεται ως φιαλίδιο το οποίο περιέχει 0,23 ml φαρμακευτικού διαλύματος. Κάθε φιαλίδιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μία μόνο ενδοϋαλοειδική έγχυση των 0,05 ml. Το Lucentis καλύπτεται από το SSN.
23. Εταιρία του ομίλου Roche διαθέτει ΑΚΑ για άλλο βιοτεχνολογικό φάρμακο, το Avastin, του οποίου δραστική ουσία είναι η μπεβασιζουμάμπη. Το φάρμακο αυτό εμφανίζει ορισμένες διαφορές διαρθρωτικού και φαρμακολογικού χαρακτήρα σε σχέση με το Lucentis. Το Avastin εγκρίθηκε, επίσης στο πλαίσιο της κεντρικής διαδικασίας, για θεραπευτικές ενδείξεις σχετικές με ογκολογικές παθήσεις. Εμφανίζεται ως φιαλίδιο το οποίο περιέχει 4 ml φαρμακευτικής ουσίας που αραιώνεται με σκοπό την έγχυση.
24. Επιπλέον, ορισμένοι ιατροί συνταγογραφούν το Avastin για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ, καίτοι η ΑΚΑ του δεν καλύπτει τη συγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη. Από την απόφαση περί παραπομπής συνάγεται ότι η ιταλική νομοθεσία επιτρέπει τη μη προβλεπόμενη χρήση φαρμάκου όταν ο ιατρός, κατά την άσκηση της θεραπευτικής ελευθερίας που χαρακτηρίζει το επάγγελμά του, εκτιμά ότι αυτό είναι χρήσιμο για την υγεία του ασθενή του. Το Avastin πρέπει στην περίπτωση αυτή να ανασυσκευαστεί διά εξαγωγής της φαρμακευτικής ουσίας από το αρχικό φιαλίδιο και κατανομής της σε περισσότερες σύριγγες μίας χρήσεως, περιεκτικότητας 0,1 ml εκάστη, με σκοπό την ενδοϋαλοειδική έγχυση.
25. Βάσει του άρθρου 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96 και γνωμοδοτήσεως του Consiglio Superiore di Sanità (ανωτάτου συμβουλίου για την υγεία, Ιταλία) της 15ης Απριλίου 2014, ο AIFA εξέδωσε την απόφαση υπ’ αριθ. 622 της 24ης Ιουνίου 2014 (στο εξής: απόφαση υπ’ αριθ. 622/2014) περί της εγγραφής του φαρμάκου «μπεβασιζουμάμπη – Avastin» στον κατάλογο 648 (στον οποίο απαριθμούνται τα καλυπτόμενα από το SSN φάρμακα (7)) για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ (8).
26. Το αιτούν δικαστήριο διευκρινίζει ότι η επιλογή του Ιταλού νομοθέτη να εγκρίνει μια τέτοια εγγραφή υπαγορεύτηκε κατά τα φαινόμενα από αμιγώς οικονομικούς λόγους. Από τις πληροφορίες που παρέχει το ανώτατο συμβούλιο για την υγεία στην προμνησθείσα γνωμοδότηση, ένα φιαλίδιο Lucentis κοστίζει στο SSN 902 ευρώ έναντι 82 ευρώ για τη δόση Avastin που είναι αναγκαία για μία ενδοϋαλοειδική έγχυση. Στην εν λόγω γνωμοδότηση, το όργανο αυτό εκτίμησε ότι η παρασκευή της μπεβασιζουμάμπης για ενδοϋαλοειδική χρήση συνιστά «αποστειρωμένο γαληνικό σκεύασμα εκτός φαρμακοποιίας».
27. Το άρθρο 2, παράγραφος 1, της αποφάσεως υπ’ αριθ. 622/2014 ορίζει τα εξής:
«Το φάρμακο μπεβασιζουμάμπη – Avastin παρέχεται υπό τις ακόλουθες προϋποθέσεις, με σκοπό την προστασία του ασθενούς κατά τη χρήση του φαρμάκου αυτού για ένδειξη μη περιλαμβανόμενη στην εγγραφή:
a) προκειμένου να διασφαλίζεται η αποστείρωση, η συσκευασία σε δόσεις μίας χρήσεως του φαρμάκου μπεβασιζουμάμπη για την ενδοϋαλοειδική χρήση πρέπει να πραγματοποιείται αποκλειστικά από νοσοκομειακά φαρμακεία που ανταποκρίνονται στις προβλεπόμενες απαιτήσεις, τηρουμένων των κανόνων που εγγυώνται ορθή παρασκευή·
b) η χορήγηση της μπεβασιζουμάμπης για την ενδοϋαλοειδική χρήση περιορίζεται στα υψηλά εξειδικευμένα οφθαλμολογικά τμήματα των δημόσιων νοσοκομείων που ορίζουν οι Περιφέρειες·
c) το φάρμακο χορηγείται μόνο κατόπιν υπογραφής από τον ασθενή δηλώσεως παροχής ενημερωμένης συγκαταθέσεως όσον αφορά τους επιστημονικούς λόγους, οι οποίοι συνοδεύονται από κατάλληλες πληροφορίες σχετικά με την ύπαρξη εγκεκριμένων θεραπειών αντικαταστάσεως, των οποίων το κόστος για το SSN είναι όμως υψηλότερο·
d) θεσπίζεται μητρώο παρακολουθήσεως στο οποίο επισυνάπτεται το έντυπο δηλώσεως ανεπιθύμητων ενεργειών.»
28. Κατά το άρθρο 3 της εν λόγω αποφάσεως, «[η] συνταγογράφηση του φαρμάκου, δαπάνη του SSN, από τις υπηρεσίες που το χρησιμοποιούν πραγματοποιείται για κάθε ασθενή με τη συμπλήρωση του ηλεκτρονικού εντύπου συνταγογραφήσεως […]».
29. Το άρθρο 4 της εν λόγω αποφάσεως προβλέπει ότι «[ο] AIFA διατηρεί το δικαίωμα να προβεί σε κάθε άλλη εκτίμηση και να λάβει κάθε απόφαση καταλληλότερη για τη διασφάλιση της ασφάλειας των ασθενών […] κατόπιν αναλύσεως των δεδομένων που συλλέγει μέσω της παρακολουθήσεως ή κάθε άλλης διαθέσιμης επιστημονικής αποδείξεως».
30. Η απόφαση υπ’ αριθ. 622/2014 τροποποιήθηκε με την απόφαση υπ’ αριθ. 79 της 30ής Ιανουαρίου 2015 (στο εξής: απόφαση υπ’ αριθ. 79/2015 και, από κοινού με την απόφαση υπ’ αριθ. 622/2014, στο εξής: αποφάσεις του AIFA) όσον αφορά τον καθορισμό των προσώπων που μπορούν να χορηγούν το επίμαχο φάρμακο. Στα πρόσωπα αυτά περιλαμβάνονται πλέον όχι μόνο τα υψηλά εξειδικευμένα οφθαλμολογικά τμήματα των δημόσιων νοσοκομείων που ορίζουν οι Περιφέρειες, αλλά κάθε υψηλά ειδικευμένο νοσοκομειακό ίδρυμα το οποίο ορίζεται κατ’ αυτόν τον τρόπο (9).
31. Εξάλλου, το αιτούν δικαστήριο επισημαίνει ότι τα φαρμακεία παρασκευάζουν το Avastin με σκοπό την οφθαλμολογική χρήση του βάσει ατομικών συνταγών. Εντούτοις, οι συνταγές αυτές δεν είναι εξατομικευμένες ανάλογα με τις διακριτές ατομικές ανάγκες, με αποτέλεσμα η επίμαχη παρασκευή να πραγματοποιείται με πανομοιότυπο, τυποποιημένο και επαναλαμβανόμενο τρόπο για κάθε ασθενή (10).
32. Η Novartis Farma προσέβαλε τη νομιμότητα των αποφάσεων του AIFA ενώπιον του Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (περιφερειακού διοικητικού δικαστηρίου του Lazio, Ιταλία). Κατά τη Novartis Farma, οι αποφάσεις αυτές τείνουν να ευνοούν τον ανταγωνιστή της, τη Roche Italia, μειώνοντας αισθητά το μερίδιο αγοράς του Lucentis για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ.
33. Η προσφυγή αυτή απορρίφθηκε με απόφαση της 13ης Ιανουαρίου 2016. Η Novartis Farma άσκησε έφεση κατά της αποφάσεως αυτής ενώπιον του Consiglio di Stato (Συμβουλίου της Επικρατείας).
34. Στο πλαίσιο της εφέσεώς της, η Novartis Farma προβάλλει τον «έμμεσα» παράνομο χαρακτήρα των αποφάσεων του AIFA, καθόσον το άρθρο 3, παράγραφος 2, του νόμου 79/2014, με το οποίο εισήχθη το άρθρο 1, παράγραφος 4 bis, στον νόμο 648/96, διάταξη που συνιστά τη νομική βάση των αποφάσεων αυτών, δεν λαμβάνει υπόψη το δίκαιο της Ένωσης στο μέτρο που επιτρέπει την εγγραφή στον κατάλογο 648 φαρμάκων χρησιμοποιούμενων για θεραπευτικές ενδείξεις μη καλυπτόμενες από την ΑΚΑ τους, έστω και αν υφίστανται εγκεκριμένα για τις ενδείξεις αυτές φάρμακα.
35. Η Novartis Farma υποστηρίζει ότι η διάταξη αυτή συνιστά παράβαση του άρθρου 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, δυνάμει του οποίου για κάθε τροποποίηση, ιδίως, των θεραπευτικών ενδείξεων, της δοσολογίας, της οδού χορηγήσεως ή της παρουσιάσεως φαρμάκου πρέπει να χορηγείται νέα ΑΚΑ ή να τροποποιείται η υφιστάμενη ΑΚΑ. Κατά την άποψή της, παρέκκλιση από τη διάταξη αυτή είναι δυνατή μόνο δυνάμει του άρθρου 3, σημείο 1, ή του άρθρου 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, τα οποία δεν τυγχάνουν εφαρμογής εν προκειμένω. Η παράβαση του άρθρου 6, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας συνεπάγεται επίσης παράβαση του άρθρου 1, παράγραφος 3, της οδηγίας 89/105.
36. Επιπλέον, η Novartis Farma διατείνεται ότι το άρθρο 3, παράγραφος 2, του νόμου 79/2014, στο μέτρο που αναθέτει στον AIFA αρμοδιότητα παρακολουθήσεως της μη προβλεπόμενης χρήσεως φαρμάκων, συνεπάγεται σφετερισμό των αρμοδιοτήτων που αναθέτει ο κανονισμός 726/2004 στον EMA όσον αφορά την έγκριση της κυκλοφορίας των φαρμάκων και τη φαρμακοεπαγρύπνηση.
37. Στο υπόμνημα αντικρούσεως, ο AIFA υποστηρίζει, ιδίως, ότι η παρασκευή του Avastin με σκοπό την οφθαλμολογική χρήση του δεν έχει βιομηχανικό χαρακτήρα. Ως εκ τούτου, το προκύπτον φάρμακο δεν εμπίπτει στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83 και συνιστά «γαληνικό σκεύασμα εκτός φαρμακοποιίας» κατά το άρθρο της 3, σημείο 1. Εξάλλου, η Ιταλική Δημοκρατία μπορεί να ασκήσει το δικαίωμα παρεκκλίσεως από τις διατάξεις της οδηγίας αυτής δυνάμει του άρθρου της 5, παράγραφος 1. Εν πάση περιπτώσει, ο AIFA εκτιμά, πρώτον, ότι η διαφορά της κύριας δίκης δεν αφορά τη θέση φαρμάκου σε κυκλοφορία στην αγορά, αλλά μόνο τη μη προβλεπόμενη χρήση του. Δεύτερον, το άρθρο 40, παράγραφος 2, δεύτερο εδάφιο, της εν λόγω οδηγίας παρέχει τη δυνατότητα εκτελέσεως των επίμαχων πράξεων χωρίς άδεια παρασκευής. Εξάλλου, η αρμοδιότητα παρακολουθήσεως που αναγνωρίζεται στον AIFA ουδόλως συνιστά παρέμβαση στις αρμοδιότητες του EMA.
38. Υπό τις συνθήκες αυτές, το Consiglio di Stato (Συμβούλιο της Επικρατείας) αποφάσισε να αναστείλει την ενώπιόν του διαδικασία και να υποβάλει στο Δικαστήριο τα ακόλουθα προδικαστικά ερωτήματα:
«1) Αποκλείουν οι διατάξεις της οδηγίας [2001/83], και ειδικότερα τα άρθρα της 5 και 6, σε συνδυασμό με την αιτιολογική της σκέψη 2, την εφαρμογή εθνικού νόμου […] ο οποίος, προκειμένου να επιτευχθεί ο στόχος συγκρατήσεως των δαπανών, ενθαρρύνει, μέσω της εγγραφής της στον κατάλογο των φαρμάκων για τα οποία η δαπάνη αποδίδεται από το [SSN], τη χρήση φαρμάκου εκτός της εγκεκριμένης θεραπευτικής ενδείξεως, για όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως των θεραπευτικών αναγκών κάθε ασθενούς και παρά την ύπαρξη και διαθεσιμότητα στην αγορά εγκεκριμένων φαρμάκων για τη συγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη;
2) Έχει το άρθρο 3, σημείο 1, της οδηγίας [2001/83] […] εφαρμογή στην περίπτωση κατά την οποία η παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος, μολονότι λαμβάνει χώρα στο φαρμακείο βάσει ιατρικής συνταγής που προορίζεται για συγκεκριμένο ασθενή, πραγματοποιείται όμως με τυποποιημένο, πανομοιότυπο και επαναλαμβανόμενο τρόπο, χωρίς να λαμβάνονται υπόψη οι ειδικές ανάγκες του συγκεκριμένου ασθενούς, το δε προϊόν παραδίδεται στη νοσοκομειακή δομή και όχι στον ασθενή (δεδομένου ότι το φάρμακο έχει ταξινομηθεί στην κατηγορία H‑OSP [φάρμακα χορηγούμενα αποκλειστικώς εντός νοσοκομείων]), και μάλιστα χρησιμοποιείται σε δομή χωριστή από εκείνη στην οποία έγινε η συσκευασία του;
3) Μήπως οι διατάξεις του κανονισμού [726/2004], και ειδικότερα τα άρθρα του 3, 25 και 26 και το παράρτημά του, με τις οποίες παρέχεται στον [EMA] αποκλειστική αρμοδιότητα να αξιολογεί την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που έχουν ως θεραπευτική ένδειξη την αντιμετώπιση ογκολογικών παθήσεων, τόσο κατά τη διαδικασία χορηγήσεως [ΑΚΑ] (υποχρεωτική κεντρική διαδικασία) όσο και για την παρακολούθηση και τον συντονισμό των ενεργειών φαρμακοεπαγρυπνήσεως μετά τη διάθεση του φαρμάκου στην αγορά, αποκλείουν την εφαρμογή εθνικού νόμου ο οποίος παρέχει στην εθνική ρυθμιστική αρχή (AIFA) την αρμοδιότητα να λαμβάνει αποφάσεις ως προς την ασφάλεια των φαρμάκων σε σχέση με μη προβλεπόμενη χρήση τους, η αδειοδότηση των οποίων εμπίπτει στην αποκλειστική αρμοδιότητα της [Επιτροπής], βάσει των τεχνικών και επιστημονικών εκτιμήσεων του EMA;
4) Αποκλείουν οι διατάξεις της οδηγίας [89/105], και ειδικότερα το άρθρο της 1, παράγραφος 3, την εφαρμογή εθνικού νόμου ο οποίος παρέχει στο κράτος μέλος, στο πλαίσιο των αποφάσεων του ως προς τη δυνατότητα αποδόσεως των δαπανών υγείας στις οποίες υποβλήθηκε ο ασφαλισμένος, τη δυνατότητα να προβλέπει την απόδοση του κόστους για φάρμακο που χρησιμοποιείται εκτός των θεραπευτικών ενδείξεων οι οποίες καθορίζονται στην [ΑΚΑ] που χορηγήθηκε από την [Επιτροπή], ή από εξειδικευμένη ευρωπαϊκή υπηρεσία, κατόπιν κεντρικής διαδικασίας αξιολογήσεως, χωρίς να πληρούνται οι προϋποθέσεις των άρθρων 3 και 5 της οδηγίας [2001/83];»
39. Γραπτές παρατηρήσεις κατέθεσαν η Novartis Farma, η Roche Italia, η Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI‑AMOI), η Regione Emilia‑Romagna (Περιφέρεια Emilia‑Romagna, Ιταλία), η Regione Veneto (Περιφέρεια Veneto, Ιταλία), η Ιρλανδία, η Ιταλική, η Ελληνική, η Πολωνική, η Φινλανδική και η Σουηδική Κυβέρνηση καθώς και η Επιτροπή.
40. Στην επ’ ακροατηρίου συζήτηση που διεξήχθη στις 26 Απριλίου 2018 παρέστησαν η Novartis Farma, η Roche Italia, η SOI‑AMOI, οι Περιφέρειες Emilia‑Romagna και Veneto, η Ιταλική και η Πολωνική Κυβέρνηση καθώς και η Επιτροπή.
IV. Ανάλυση
1. Επί του πρώτου και του δευτέρου προδικαστικού ερωτήματος
1. Προκαταρκτικές παρατηρήσεις
41. Με το πρώτο προδικαστικό ερώτημα, το Consiglio di Stato (Συμβούλιο της Επικρατείας) ζητεί, κατ’ ουσίαν, να διευκρινιστεί αν αντιβαίνει στη φαρμακευτική νομοθεσία της Ένωσης εθνική νομοθετική διάταξη, όπως αυτή του άρθρου 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96, η οποία επιτρέπει την απόδοση των δαπανών για φάρμακα που χρησιμοποιούνται για θεραπευτικές ενδείξεις που δεν καλύπτονται από την ΑΚΑ με μοναδικό σκοπό τον περιορισμό των δαπανών του εθνικού συστήματος ασφαλίσεως της υγειονομικής περιθάλψεως, ενώ υφίστανται φάρμακα των οποίων η ΑΚΑ καλύπτει τις ενδείξεις αυτές. Κατά το αιτούν δικαστήριο, αυτή η δυνατότητα αποδόσεως των δαπανών συνεπάγεται την παρότρυνση μη προβλεπόμενων χρήσεων ανεξαρτήτως των θεραπευτικών αναγκών κάθε ασθενή.
42. Το πρώτο σκέλος του ερωτήματος αυτού αφορά τη συμβατότητα τέτοιας διατάξεως με το άρθρο 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83. Το εν λόγω άρθρο εξαρτά τη θέση φαρμάκων σε κυκλοφορία στην αγορά στα κράτη μέλη από την προηγούμενη εξασφάλιση ΑΚΑ. Όταν φάρμακο έχει εξασφαλίσει πρώτη ΑΚΑ, για κάθε προσθήκη ή τροποποίηση σχετική ιδίως με τη δοσολογία, την οδό χορηγήσεως, την παρουσίαση ή τις θεραπευτικές ενδείξεις πρέπει να χορηγείται νέα ΑΚΑ ή τα στοιχεία αυτά πρέπει να προστίθενται στην αρχική ΑΚΑ (11).
43. Σε περίπτωση ασυμβατότητας διατάξεως όπως το άρθρο 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96 με τις απαιτήσεις που προκύπτουν από το άρθρο 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, το αιτούν δικαστήριο ζητεί να διευκρινιστεί, με το δεύτερο σκέλος του πρώτου προδικαστικού ερωτήματος, αν το άρθρο 5, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας επιτρέπει σε κράτος μέλος να παρεκκλίνει από τις απαιτήσεις της οδηγίας σε κατάσταση όπως η επίμαχη στην κύρια δίκη.
44. Το αιτούν δικαστήριο εκτιμά ότι η μη συμβατότητα του άρθρου 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96 με την οδηγία 2001/83 θα καθιστούσε παράνομες τις αποφάσεις με τις οποίες ο AIFA ενέγραψε, κατ’ εφαρμογή της διατάξεως αυτής, το Avastin στον κατάλογο των καλυπτόμενων για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ φαρμάκων, διευκρινίζοντας παράλληλα τις προϋποθέσεις υπό τις οποίες το εν λόγω φάρμακο μπορεί να ανασυσκευάζεται και να χορηγείται στους ασθενείς.
45. Συναφώς, πρέπει να επισημανθεί ότι, βάσει του άρθρου 168, παράγραφος 7, ΣΛΕΕ, η οργάνωση και η διαχείριση των υγειονομικών υπηρεσιών καθώς και η κατανομή των πόρων που διατίθενται για τις υπηρεσίες αυτές εμπίπτουν στην αρμοδιότητα των κρατών μελών. Αυτή η εθνική αρμοδιότητα επαναβεβαιώνεται στο άρθρο 4, παράγραφος 3, της οδηγίας 2001/83 και στο άρθρο 1, δεύτερο εδάφιο, του κανονισμού 726/2004, βάσει των οποίων οι διατάξεις των πράξεων αυτών δεν θίγουν τις εθνικές αρμοδιότητες όσον αφορά τον καθορισμό των τιμών των φαρμάκων και όσον αφορά την υπαγωγή τους στο πεδίο εφαρμογής των εθνικών συστημάτων ασφαλίσεως υγείας, βάσει υγειονομικών, οικονομικών και κοινωνικών προϋποθέσεων.
46. Όπως προκύπτει από τη νομολογία, τα κράτη μέλη διατηρούν επίσης την αρμοδιότητα να ρυθμίζουν, εκτός από την κάλυψη των φαρμάκων για τη διασφάλιση της οικονομικής ισορροπίας των συστημάτων ασφαλίσεως υγείας (12), τις προϋποθέσεις υπό τις οποίες τα φάρμακα μπορούν να συνταγογραφούνται από τους ιατρούς (13). Απόκειται, επομένως, αποκλειστικά στα κράτη μέλη να ρυθμίζουν, κατά περίπτωση, την άσκηση από τους ιατρούς της θεραπευτικής τους ελευθερίας (14).
47. Πάντως, κατά πάγια νομολογία του Δικαστηρίου, τα κράτη μέλη οφείλουν να ασκούν τις αρμοδιότητές τους τηρουμένου του δικαίου της Ένωσης (15). Κατά την άποψή μου, εξ αυτού συνάγεται ότι δεν αντιβαίνει στο δίκαιο της Ένωσης η κάλυψη, από τα συστήματα ασφαλίσεως της υγειονομικής περιθάλψεως των κρατών μελών, φαρμάκου για μη προβλεπόμενη χρήση, υπό την προϋπόθεση εντούτοις ότι, ειδικότερα, το εν λόγω φάρμακο τίθεται σε κυκλοφορία στην αγορά και παρασκευάζεται τηρουμένης της φαρμακευτικής νομοθεσίας της Ένωσης. Η πρακτική αποτελεσματικότητα της νομοθεσίας αυτής θα διακυβευόταν εάν κράτος μέλος επέτρεπε, μέσω της πολιτικής του στον τομέα της καλύψεως των φαρμάκων, τη θέση σε κυκλοφορία στην αγορά ή την παρασκευή φαρμάκων που δεν διαθέτουν τις αναγκαίες δυνάμει της νομοθεσίας αυτής άδειες.
48. Επομένως, το άρθρο 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96, στο μέτρο που αναγνωρίζει στον AIFA τη δυνατότητα να προβλέπει την κάλυψη από το SSN φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για μη προβλεπόμενη χρήση, ακόμη και όταν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα αντικαταστάσεως, δεν αντιβαίνει αυτό καθεαυτό στο δίκαιο της Ένωσης –ανεξάρτητα από το αν τέτοια κάλυψη μπορεί να γίνει αντιληπτή ως παρότρυνση για τη συνταγογράφηση των εν λόγω φαρμάκων (16). Εντούτοις, η απόδοση των δαπανών πρέπει να περιορίζεται στα φάρμακα που παρασκευάζονται και διατίθενται στο εμπόριο σύμφωνα με τη φαρμακευτική νομοθεσία της Ένωσης.
49. Λαμβανομένων υπόψη των παρατηρήσεων αυτών, πρέπει, προκειμένου να δοθεί χρήσιμη απάντηση στο αιτούν δικαστήριο (17), να του παρασχεθούν στοιχεία βάσει των οποίων θα μπορέσει να καθορίσει αν οι αποφάσεις των οποίων η νομιμότητα αποτελεί αντικείμενο της διαφοράς της κύριας δίκης, με τις οποίες ο AIFA άσκησε την προβλεπόμενη στο άρθρο 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96 δυνατότητα, αφορούν τέτοια φάρμακα. Συναφώς, υπενθυμίζεται ότι οι αποφάσεις του AIFA αφορούν τα φάρμακα που προκύπτουν από την ανασυσκευασία, την οποία πραγματοποιούν φαρμακεία τηρουμένων των προβλεπόμενων στις αποφάσεις αυτές προϋποθέσεων, φιαλιδίων Avastin σε περισσότερες σύριγγες οι οποίες περιέχουν μόνο την αναγκαία δόση για μία ενδοϋαλοειδική έγχυση, παραδίδονται δε στα νοσοκομειακά ιδρύματα όπου το περιεχόμενό τους χορηγείται, εν συνεχεία, στους ασθενείς.
50. Μια τέτοια διαπίστωση προϋποθέτει, πρώτον, να εξεταστεί αν τα φάρμακα εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83 (υπό 2). Το ζήτημα αυτό αποτελεί επίσης αντικείμενο του δεύτερου προδικαστικού ερωτήματος που υπέβαλε το αιτούν δικαστήριο. Εφόσον η οδηγία αυτή εφαρμόζεται στα εν λόγω φάρμακα, θα πρέπει, δεύτερον, να διευκρινιστεί το περιεχόμενο των απαιτήσεων που αυτή επιβάλλει όσον αφορά τη θέση των φαρμάκων σε κυκλοφορία στην αγορά και την παρασκευή τους σε κατάσταση όπως η επίμαχη στην κύρια δίκη (υπό 3). Στην περίπτωση που οι απαιτήσεις δεν τηρήθηκαν εν προκειμένω, θα πρέπει, τρίτον, να εξεταστεί αν το οικείο κράτος μέλος δικαιούται παρ’ όλα αυτά να παρεκκλίνει από αυτές, δυνάμει του άρθρου 5, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας (υπό 4).
51. Στην απόφαση Novartis Pharma (18) το Δικαστήριο καθόρισε ήδη σε μεγάλο βαθμό τη συλλογιστική βάσει της οποίας πρέπει να δοθεί απάντηση στα ερωτήματα αυτά. Εντούτοις, τα πραγματικά περιστατικά που οδήγησαν στην απόφαση εκείνη διαφέρουν από αυτά της διαφοράς της κύριας δίκης, καθόσον η απόφαση Novartis Pharma αφορούσε την ανασυσκευασία του Avastin από εταιρία που παρέδιδε εν συνεχεία τις προκύπτουσες ατομικές δόσεις στα φαρμακεία που τις είχαν παραγγείλει. Ειδικότερα, δεδομένου ότι η εν λόγω ανασυσκευασία δεν πραγματοποιούνταν από φαρμακείο, αποκλειόταν εξαρχής η δυνατότητα εφαρμογής του άρθρου 3, σημείο 1, της οδηγίας 2001/83 και, επομένως, το Δικαστήριο δεν εξέτασε το ζήτημα αυτό. Συγκεκριμένα, η εν λόγω διάταξη αφορά μόνο τα φάρμακα που παρασκευάζονται σε φαρμακείο σύμφωνα με συνταγή προορισμένη για συγκεκριμένο ασθενή, κοινώς αποκαλούμενα «γαληνικά σκευάσματα εκτός φαρμακοποιίας». Αντιθέτως, η επίμαχη εν προκειμένω κατάσταση αφορά την ανασυσκευασία του Avastin από φαρμακεία με σκοπό την παροχή του στα νοσοκομεία.
2. Επί της υπαγωγής του Avastin, όπως παρασκευάζεται για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ, στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83
52. Με το δεύτερο προδικαστικό ερώτημα, το αιτούν δικαστήριο ζητεί να διευκρινιστεί αν φάρμακο όπως αυτό που προκύπτει από τις πράξεις κατατμήσεως και ανασυσκευασίας του Avastin, οι οποίες πραγματοποιούνται δυνάμει των αποφάσεων του AIFA, με σκοπό τη χρήση του στην οφθαλμολογία, αποκλείεται από το πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83 δυνάμει του άρθρου της 3, σημείο 1.
53. Το αιτούν δικαστήριο ζητεί, ειδικότερα, να διευκρινιστεί αν η έννοια του «γαληνικού σκευάσματος εκτός φαρμακοποιίας» κατά τη διάταξη αυτή περιλαμβάνει τέτοιο φάρμακο όταν οι επίμαχες πράξεις, καίτοι πραγματοποιούνται σε φαρμακεία βάσει ατομικών συνταγών, εκτελούνται με τρόπο τυποποιημένο με πανομοιότυπη δοσολογία για κάθε ασθενή. Ζητεί επίσης από το Δικαστήριο να διευκρινίσει τις συνέπειες, στο πλαίσιο αυτό, του γεγονότος ότι το φάρμακο χορηγείται εντός δομής διαφορετικής από εκείνη εντός της οποίας πραγματοποιήθηκαν οι ενέργειες αυτές.
54. Εξάλλου, καίτοι το δεύτερο προδικαστικό ερώτημα δεν μνημονεύει ειδικώς το ζήτημα αυτό, η Περιφέρεια Veneto, η SOI‑AMOI και η Ελληνική Κυβέρνηση υποστηρίζουν ότι η κατάτμηση και η ανασυσκευασία του Avastin με σκοπό τη θεραπεία της ΗΕΩΚ δεν έχουν βιομηχανικό χαρακτήρα. Ως εκ τούτου, το προκύπτον φάρμακο, καθόσον εμπίπτει εν πάση περιπτώσει στην προβλεπόμενη στο άρθρο 3, σημείο 1, εξαίρεση από το πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83, εκφεύγει του εν λόγω πεδίου εφαρμογής όπως αυτό ορίζεται καταφατικά στο άρθρο της 2, παράγραφος 1 (19).
55. Επισημαίνεται εξαρχής ότι, εάν δοθεί καταφατική απάντηση στο δεύτερο ερώτημα που υπέβαλε το αιτούν δικαστήριο, το οικείο προϊόν θα εξαιρείται όχι μόνο από τις απαιτήσεις που αφορούν τη θέση σε κυκλοφορία στην αγορά και την παρασκευή, αλλά και από το σύνολο των λοιπών απαιτήσεων που απορρέουν από την εν λόγω οδηγία –περιλαμβανομένων των σχετικών με τη φαρμακοεπαγρύπνηση. Συγκεκριμένα, οι διατάξεις του τίτλου II της οδηγίας 2001/83, στις οποίες καταλέγονται τα άρθρα 2 και 3, οριοθετούν το πεδίο εφαρμογής της εν λόγω οδηγίας στο σύνολό της.
56. Κατά την άποψή μου, η απάντηση που πρέπει να δοθεί στο ερώτημα αυτό εξαρτάται καταρχάς από το αν το προϊόν που προκύπτει από την αφαίρεση του Avastin από το αρχικό του φιαλίδιο και τη μετάγγισή του σε περισσότερες σύριγγες μίας χρήσεως με σκοπό τη χρήση του στην οφθαλμολογία πρέπει να θεωρηθεί, για τους σκοπούς της εφαρμογής της εν λόγω οδηγίας, φάρμακο διακριτό από το Avastin, το οποίο ανέπτυξε ο όμιλος Roche και καλύπτεται από ΑΚΑ για θεραπευτικές ενδείξεις σχετικές με ογκολογικές παθήσεις (20).
57. Συναφώς, υπενθυμίζεται ότι η παρασκευή του Avastin με σκοπό τη θεραπεία της ΗΕΩΚ προϋποθέτει τροποποιήσεις όσον αφορά τη δοσολογία, τη συσκευασία και την οδό χορηγήσεως του φαρμάκου αυτού. Εντούτοις, ούτε από την απόφαση περί παραπομπής ούτε από τη διαβιβασθείσα στο Δικαστήριο δικογραφία προκύπτει ότι η παρασκευή αυτή επηρεάζει τη φαρμακευτική ουσία αυτή καθεαυτήν. Τουναντίον, οι αποφάσεις του AIFA επιτρέπουν απλώς την ανασυσκευασία του Avastin σε μεμονωμένες δόσεις και τούτο υπό προϋποθέσεις που διασφαλίζουν ότι είναι αποστειρωμένο (21).
58. Υπό τις συνθήκες αυτές, προκύπτει ήδη από τα διδάγματα της αποφάσεως Novartis Pharma (22) ότι το φάρμακο που ανασυσκευάζεται κατ’ αυτόν τον τρόπο δεν μπορεί να θεωρηθεί προϊόν διακριτό από το φάρμακο Avastin για τους σκοπούς της εφαρμογής της οδηγίας 2001/83 (23).
59. Στην απόφαση αυτή, το Δικαστήριο εξέτασε αν οι δραστηριότητες εταιρίας που συνίσταντο στην κατάτμηση και στην ανασυσκευασία των φιαλιδίων Avastin σε σύριγγες που περιείχαν μόνο τη δόση που καθόριζε η συνταγή ιατρού με σκοπό μία ενδοϋαλοειδική έγχυση και στην παράδοση των εν λόγω συρίγγων στα φαρμακεία που τις είχαν παραγγείλει απαιτούσε την εξασφάλιση ΑΚΑ από την εν λόγω εταιρία. Κατά το Δικαστήριο, εφόσον οι πράξεις αυτές δεν τροποποιούν το φαρμακευτικό προϊόν και πραγματοποιούνται μόνο βάσει ατομικών συνταγών, οι δραστηριότητες αυτές δεν εξομοιώνονται με νέα θέση σε κυκλοφορία στην αγορά φαρμάκου μνημονευόμενου στο σημείο 1 του παραρτήματος του κανονισμού 726/2004 και, επομένως, δεν απαιτείται ΑΚΑ. Το Δικαστήριο διευκρίνισε ότι απόκειται στο εθνικό δικαστήριο να εξακριβώσει ότι συντρέχουν οι προϋποθέσεις αυτές (24), λαμβανομένου υπόψη ότι το αιτούν δικαστήριο είχε βασιστεί, στην απόφαση περί παραπομπής, στην υπόθεση ότι η κατάτμηση και η ανασυσκευασία του Avastin δεν τροποποιούσαν τη σύνθεσή του (25).
60. Φρονώ ότι η προσέγγιση αυτή βασιζόταν στην ιδέα ότι, εφόσον η φαρμακευτική ουσία αυτή καθεαυτήν δεν μεταβάλλεται, οι αλλαγές στη δοσολογία, στη συσκευασία και στην οδό χορηγήσεως του Avastin με σκοπό τη μη προβλεπόμενη χρήση του δεν οδηγούν στη δημιουργία διακριτού φαρμάκου για τους σκοπούς της εφαρμογής της φαρμακευτικής νομοθεσίας της Ένωσης (26).
61. Κατά την άποψή μου, όταν η ανασυσκευασία φαρμάκου εμπίπτοντος στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83 σε περισσότερες ατομικές δόσεις δεν συνεπάγεται τροποποίηση της φαρμακευτικής ουσίας, το φάρμακο που ανασυσκευάζεται κατ’ αυτόν τον τρόπο εξακολουθεί να καλύπτεται από την εν λόγω οδηγία. Ως εκ τούτου, το φάρμακο αυτό εξακολουθεί, ιδίως, να υπόκειται στο σύστημα φαρμακοεπαγρυπνήσεως που θεσπίζει η εν λόγω οδηγία (27).
62. Συγκεκριμένα, όπως προκύπτει από το γράμμα των άρθρων 2 και 3 της οδηγίας 2001/83, η δυνατότητα εφαρμογής της οδηγίας καθορίζεται όχι ανάλογα με κάθε πράξη που εκτελείται στο φάρμακο, αλλά ανάλογα με κάθε επιμέρους φάρμακο. Όπως υποστήριξε κατ’ ουσίαν η Ιρλανδία, εφόσον το φάρμακο εμπίπτει στο πεδίο εφαρμογής της εν λόγω οδηγίας, κάθε πράξη που εκτελείται σε αυτό –περιλαμβανομένων της αρχικής παρασκευής, της θέσεως σε κυκλοφορία στην αγορά καθώς και, ενδεχομένως, των μεταγενέστερων πράξεων κατατμήσεως και ανασυσκευασίας– διέπεται από την εν λόγω οδηγία.
63. Στο πνεύμα αυτό, κατά την αιτιολογική σκέψη 35 της οδηγίας 2001/83, σκοπός της είναι να διασφαλίζεται ο έλεγχος ολόκληρης της αλυσίδας διανομής φαρμάκων, από την παρασκευή έως τη διάθεσή τους στο κοινό (εξυπακούεται δε ότι οι υποχρεώσεις φαρμοκοεπαγρυπνήσεως εφαρμόζονται μετά την εν λόγω διάθεση στο κοινό). Ο σκοπός αυτός θα υπονομευόταν εάν η παρέμβαση φαρμακείου με σκοπό την προσαρμογή της δοσολογίας και την ανασυσκευασία φαρμάκου ώστε να καταστεί εφικτή η χορήγησή του στους ασθενείς –στο πλαίσιο τόσο μη προβλεπόμενης χρήσεως όσο και θεραπείας καλυπτόμενης από την ΑΚΑ του εν λόγω φαρμάκου (28)– είχε ως αποτέλεσμα τη διάρρηξη αυτής της αλυσίδας ελέγχου.
64. Αυτό ισχύει έστω και αν οι πράξεις κατατμήσεως και ανασυσκευασίας του επίμαχου φαρμάκου, εξεταζόμενες μεμονωμένα, δεν έχουν βιομηχανικό χαρακτήρα και πραγματοποιούνται από τα φαρμακεία βάσει ατομικών συνταγών.
65. Πάντως, η περίσταση αυτή μπορεί να επηρεάζει το περιεχόμενο των απαιτήσεων από τις οποίες η οδηγία 2001/83 εξαρτά τις πράξεις αυτές και την παράδοση του ούτως ανασυσκευασμένου φαρμάκου στα νοσοκομεία. Θα είναι, επομένως, λυσιτελής προκειμένου να καθοριστεί αν τα φαρμακεία οφείλουν να διαθέτουν, αφενός, άδεια παρασκευής δυνάμει του άρθρου 40, παράγραφος 1, της οδηγίας αυτής για να ανασυσκευάσουν ένα φιαλίδιο Avastin σε περισσότερες σύριγγες μίας χρήσεως και, αφετέρου, ΑΚΑ βάσει του άρθρου 6, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας για την παροχή των εν λόγω συρίγγων στα νοσοκομεία (29).
66. Συναφώς, επισημαίνεται ήδη ότι το άρθρο 40, παράγραφος 2, δεύτερο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83 προβλέπει ότι δεν απαιτείται άδεια παρασκευής για την παραγωγή, την κατάτμηση και την αλλαγή της συσκευασίας ή της εμφανίσεως φαρμάκου όταν οι διαδικασίες αυτές εκτελούνται αποκλειστικά για τη λιανική πώληση από τους φαρμακοποιούς εντός φαρμακείου ή από άλλα πρόσωπα νομίμως εξουσιοδοτημένα στα κράτη μέλη. Η συγκεκριμένη αυτή παρέκκλιση θα στερείται πρακτικής αποτελεσματικότητας εάν το γεγονός ότι το φαρμακείο κατατέμνει και ανασυσκευάζει φάρμακο όταν του προσκομίζονται ατομικές συνταγές έχει ως συνέπεια να μην εμπίπτει πλέον το εν λόγω φάρμακο στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας αυτής –και, επομένως, να εξαιρούνται πάραυτα οι πράξεις αυτές από τον κανόνα κατά τον οποίο απαιτείται καταρχήν άδεια παρασκευής.
67. Για λόγους πληρότητας προσθέτω ότι, αντιθέτως, στην περίπτωση που τα φαρμακεία εκτελούν επί υφιστάμενου φαρμάκου που διαθέτει ΑΚΑ πράξεις που τροποποιούν τη φαρμακευτική ουσία του (30), το προϊόν που προκύπτει κατ’ αυτόν τον τρόπο θα πρέπει να θεωρείται νέο φάρμακο για τους σκοπούς της εφαρμογής της φαρμακευτικής νομοθεσίας της Ένωσης. Θα πρέπει τότε να εξακριβωθεί αν το προϊόν αυτό εμπίπτει στο πεδίο εφαρμογής της οδηγίας 2001/83 και, ειδικότερα, εάν εξαιρείται αυτού δυνάμει του άρθρου της 3, σημείο 1.
68. Στην απόφαση Abcur (31), το Δικαστήριο έκρινε ότι η εφαρμογή της διατάξεως αυτής επιβάλλει μόνο να πληρούνται οι προϋποθέσεις τις οποίες προβλέπει ρητώς το εν λόγω άρθρο. Διευκρίνισε επίσης ότι η προϋπόθεση κατά την οποία το φαρμακείο οφείλει να έχει παρασκευάσει το επίμαχο φάρμακο «σύμφωνα με συνταγή προορισμένη για συγκεκριμένο ασθενή» σημαίνει ότι η συνταγή αυτή συντάσσεται πριν από την παρασκευή. Η εν λόγω παρασκευή πρέπει, επομένως, να πραγματοποιείται ειδικά για εκ των προτέρων προσδιορισμένο ασθενή.
69. Εξάλλου, το Δικαστήριο δεν αποφάνθηκε ότι οι συνταγές πρέπει να είναι εξατομικευμένες για κάθε ασθενή ανάλογα με διακριτές θεραπευτικές ανάγκες. Επομένως, η περίσταση στην οποία πανομοιότυπη δοσολογία συνταγογραφείται για όλους τους ασθενείς, βάσει τυποποιημένου ιατρικού πρωτοκόλλου, ουδόλως θα εμποδίζει την εφαρμογή του άρθρου 3, σημείο 1, της οδηγίας 2001/83 (32). Δεν ασκεί επίσης επιρροή το αν το επίμαχο φάρμακο χορηγείται εντός δομής διαφορετικής από το φαρμακείο που το παρασκεύασε, καθώς η διάταξη αυτή δεν θέτει τέτοια προϋπόθεση.
3. Επί των απαιτήσεων όσον αφορά τη θέση σε κυκλοφορία στην αγορά και την παρασκευή
1) Επί της αναγκαιότητας ΑΚΑ
70. Από την απόφαση περί παραπομπής προκύπτει ότι τα φαρμακεία που ανασυσκευάζουν τα φιαλίδια Avastin σε ατομικές σύριγγες και παραδίδουν τις εν λόγω σύριγγες στα νοσοκομεία δεν διαθέτουν ΑΚΑ για τον σκοπό αυτό. Επομένως, η θεραπεία της ΗΕΩΚ, όπως και η δοσολογία, η οδός χορηγήσεως και η εμφάνιση που απαιτούνται για τη συγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη, δεν καλύπτονται ούτε από την ΑΚΑ του Avastin που κατέχει εταιρία του ομίλου Roche ούτε από νέες ΑΚΑ που εξασφάλισαν τα εν λόγω φαρμακεία.
71. Όπως προεκτέθηκε, το Δικαστήριο έκρινε ήδη, στην απόφαση Novartis Pharma (33), ότι εταιρία μπορεί να κατατέμνει και να ανασυσκευάζει φιαλίδια Avastin και να παρέχει στα φαρμακεία τις σύριγγες μίας χρήσεως χωρίς να εξασφαλίσει προηγουμένως ΑΚΑ, εφόσον η κατάτμηση και η ανασυσκευασία, πρώτον, δεν οδηγούν σε τροποποίηση του φαρμακευτικού προϊόντος και, δεύτερον, πραγματοποιούνται βάσει ατομικών συνταγών.
72. Η πρώτη από τις προϋποθέσεις που διατυπώνονται στην απόφαση αυτή, η οποία αναλύθηκε ήδη ανωτέρω, φαίνεται να πληρούται εν προκειμένω (34). Εξάλλου, η δεύτερη προϋπόθεση πληρούται εφόσον το επίμαχο φάρμακο παρασκευάζεται αποκλειστικά και μόνο με την προσκόμιση ατομικών συνταγών, χωρίς να απαιτείται επιπλέον να προβλέπεται σε καθεμία από τις συνταγές αυτές εξατομικευμένη δοσολογία. Συγκεκριμένα, το Δικαστήριο δεν θεώρησε ότι η περίσταση ότι η ενδιαφερόμενη εταιρία στην υπόθεση επί της οποίας εκδόθηκε η εν λόγω απόφαση παρήγαγε με τυποποιημένο τρόπο τυποποιημένες δόσεις Avastin για οφθαλμολογική χρήση εμπόδιζε την εκπλήρωση της προϋποθέσεως αυτής.
73. Η προσέγγιση που εφάρμοσε το Δικαστήριο βασιζόταν μάλλον στη σκέψη ότι η κατάτμηση και η ανασυσκευασία του φαρμάκου βάσει συνταγών πραγματοποιούνταν σε στάδιο μεταγενέστερο της θέσεως αυτού σε κυκλοφορία στην αγορά και αντιστοιχούσαν στις πράξεις οι οποίες, χωρίς την παρέμβαση της οικείας εταιρίας, «μπορούσαν άλλως να διενεργηθούν ή να έχουν διενεργηθεί από τους ιατρούς που κατάρτισαν τη συνταγή, υπό την ευθύνη τους, ή και από τους φαρμακοποιούς στα φαρμακεία τους ή ακόμη και στα νοσοκομεία» (35). Με άλλα λόγια, οι πράξεις αυτές είναι αποτέλεσμα λογικής βασιζομένης όχι στη θέση του φαρμάκου σε κυκλοφορία στην αγορά για ένα σύνολο μη καθορισμένων προσώπων, αλλά στην παράδοσή του σε μεμονωμένους ασθενείς τους οποίους προσδιορίζει εκ των προτέρων ο θεράπων ιατρός. Εν προκειμένω, η κατάτμηση και η ανασυσκευασία του Avastin πρέπει, ακριβώς, δυνάμει των αποφάσεων του AIFA, να πραγματοποιούνται από νοσοκομειακά φαρμακεία (36).
74. Ως εκ τούτου, η δραστηριότητα των εξουσιοδοτημένων προς τούτο, με τις αποφάσεις του AIFA, φαρμακείων, η οποία συνίσταται στην κατάτμηση και στην ανασυσκευασία των φιαλιδίων Avastin βάσει ατομικών συνταγών, χωρίς μεταβολή της φαρμακευτικής ουσίας, και στην παράδοση, εν συνεχεία, των ατομικών δόσεων που προκύπτουν από τις πράξεις αυτές στα νοσοκομεία που θα το χορηγήσουν στους ασθενείς, δεν προϋποθέτει την εξασφάλιση AKA.
75. Τούτου λεχθέντος, όπως επισήμανε το Δικαστήριο στην απόφαση Novartis Pharma (37), το Avastin όπως παρασκευάζεται για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ εξακολουθεί να διέπεται από τις διατάξεις της οδηγίας 2001/83, ιδίως όσον αφορά την παρασκευή του. Από την άποψη αυτή, πρέπει να εξεταστεί αν η κατάτμηση και η ανασυσκευασία του Avastin προϋποθέτουν άδεια παρασκευής βάσει του άρθρου 40, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας. Καίτοι το αιτούν δικαστήριο δεν μνημονεύει την ως άνω διάταξη στα υποβληθέντα προδικαστικά ερωτήματα, η εξέταση αυτή φαίνεται αναγκαία προκειμένου να δοθεί χρήσιμη απάντηση. Εξάλλου, η Roche Italia, οι Περιφέρειες Emilia-Romagna και Veneto, η SOI‑AMOI, η Πολωνική Κυβέρνηση καθώς και η Επιτροπή κατέθεσαν γραπτές παρατηρήσεις στο Δικαστήριο επί του ζητήματος αυτού.
2) Επί της αναγκαιότητας άδειας παρασκευής
76. Το άρθρο 40, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 υποχρεώνει τα κράτη μέλη να εξαρτούν την παρασκευή των φαρμάκων που εμπίπτουν στο πεδίο εφαρμογής της εν λόγω οδηγίας από τη χορήγηση άδειας δυνάμει του εθνικού δικαίου τους. Κατά το άρθρο 40, παράγραφος 2, πρώτο εδάφιο, της εν λόγω οδηγίας, τέτοια άδεια απαιτείται τόσο για την ολική ή μερική παρασκευή όσο και για τις εργασίες κατατμήσεως, συσκευασίας ή εμφανίσεως φαρμάκου (οι οποίες μπορούν να εκτελούνται, όπως εν προκειμένω, μετά τη θέση του εν λόγω φαρμάκου σε κυκλοφορία στην αγορά).
77. Τα άρθρα 41 έως 53 της οδηγίας 2001/83 διευκρινίζουν τις προϋποθέσεις που πρέπει να πληρούν τα εν λόγω εθνικά συστήματα αδειοδοτήσεως. Ειδικότερα, ο ενδιαφερόμενος παρασκευαστής οφείλει να καταθέσει αίτηση για τη στήριξη της οποίας παρέχει διάφορες πληροφορίες (38). Η αρμόδια αρχή του οικείου κράτους μέλους χορηγεί την άδεια παρασκευής μόνο αφού εξακριβώσει ότι οι πληροφορίες που παρασχέθηκαν είναι ακριβείς (39). Επομένως, η άδεια παρασκευής προϋποθέτει, πέραν της απλής τηρήσεως των απαιτήσεων που προβλέπονται στην εθνική νομοθεσία σχετικά με την παρασκευή των φαρμάκων, τη χορήγηση ειδικής ατομικής πράξεως η οποία εξουσιοδοτεί τον κάτοχό της να παρασκευάζει φάρμακα.
78. Εν προκειμένω, στις αποφάσεις του AIFA προβλέπεται ότι μόνο τα «νοσοκομειακά φαρμακεία που ανταποκρίνονται στις προβλεπόμενες απαιτήσεις, τηρουμένων των κανόνων που εγγυώνται ορθή παρασκευή», μπορούν να προβαίνουν στην κατάτμηση και στην ανασυσκευασία του Avastin με σκοπό την οφθαλμολογική χρήση του (40). Τουναντίον, ούτε από τις αποφάσεις αυτές ούτε από άλλα στοιχεία της διαβιβασθείσας στο Δικαστήριο δικογραφίας προκύπτει ότι τα εν λόγω φαρμακεία πρέπει να διαθέτουν άδεια παρασκευής. Κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση, η Ιταλική Κυβέρνηση επισήμανε ότι, σύμφωνα με τις πληροφορίες που διαθέτει, οι πράξεις αυτές δεν καλύπτονται από άδειες παρασκευής κατά την έννοια του άρθρου 40, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83.
79. Εάν υποτεθεί ότι το αιτούν δικαστήριο εξακριβώσει ότι τα εξουσιοδοτημένα, δυνάμει των αποφάσεων του AIFA, φαρμακεία που προβαίνουν στην κατάτμηση και στην ανασυσκευασία του Avastin δεν διαθέτουν τέτοιες άδειες, οι πράξεις αυτές θα μπορούν, παρ’ όλα αυτά, να εμπίπτουν στην προβλεπόμενη στο άρθρο 40, παράγραφος 2, δεύτερο εδάφιο, της εν λόγω οδηγίας παρέκκλιση (41).
80. Η εφαρμογή της παρεκκλίσεως αυτής προϋποθέτει, πρώτον, ότι οι επίμαχες πράξεις εκτελούνται «από τους φαρμακοποιούς εντός φαρμακείου ή από άλλα πρόσωπα νομίμως εξουσιοδοτημένα στα κράτη μέλη». Η προϋπόθεση αυτή θα πρέπει να θεωρηθεί ότι πληρούται στο μέτρο που οι εν λόγω πράξεις εκτελούνται τηρουμένου του πλαισίου που καθορίζεται με τις αποφάσεις του AIFA.
81. Δεύτερον, θα πρέπει να εξακριβωθεί αν η κατάτμηση και η ανασυσκευασία του Avastin πραγματοποιούνται «αποκλειστικά για τη λιανική πώληση».
82. Η έννοια της «λιανικής πωλήσεως» δεν ορίζεται στην οδηγία 2001/83. Προσδιορίζει, κατά τη συνήθη έννοιά της, την παροχή στο κοινό τεμαχίων ή μικρών ποσοτήτων προϊόντων. Στην απόφαση Caronna (42), το Δικαστήριο εξέτασε την έννοια αυτή σε αντιδιαστολή προς εκείνη της «χονδρικής πωλήσεως». Η έννοια αυτή ορίζεται στο άρθρο 1, σημείο 17, της οδηγίας 2001/83, όπου διακρίνεται, ακριβώς, από τη διάθεση φαρμάκων στο κοινό (43).
83. Όπως προκύπτει από την απόφαση Novartis Pharma (44), η εκπλήρωση της προϋποθέσεως αυτής δεν επιβάλλει να παραδίδονται απευθείας στους ασθενείς για τους οποίους προορίζονται τα φάρμακα τα οποία υποβλήθηκαν στις πράξεις κατατμήσεως και ανασυσκευασίας (45). Συγκεκριμένα, στην υπόθεση επί της οποίας εκδόθηκε η απόφαση εκείνη, οι ατομικές σύριγγες που προέκυπταν από το φιαλίδιο Avastin παραδίδονταν στα φαρμακεία που τις είχαν παραγγείλει. Το Δικαστήριο δεν θεώρησε ότι η συγκεκριμένη περίσταση εμπόδιζε την εκπλήρωση της προϋποθέσεως αυτής, η οποία απαιτούσε μόνο να εμπίπτουν όντως οι επίμαχες πράξεις σε λογική λιανικής πωλήσεως από τα φαρμακεία. Για τον σκοπό αυτό, απέδωσε ιδιαίτερη σημασία στο αν οι επίμαχες πράξεις πραγματοποιούνταν μόνο βάσει ατομικών συνταγών (46).
84. Εν προκειμένω, από την απόφαση περί παραπομπής προκύπτει ότι το Avastin κατατέμνεται και ανασυσκευάζεται με την προσκόμιση τέτοιων συνταγών. Οι ατομικές δόσεις που παρασκευάζονται κατ’ αυτόν τον τρόπο παραδίδονται στα νοσοκομεία όπου χορηγούνται, εν συνεχεία, στους ασθενείς. Κατά τα λοιπά, το Avastin εμπίπτει στην κατηγορία των φαρμάκων που μπορούν να χορηγηθούν μόνο εντός νοσοκομείων, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να παραδοθεί απευθείας στους ασθενείς. Υπό τις περιστάσεις αυτές, εκτιμώ ότι η κατάτμηση και η ανασυσκευασία του Avastin δεν χρειάζονται άδεια παρασκευής.
85. Εντούτοις, η Roche Italia επισήμανε στο Δικαστήριο ότι φαρμακεία ανοικτά στο κοινό ανασυσκευάζουν το Avastin σε ευρεία κλίμακα, χωρίς να λαμβάνουν προηγουμένως ονομαστικές συνταγές, όπως επιβάλλουν το ιταλικό δίκαιο και το δίκαιο της Ένωσης. Επιπλέον, τα φαρμακεία αυτά φέρονται να προμηθεύουν το ούτως ανασυσκευασμένο φάρμακο σε οφθαλμιάτρους με σκοπό τη χορήγησή του στα ιδιωτικά ιατρεία τους, ενώ η εθνική νομοθεσία απαιτεί να πραγματοποιείται η εν λόγω χορήγηση μόνο εντός νοσοκομείων.
86. Κατά την άποψή μου, ακόμη και αν αυτό αληθεύει, το γεγονός ότι ορισμένα φαρμακεία παρασκευάζουν και παραδίδουν το εν λόγω φάρμακο μη τηρώντας τις απαιτήσεις που προβλέπονται στο ιταλικό δίκαιο και στο δίκαιο της Ένωσης είναι αλυσιτελές προκειμένου να δοθεί απάντηση στα υποβληθέντα από το αιτούν δικαστήριο ερωτήματα. Συγκεκριμένα, τέτοιες πρακτικές δεν εμπίπτουν στο πλαίσιο που καθιερώνουν οι αποφάσεις του AIFA και το άρθρο 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96 που συνιστά τη νομική βάση τους. Ως εκ τούτου, δεν μπορούν να επηρεάσουν το κύρος τους. Όπως επισήμαναν η SOI‑AMOI, η Ιταλική Κυβέρνηση και η Επιτροπή, κατά την επ’ ακροατηρίου συζήτηση, απόκειται στις ιταλικές αρχές να επιβάλουν κυρώσεις σε ενδεχόμενες παράνομες πρακτικές (47).
87. Λαμβανομένων υπόψη των προεκτεθεισών σκέψεων, οι πράξεις κατατμήσεως και ανασυσκευασίας του Avastin, στο μέτρο που πραγματοποιούνται βάσει ατομικών συνταγών από εξουσιοδοτημένα προς τούτο, δυνάμει των αποφάσεων του AIFA, φαρμακεία δεν απαιτούν άδεια παρασκευής βάσει του άρθρου 40, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83. Η παράδοση στα νοσοκομειακά ιδρύματα των ούτως προκυπτόντων προϊόντων με σκοπό τη χορήγησή τους στους ασθενείς δεν πρέπει, εξάλλου, να υπόκειται σε εξασφάλιση ΑΚΑ, δυνάμει του άρθρου 6, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας, σε συνδυασμό με το άρθρο 3, παράγραφος 1, του κανονισμού 726/2004.
88. Στο μέτρο που δραστηριότητες όπως οι προβλεπόμενες στις αποφάσεις του AIFA τηρούν τις απαιτήσεις που απορρέουν από τις διατάξεις της οδηγίας 2001/83 σχετικά με τη θέση των φαρμάκων σε κυκλοφορία στην αγορά και την παρασκευή τους, η νομιμότητα των αποφάσεων αυτών δεν εξαρτάται από το αν η Ιταλική Δημοκρατία δικαιούται να παρεκκλίνει από τις διατάξεις της εν λόγω οδηγίας δυνάμει του άρθρου της 5, παράγραφος 1 –ζήτημα που αποτελεί αντικείμενο του δεύτερου σκέλους του πρώτου προδικαστικού ερωτήματος.
89. Εντούτοις, εξετάζω το ζήτημα αυτό για λόγους πληρότητας, στο μέτρο που η απάντηση που θα δοθεί σε αυτό θα αποδειχθεί αναγκαία για την επίλυση της διαφοράς της κύριας δίκης, εάν το Δικαστήριο ήθελε αποφανθεί ότι τέτοιες δραστηριότητες δεν λαμβάνουν υπόψη τις εν λόγω απαιτήσεις.
4. Επί της δυνατότητας εφαρμογής του άρθρου 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83
90. Το δεύτερο σκέλος του πρώτου προδικαστικού ερωτήματος αφορά τη δυνατότητα εφαρμογής, σε κατάσταση όπως η επίμαχη στην κύρια δίκη, της δυνατότητας που αναγνωρίζει στα κράτη μέλη το άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 να εξαιρούν, δυνάμει της εθνικής νομοθεσίας τους, ορισμένα φάρμακα από την εφαρμογή των διατάξεων της εν λόγω οδηγίας (48).
91. Η άσκηση της δυνατότητας αυτής προϋποθέτει ότι πληρούνται δύο προϋποθέσεις. Πρώτον, το οικείο κράτος μέλος πρέπει να σκοπεί να ανταποκριθεί σε «ειδικές ανάγκες»· δεύτερον, τα φάρμακα πρέπει να παρέχονται «κατόπιν καλόπιστης και αζήτητης παραγγελίας, [να] παρασκευάσθηκαν σύμφωνα με τις προδιαγραφές εγκεκριμένου επαγγελματία του τομέα της υγείας και [να] προορίζονται να χορηγηθούν σε συγκεκριμένο ασθενή του, υπό την άμεση προσωπική του ευθύνη».
92. Στην απόφαση Επιτροπή κατά Πολωνίας (49), το Δικαστήριο εξέτασε σε ποιο βαθμό το άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 επιτρέπει τη διάθεση στο εμπόριο, σε κράτος μέλος, φαρμάκου το οποίο δεν καλύπτεται από ΑΚΑ βάσει του άρθρου 6, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας.
93. Αφού διευκρίνισε ότι το άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 πρέπει να ερμηνεύεται συσταλτικώς, δεδομένου ότι συνιστά παρέκκλιση, το Δικαστήριο αποφάνθηκε, πρώτον, ότι η έννοια των «ειδικών αναγκών» που μνημονεύεται στη διάταξη αυτή παραπέμπει μόνο σε ατομικές καταστάσεις τις οποίες δικαιολογούν ιατρικές εκτιμήσεις και προϋποθέτει ότι το φάρμακο είναι απαραίτητο για τις ανάγκες των ασθενών. Δεύτερον, η απαίτηση να παρασχέθηκε το επίμαχο φάρμακο κατόπιν «καλόπιστης και αζήτητης παραγγελίας» σημαίνει ότι το φάρμακο συνταγογραφήθηκε από τον ιατρό κατόπιν πραγματικής εξετάσεως των ασθενών του, αυτός δε βασίστηκε σε αμιγώς θεραπευτικές εκτιμήσεις (50).
94. Το Δικαστήριο κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η προβλεπόμενη στην εν λόγω διάταξη δυνατότητα μπορεί να αφορά μόνο περιπτώσεις στις οποίες ο ιατρός εκτιμά ότι η κατάσταση της υγείας των συγκεκριμένων ασθενών του απαιτεί τη χορήγηση φαρμάκου για το οποίο δεν υφίσταται στην εθνική αγορά εγκεκριμένο ισοδύναμο –ήτοι, φάρμακο με τις ίδιες δραστικές ουσίες, την ίδια δοσολογία και την ίδια μορφή– ή το οποίο δεν είναι διαθέσιμο στην εν λόγω αγορά (51).
95. Επιπλέον, το Δικαστήριο διευκρίνισε ότι οικονομικές εκτιμήσεις δεν είναι δυνατόν να οδηγούν αφ’ εαυτών στην αναγνώριση της υπάρξεως τέτοιων ειδικών αναγκών. Απέρριψε ρητώς τη δυνατότητα κράτους μέλους να επικαλεστεί το άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, το οποίο πρέπει να συνεχίσει να εφαρμόζεται μόνο κατ’ εξαίρεση, με μοναδικό σκοπό την προώθηση της οικονομικής ισορροπίας του εθνικού συστήματος κοινωνικής ασφαλίσεως ή τη διευκόλυνση της προσβάσεως ασθενών με περιορισμένα οικονομικά μέσα στην περίθαλψη που αυτοί χρειάζονται (52).
96. Στην απόφαση Novartis Pharma (53), το Δικαστήριο εφάρμοσε τις αρχές αυτές για να διευκρινίσει τις προϋποθέσεις υπό τις οποίες το άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 θα επέτρεπε να απαλλάσσονται οι πράξεις κατατμήσεως και ανασυσκευασίας του Avastin, με σκοπό την οφθαλμολογική χρήση του, από την απαίτηση εξασφαλίσεως άδειας παρασκευής βάσει του άρθρου 40, παράγραφος 1, της εν λόγω οδηγίας.
97. Κατάληξε στο συμπέρασμα ότι, δεδομένου ότι τα ενεργά συστατικά του Avastin και του Lucentis είναι διαφορετικά, «ένας ιατρός δύναται, για την αντιμετώπιση συγκεκριμένης παθολογίας και στηριζόμενος αποκλειστικώς και μόνο σε θεραπευτικές εκτιμήσεις που αφορούν ειδικώς τους ασθενείς του, οι οποίες καλύπτουν και τον τρόπο χορηγήσεως του φαρμάκου, να κρίνει ότι μια θεραπευτική αγωγή εκτός [ΑΚΑ], σύμφωνα με τη φαρμακοτεχνική μορφή και τη δοσολογία που θεωρεί κατάλληλες και μέσω του Avastin, για το οποίο έχει χορηγηθεί κοινοτική [ΑΚΑ], είναι προτιμότερη από τη θεραπευτική αγωγή με το Lucentis» (54).
98. Βάσει της νομολογίας αυτής, το κράτος μέλος μπορεί να επικαλεστεί την προβλεπόμενη στο άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 παρέκκλιση για να εξαιρέσει το Avastin όπως παρασκευάζεται για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ από τις απαιτήσεις της εν λόγω οδηγίας –είτε αφορούν τη θέση των φαρμάκων σε κυκλοφορία στην αγορά είτε την παρασκευή τους– μόνο στην περίπτωση που ασθενής δεν μπορεί να υποβληθεί σε θεραπεία με φάρμακο εγκεκριμένο για τη συγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη (55). Αυτό θα συμβεί στην περίπτωση που τα φάρμακα των οποίων η ΑΚΑ καλύπτει τη θεραπεία της ΗΕΩΚ, όπως το Lucentis, είτε είναι αναποτελεσματικά ή αντενδείκνυνται για συγκεκριμένο ασθενή είτε δεν είναι διαθέσιμα στην αγορά του κράτους μέλους.
99. Τουναντίον, σε αντίθεση προς τα όσα υποστήριξαν κατ’ ουσίαν η Περιφέρεια Emilia-Romagna και η Ιταλική Κυβέρνηση, η περίπτωση αυτή δεν περιλαμβάνει την κατάσταση στην οποία ο ιατρός επιλέγει τη μη προβλεπόμενη χρήση του φαρμάκου για λόγους που αφορούν μόνο τον περιορισμό του κόστους που βαρύνει το σύστημα ασφαλίσεως της υγειονομικής περιθάλψεως. Έστω και αν το φάρμακο αυτό είναι εξίσου αποτελεσματικό και ασφαλές με τα φάρμακα των οποίων η ΑΚΑ καλύπτει τη θεραπεία της ΗΕΩΚ, τέτοια περίπτωση δεν δικαιολογεί προσφυγή στην προβλεπόμενη στο άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 παρέκκλιση.
100. Επομένως, το γεγονός ότι, βάσει του άρθρου 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96, ο AIFA ενέγραψε το Avastin στον κατάλογο 648 για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ, διασφαλίζοντας προηγουμένως τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του φαρμάκου αυτού, δεν αρκεί για να πληρούνται οι προβλεπόμενες στο άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 προϋποθέσεις.
101. Θα απόκειται, ενδεχομένως, στο εθνικό δικαστήριο να εξετάσει αν, βάσει του εθνικού δικαίου, μη προβλεπόμενη χρήση του Avastin επιτρέπεται μόνο σε καταστάσεις στις οποίες, για αμιγώς θεραπευτικούς λόγους, ο ιατρός εκτιμά ότι συγκεκριμένος ασθενής δεν μπορεί να υποβληθεί σε θεραπεία με φάρμακο εγκεκριμένο για τη θεραπεία της ΗΕΩΚ και διαθέσιμο στην εθνική αγορά (56).
2. Επί του τρίτου προδικαστικού ερωτήματος
102. Με το τρίτο προδικαστικό ερώτημα, το αιτούν δικαστήριο ζητεί να διευκρινιστεί αν, στην περίπτωση που φάρμακο που χρησιμοποιείται για μη προβλεπόμενη χρήση εγγράφεται στον κατάλογο 648, η αρμοδιότητα που αναγνωρίζει το άρθρο 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96 στον AIFA για να «ενεργοποιεί τα κατάλληλα μέσα παρακολουθήσεως ώστε να μεριμνά για την ασφάλεια των ασθενών και να διασφαλίζει τις αναγκαίες προσαρμογές εγκαίρως» συνεπάγεται σφετερισμό της αποκλειστικής αρμοδιότητας του EMA να αξιολογεί την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ποιότητα των φαρμάκων με σκοπό τη χορήγηση AKA στα φάρμακα που υποβάλλονται στη κεντρική διαδικασία αδειοδοτήσεως βάσει του άρθρου 3 του κανονισμού 726/2004. Ζητεί επίσης να διευκρινιστεί αν η συγκεκριμένη αρμοδιότητα του AIFA είναι ασυμβίβαστη με τις αρμοδιότητες του EMA σε θέματα φαρμακοεπαγρυπνήσεως, όπως προβλέπονται, ιδίως, στα άρθρα 25 και 26 του κανονισμού αυτού.
103. Κατά την άποψή μου, δεν χωρεί αμφιβολία ότι στα ερωτήματα αυτά προσήκει αρνητική απάντηση.
104. Συγκεκριμένα, η αποκλειστική αρμοδιότητα που αναγνωρίζει ο κανονισμός 726/2004 στον EMA αφορά μόνο τις αξιολογήσεις που διενεργούνται για τον σκοπό της χορηγήσεως από την Επιτροπή της AKA φαρμάκου (57). Εντούτοις, η αρμοδιότητα παρακολουθήσεως που ανατίθεται στον AIFA ουδόλως αφορά τις αξιολογήσεις αυτές.
105. Αυτή η αρμοδιότητα του AIFA δεν εμποδίζει εξάλλου την άσκηση από τον EMA, μετά τη χορήγηση της AKA, των αρμοδιοτήτων του σε θέματα φαρμακοεπαγρυπνήσεως. Όπως προκύπτει, ιδίως, από τα άρθρα 25 και 26 του κανονισμού αυτού, ο EMA διαχειρίζεται το σύστημα φαρμακοεπαγρυπνήσεως σε συνεργασία με τις εθνικές αρχές. Το άρθρο 1, παράγραφος 4 bis, του νόμου 648/96 ουδόλως παρεμβαίνει στις αρμοδιότητες του EMA, καθόσον αναθέτει στον AIFA αρμοδιότητα παρακολουθήσεως, συμπληρωματική αυτής που ασκεί ο EMA, όσον αφορά τη μη προβλεπόμενη χρήση φαρμάκων.
3. Επί του τέταρτου προδικαστικού ερωτήματος
106. Με το τέταρτο προδικαστικό ερώτημα, το αιτούν δικαστήριο ζητεί, κατ’ ουσίαν, από το Δικαστήριο να διευκρινίσει αν οι αποφάσεις του AIFA είναι συμβατές με το άρθρο 1, παράγραφος 3, της οδηγίας 89/105, δυνάμει του οποίου καμία διάταξη της οδηγίας αυτής δεν επιτρέπει την κυκλοφορία στην αγορά φαρμάκου το οποίο δεν έχει εξασφαλίσει την προβλεπόμενη στο άρθρο 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 AKA.
107. Η απάντηση στο ερώτημα αυτό παρέλκει, καθόσον από τις ανωτέρω σκέψεις προκύπτει ότι τα εξουσιοδοτημένα προς τούτο, με τις αποφάσεις του AIFA, φαρμακεία μπορούν να παραδίδουν στα νοσοκομεία Avastin όπως αυτό κατατμήθηκε και ανασυσκευάστηκε βάσει ατομικών συνταγών χωρίς να διαθέτουν AKA.
108. Εν πάση περιπτώσει, φρονώ ότι σκοπός του άρθρου 1, παράγραφος 3, της οδηγίας 89/105 είναι μόνο να διευκρινίσει ότι η οδηγία αυτή εφαρμόζεται με την επιφύλαξη της σχετικής με τη θέση των φαρμάκων σε κυκλοφορία στην αγορά νομοθεσίας της Ένωσης. Η διάταξη αυτή δεν μπορεί να ερμηνευθεί υπό την έννοια ότι αντιτίθεται σε εθνική νομοθεσία η οποία προβλέπει την κάλυψη φαρμάκου από το σύστημα ασφαλίσεως της υγειονομικής περιθάλψεως, έστω και αν δεν τηρήθηκαν οι απαιτήσεις που απορρέουν από τη νομοθεσία αυτή.
V. Πρόταση
109. Λαμβανομένων υπόψη των προεκτεθέντων, προτείνω στο Δικαστήριο να απαντήσει στα ερωτήματα που υπέβαλε το Consiglio di Stato (Συμβούλιο της Επικρατείας, Ιταλία) ως εξής:
1) Το άρθρο 3, σημείο 1, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση, όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 2012/26/ΕΕ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 25ης Οκτωβρίου 2012, δεν εφαρμόζεται σε φάρμακο για το οποίο εκδόθηκε άδεια κυκλοφορίας στην αγορά (ΑΚΑ) και το οποίο υποβλήθηκε, μετά τη θέση σε κυκλοφορία στην αγορά, σε πράξεις κατατμήσεως και ανασυσκευασίας από φαρμακεία χωρίς τροποποίηση της φαρμακευτικής ουσίας της συνθέσεώς του.
2) Δεν αντιβαίνει στο άρθρο 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, σε συνδυασμό με το άρθρο 3, παράγραφος 1, του κανονισμού (ΕΚ) 726/2004 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 2004, για τη θέσπιση κοινοτικών διαδικασιών χορήγησης άδειας και εποπτείας όσον αφορά τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη και για κτηνιατρική χρήση και για τη σύσταση Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων, όπως τροποποιήθηκε με τον κανονισμό (ΕΕ) 1027/2012 του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 25ης Οκτωβρίου 2012, η εφαρμογή εθνικής νομοθεσίας η οποία, με αποκλειστικό σκοπό την ελάφρυνση του προϋπολογισμού του συστήματος ασφαλίσεως της υγειονομικής περιθάλψεως, επιτρέπει την κάλυψη από το σύστημα αυτό φαρμάκου που χρησιμοποιείται για μη προβλεπόμενη στην ΑΚΑ του χρήση, ανεξαρτήτως της διαθεσιμότητας στην αγορά φαρμάκων των οποίων η ΑΚΑ περιλαμβάνει τη συγκεκριμένη θεραπευτική ένδειξη, εφόσον το φάρμακο αυτό τέθηκε σε κυκλοφορία στην αγορά και παρασκευάστηκε σύμφωνα με τις διατάξεις του εν λόγω κανονισμού και της εν λόγω οδηγίας.
Συναφώς, για δραστηριότητες με τις οποίες νομίμως εξουσιοδοτημένα προς τούτο φαρμακεία κατατέμνουν και ανασυσκευάζουν φάρμακο σε περισσότερες ατομικές δόσεις, βάσει ατομικών συνταγών και χωρίς τροποποίηση της φαρμακευτικής ουσίας, και παραδίδουν τις ατομικές αυτές δόσεις στα νοσοκομεία, όπου θα χορηγηθούν στους ενδιαφερόμενους ασθενείς, δεν απαιτείται η εξασφάλιση ΑΚΑ βάσει του άρθρου 6, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, σε συνδυασμό με το άρθρο 3, παράγραφος 1, του κανονισμού 724/2006.
Κατά το άρθρο 40, παράγραφος 2, δεύτερο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, τέτοιες δραστηριότητες δεν απαιτείται ούτε να εξασφαλίσουν άδεια παρασκευής βάσει του άρθρου 40, παράγραφος 1, της οδηγίας αυτής.
3) Το άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 επιτρέπει σε κράτος μέλος να εξαιρεί φάρμακο από την εφαρμογή των διατάξεων της οδηγίας αυτής μόνο στις περιπτώσεις στις οποίες ο ιατρός εκτιμά, κατόπιν πραγματικής εξετάσεως του συγκεκριμένου ασθενή και βασιζόμενος σε αμιγώς θεραπευτικές σκέψεις, ότι η θεραπεία με το φάρμακο αυτό είναι αναγκαία για την αντιμετώπιση των θεραπευτικών αναγκών του ασθενή του, στις οποίες δεν μπορεί να ανταποκριθεί κανένα φάρμακο το οποίο διαθέτει τις απαιτούμενες δυνάμει της εν λόγω οδηγίας άδειες και είναι διαθέσιμο στην εθνική αγορά. Επομένως, αντιβαίνει στο άρθρο 5, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83 η επίκληση από κράτος μέλος της προβλεπόμενης από τη διάταξη αυτή δυνατότητας για λόγους αποκλειστικά οικονομικής φύσεως.
4) Δεν αντιβαίνει σε καμία από τις διατάξεις του κανονισμού 726/2004 εθνική νομοθεσία η οποία αναθέτει σε εθνική αρχή αρμοδιότητα εκδόσεως αποφάσεων επί ζητημάτων ασφάλειας των φαρμάκων σε σχέση με τη χρήση τους για ενδείξεις οι οποίες δεν καλύπτονται από την ΑΚΑ τους.