Προσωρινό κείμενο

ΑΠΟΦΑΣΗ ΤΟΥ ΓΕΝΙΚΟΥ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟΥ (πέμπτο πενταμελές τμήμα)

της 15ης Μαΐου 2024 (*)

«Φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση – Αναστολή των εθνικών αδειών για την κυκλοφορία στην αγορά του φαρμάκου για ανθρώπινη χρήση που περιέχει τη δραστική ουσία “υδροξυαιθυλάμυλο (HES), διαλύματα για έγχυση” – Προσφυγή ακυρώσεως – Άμεσος επηρεασμός – Εν μέρει απαράδεκτο – Υποχρέωση αιτιολόγησης – Πλάνη περί το δίκαιο – Πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως – Αρχή της πρόληψης – Αναλογικότητα – Άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ»

Στην υπόθεση T‑416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH, με έδρα το Graz (Αυστρία), και οι λοιπές προσφεύγουσες των οποίων οι επωνυμίες παρατίθενται στο παράρτημα (1), εκπροσωπούμενες από τους W. Rehmann και A. Knierim, δικηγόρους,

προσφεύγουσες,

κατά

Ευρωπαϊκής Επιτροπής, εκπροσωπούμενης από την M. Escobar Gómez και τον A. Sipos,

καθής,

υποστηριζόμενης από την

Ιρλανδία, εκπροσωπούμενη από τους A. Joyce, M. Tierney, M. Browne και D. O’Reilly, επικουρούμενους από τον P. McCann, SC, και την E. O’Callaghan, barrister,

και από τον

Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA), εκπροσωπούμενο από τους S. Marino, Σ. Δρόσο και M. van Egmond,

παρεμβαίνοντες,

ΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟ (πέμπτο πενταμελές τμήμα),

συγκείμενο από τους J. Svenningsen, πρόεδρο, C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (εισηγητή), J. Martín y Pérez de Nanclares και M. Stancu, δικαστές,

γραμματέας: Α. Μαργέλης, διοικητικός υπάλληλος,

κατόπιν της διάταξης της 18ης Οκτωβρίου 2022, Fresenius Kabi Austria κ.λπ. κατά Επιτροπής (T‑416/22 R, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2022:636),

έχοντας υπόψη την έγγραφη διαδικασία,

κατόπιν της επ’ ακροατηρίου συζητήσεως της 14ης Νοεμβρίου 2023,

εκδίδει την ακόλουθη

Απόφαση

1        Με την προσφυγή που άσκησαν δυνάμει του άρθρου 263 ΣΛΕΕ, οι προσφεύγουσες, Fresenius Kabi Austria GmbH και τα λοιπά νομικά πρόσωπα των οποίων οι επωνυμίες παρατίθενται στο παράρτημα, ζητούν, κατ’ ουσίαν, την ακύρωση της εκτελεστικής απόφασης C(2022) 3591 final της Επιτροπής, της 24ης Μαΐου 2022, σχετικά με τις άδειες κυκλοφορίας, στο πλαίσιο του άρθρου 107ιστ της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, των φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση και περιέχουν τη δραστική ουσία «υδροξυαιθυλάμυλο (HES), διαλύματα για έγχυση» κατόπιν αξιολόγησης μετεγκριτικής μελέτης ασφάλειας (στο εξής: προσβαλλόμενη απόφαση), καθόσον η απόφαση αυτή υποχρεώνει τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη να αναστείλουν τις εθνικές άδειες κυκλοφορίας στην αγορά (στο εξής: ΑΚΑ) των φαρμάκων που παρατίθενται στο παράρτημα Ι της απόφασης αυτής (στο εξής: επίμαχα φάρμακα).

I.      Ιστορικό της διαφοράς

2        Οι προσφεύγουσες ανήκουν στον παγκόσμιας εμβέλειας όμιλο Fresenius Kabi, ο οποίος με τη σειρά του ανήκει στον ειδικευόμενο στην υγειονομική περίθαλψη όμιλο Fresenius, ο οποίος παρασκευάζει και διανέμει, μεταξύ άλλων, φάρμακα που περιέχουν υδροξυαιθυλάμυλο (HES) ως δραστική ουσία.

3        Οι προσφεύγουσες είναι κάτοχοι ΑΚΑ για ορισμένα από τα επίμαχα φάρμακα.

4        Τα επίμαχα φάρμακα, τα οποία έχουν εγκριθεί σε εθνικό επίπεδο, ενδείκνυνται κυρίως για την αντιμετώπιση της υποογκαιμίας (μειωμένος όγκος αίματος) που οφείλεται σε οξεία (αιφνίδια) απώλεια αίματος στις περιπτώσεις όπου η θεραπεία μόνο με εναλλακτικά διαλύματα έγχυσης, τα οποία είναι γνωστά με την ονομασία «κρυσταλλοειδή διαλύματα», δεν κρίνεται επαρκής.

5        Τα επίμαχα φαρμακευτικά προϊόντα υποβλήθηκαν σε πλήθος αξιολογήσεων, από το 2013, όσον αφορά τη σχέση τους οφέλους-κινδύνου, ιδίως λόγω αυξημένου κινδύνου νεφρικής βλάβης και θνησιμότητας κατά τη χορήγησή τους σε ασθενείς που πάσχουν από σήψη, εγκαύματα ή κρίσιμη νόσο.

6        Στις 19 Δεκεμβρίου 2013 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή εξέδωσε την εκτελεστική απόφαση C(2013) 9793 final, σχετικά με τις [ΑΚΑ], στο πλαίσιο του άρθρου 31 και του άρθρου 107θ της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, των φαρμάκων που περιέχουν «hydroxyethyl starch» (HES), διαλύματα για έγχυση. Με την απόφαση αυτή, η οποία απευθυνόταν στα κράτη μέλη, η Επιτροπή αποφάσισε ότι τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη όφειλαν να τροποποιήσουν τις εν λόγω ΑΚΑ βάσει των επιστημονικών πορισμάτων της Ομάδας συντονισμού για τη διαδικασία αμοιβαίας αναγνώρισης και την αποκεντρωμένη διαδικασία – Φάρμακα για ανθρώπινη χρήση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) (στο εξής: ομάδα συντονισμού). Σύμφωνα με την ως άνω απόφαση, έπρεπε να θεσπιστούν μέτρα ελαχιστοποίησης των κινδύνων (στο εξής: ΜΕΚ), ιδίως υπό τη μορφή νέων αντενδείξεων και νέων προειδοποιήσεων, καθώς και μείωσης της δοσολογίας των φαρμάκων αυτών.

7        Στις 17 Ιουλίου 2018 η Επιτροπή εξέδωσε την εκτελεστική απόφαση C(2018) 4832 final, σχετικά με τις άδειες κυκλοφορίας στην αγορά, στο πλαίσιο του άρθρου 107θ της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, των φαρμάκων που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση και περιέχουν τη δραστική ουσία «υδροξυαιθυλάμυλο (HES), διαλύματα έγχυσης». Με την απόφαση αυτή, η οποία απευθυνόταν στα κράτη μέλη, η Επιτροπή αποφάσισε ότι τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη έπρεπε να τροποποιήσουν τις εν λόγω ΑΚΑ βάσει των επιστημονικών πορισμάτων της ομάδας συντονισμού καθορίζοντας, μεταξύ άλλων, πρόσθετα ΜΕΚ με την αιτιολογία ότι τα αρχικά ΜΕΚ δεν τηρούνταν επαρκώς στην κλινική πρακτική και ότι τα επίμαχα φάρμακα εξακολουθούσαν να χορηγούνται σε ασθενείς με αντενδείξεις. Στα εν λόγω πρόσθετα ΜΕΚ συγκαταλέγονταν ο εφοδιασμός με τα επίμαχα φάρμακα μόνον των επαγγελματιών του τομέα της υγείας που είχαν παρακολουθήσει υποχρεωτική ειδική κατάρτιση, καθώς και πιο ευκρινείς προειδοποιήσεις στις συσκευασίες.

8        Στις 10 Φεβρουαρίου 2022 η Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης – Αξιολόγησης Κινδύνου (στο εξής: PRAC), ήτοι η αρμόδια επιτροπή του EMA για την αξιολόγηση θεμάτων ασφαλείας σχετικά με τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση, εξέδωσε έκθεση αξιολόγησης με την οποία διαπίστωσε, κατά πλειοψηφία, ότι η μη συμμόρφωση προς τις πληροφορίες προϊόντος εξακολουθούσε να υφίσταται, παρά τα σημαντικά πρόσθετα ΜΕΚ που είχαν τεθεί σε εφαρμογή το 2018. Η PRAC κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι τα εν λόγω φάρμακα εξακολουθούσαν να χρησιμοποιούνται σε πληθυσμούς με αντενδείξεις, οι οποίοι, ως εκ τούτου διέτρεχαν μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαρής βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της θνησιμότητας. Η PRAC επισήμανε ότι δεν υπήρξε δυνατός ο προσδιορισμός κανενός περαιτέρω ΜΕΚ ούτε κανενός συνδυασμού ΜΕΚ που να διασφαλίζει επαρκώς την ασφαλή χρήση των επίμαχων φαρμάκων. Συγκεκριμένα, οι περιπτώσεις μη συμμόρφωσης προς τις πληροφορίες προϊόντος δεν οφείλονταν, κατά την άποψή της, μόνο σε έλλειψη ευαισθητοποίησης, αλλά ήταν κατά πάσα πιθανότητα απόρροια σκόπιμης επιλογής των συνταγογράφων. Κατά συνέπεια, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων δεν ήταν ευνοϊκή και συνέστησε την αναστολή των ΑΚΑ των φαρμάκων αυτών.

9        Στις 23 Φεβρουαρίου 2022 η ομάδα συντονισμού, επιληφθείσα σύμφωνα με το άρθρο 107ιζ, παράγραφος 2, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 6ης Νοεμβρίου 2001, περί κοινοτικού κώδικος για τα φάρμακα που προορίζονται για ανθρώπινη χρήση (ΕΕ 2001, L 311, σ. 67), όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 2010/84/ΕΕ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 15ης Δεκεμβρίου 2010, όσον αφορά τη φαρμακοεπαγρύπνηση (ΕΕ 2010, L 348, σ. 74), έκρινε, με απόφαση εκδοθείσα κατά πλειοψηφία, ότι έπρεπε να ανασταλούν οι ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων.

10      Στις 24 Μαΐου 2022 η Επιτροπή, επιληφθείσα σύμφωνα με το άρθρο 107ιζ, παράγραφος 2, πέμπτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, εξέδωσε την απευθυνόμενη στα κράτη μέλη προσβαλλόμενη απόφαση με την οποία αποφάσισε ότι τα ενδιαφερόμενα κράτη μέλη έπρεπε να αναστείλουν τις ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων βάσει των επιστημονικών πορισμάτων που επισυνάφθηκαν στο παράρτημα ΙΙ της απόφασης αυτής.

11      Το άρθρο 3 της προσβαλλόμενης απόφασης προβλέπει ότι τα κράτη μέλη μπορούν κατ’ εξαίρεση, υπό ορισμένες προϋποθέσεις και για περίοδο που δεν υπερβαίνει τους 18 μήνες από την ημερομηνία έκδοσης της απόφασης αυτής, να αναβάλουν την εφαρμογή της αναστολής.

II.    Αιτήματα των διαδίκων

12      Οι προσφεύγουσες ζητούν από το Γενικό Δικαστήριο:

–        να ακυρώσει την προσβαλλόμενη απόφαση, καθόσον διατάσσει τα κράτη μέλη να αναστείλουν τις ΑΚΑ των φαρμάκων που μνημονεύονται στο παράρτημα Ι της απόφασης αυτής·

–        επικουρικώς, να ακυρώσει την προσβαλλόμενη απόφαση, καθόσον διατάσσει τα κράτη μέλη να αναστείλουν τις ΑΚΑ των φαρμάκων τα οποία διατίθενται στο εμπόριο στο έδαφός τους και τα οποία μνημονεύονται στο παράρτημα Ι της απόφασης αυτής·

–        να καταδικάσει την Επιτροπή στα δικαστικά έξοδα.

13      Η Επιτροπή ζητεί από το Γενικό Δικαστήριο:

–        να απορρίψει την προσφυγή ως απαράδεκτη καθ’ ο μέρος βάλλει κατά της αναστολής των ΑΚΑ των προϊόντων που περιέχουν την ουσία HES για τα οποία οι προσφεύγουσες δεν κατέχουν άδεια κυκλοφορίας ή, επικουρικώς, να απορρίψει την προσφυγή ως απαράδεκτη στο σύνολό της·

–        εν πάση περιπτώσει, να απορρίψει την προσφυγή ακυρώσεως ως αβάσιμη στο σύνολό της·

–        να καταδικάσει τις προσφεύγουσες στα δικαστικά έξοδα.

14      Όπως και η Επιτροπή, η Ιρλανδία ζητεί από το Γενικό Δικαστήριο:

–        να απορρίψει την προσφυγή ως απαράδεκτη καθ’ ο μέρος βάλλει κατά της αναστολής των ΑΚΑ των προϊόντων που περιέχουν την ουσία HES για τα οποία οι προσφεύγουσες δεν κατέχουν άδεια κυκλοφορίας ή, επικουρικώς, να απορρίψει την προσφυγή ως απαράδεκτη στο σύνολό της·

–        εν πάση περιπτώσει, να απορρίψει την προσφυγή ακυρώσεως ως αβάσιμη στο σύνολό της.

15      Ο EMA ζητεί από το Γενικό Δικαστήριο:

–        να απορρίψει την προσφυγή ως αβάσιμη·

–        να καταδικάσει τις προσφεύγουσες στα δικαστικά έξοδα.

III. Σκεπτικό

Α.      Επί του παραδεκτού της προσφυγής

16      Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από την Ιρλανδία, ισχυρίζεται, χωρίς να προβάλει τυπικώς ένσταση απαραδέκτου, ότι η προσφυγή είναι απαράδεκτη.

17      Πρώτον, η Επιτροπή υποστηρίζει ότι η προσφυγή πρέπει να κριθεί απαράδεκτη, κατά το μέρος που οι προσφεύγουσες επιδιώκουν την ακύρωση της προσβαλλόμενης απόφασης για προϊόντα διαφορετικά από εκείνα για τα οποία κατέχουν ΑΚΑ, χωρίς να παρέχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι ενεργούν στο όνομα των κατόχων των επίμαχων ΑΚΑ.

18      Δεύτερον, η Επιτροπή υποστηρίζει, ειδικότερα, ότι το δεύτερο αίτημα προβάλλεται απαραδέκτως, διότι η απευθυνόμενη στα κράτη μέλη προσβαλλόμενη απόφαση δεν αφορά άμεσα τις προσφεύγουσες. Συγκεκριμένα, από το άρθρο 3 της προσβαλλόμενης απόφασης προκύπτει ότι τα κράτη μέλη διαθέτουν περιθώριο εκτιμήσεως κατά την εφαρμογή της απόφασης αυτής, καθόσον μπορούν να αναβάλουν την αναστολή κατόπιν αξιολόγησης επί της ουσίας, η οποία επαφίεται στη διακριτική τους ευχέρεια. Επιπλέον, για την εφαρμογή της προσβαλλόμενης απόφασης απαιτούνται εκτελεστικά μέτρα, συγκεκριμένα δε οι εθνικές αποφάσεις για την αναστολή των ΑΚΑ, με τις οποίες, ως εκ τούτου, εφαρμόζεται η προσβαλλόμενη απόφαση.

19      Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσφυγή τους είναι παραδεκτή.

20      Κατά το άρθρο 263, τέταρτο εδάφιο, ΣΛΕΕ, κάθε φυσικό ή νομικό πρόσωπο μπορεί, υπό τις προϋποθέσεις του πρώτου και του δευτέρου εδαφίου του άρθρου αυτού, να ασκεί προσφυγή κατά των πράξεων των οποίων είναι αποδέκτης ή που το αφορούν άμεσα και ατομικά, καθώς και κατά των κανονιστικών πράξεων που το αφορούν άμεσα και για την εφαρμογή των οποίων δεν απαιτούνται εκτελεστικά μέτρα.

21      Εν προκειμένω, η υπό κρίση προσφυγή μπορεί να κριθεί παραδεκτή μόνο καθ’ ο μέρος η προσβαλλόμενη απόφαση αφορά άμεσα και ατομικά τις προσφεύγουσες, δυνάμει της δεύτερης περίπτωσης του άρθρου 263, τέταρτο εδάφιο, ΣΛΕΕ.

22      Κατά πρώτον, όσον αφορά την προϋπόθεση ότι η πράξη της Ευρωπαϊκής Ένωσης κατά της οποίας στρέφεται η προσφυγή πρέπει να αφορά ατομικά ένα φυσικό ή νομικό πρόσωπο, υπενθυμίζεται ότι τα φυσικά ή νομικά πρόσωπα πληρούν την προϋπόθεση περί ατομικού επηρεασμού μόνον όταν η επίδικη διάταξη τα θίγει λόγω συγκεκριμένων ιδιοτήτων οι οποίες τα χαρακτηρίζουν ή λόγω μιας ιδιαίτερης πραγματικής καταστάσεως η οποία τα διακρίνει έναντι κάθε άλλου προσώπου και, ως εκ τούτου, τα εξατομικεύει κατά τρόπον ανάλογο προς αυτόν του αποδέκτη (αποφάσεις της 15ης Ιουλίου 1963, Plaumann κατά Επιτροπής, 25/62, EU:C:1963:17, σ. 223, και της 3ης Οκτωβρίου 2013, Inuit Tapiriit Kanatami κ.λπ. κατά Κοινοβουλίου και Συμβουλίου, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, σκέψη 72).

23      Η προσβαλλόμενη απόφαση εξατομικεύει τις προσφεύγουσες κατά τρόπο ανάλογο προς αυτόν του αποδέκτη, δεδομένου ότι είναι κάτοχοι ορισμένων ΑΚΑ για τα επίμαχα φάρμακα και προσδιορίζονται ως κάτοχοι ΑΚΑ στο παράρτημα Ι της προσβαλλόμενης απόφασης. Κατά συνέπεια, διαπιστώνεται ότι η προσβαλλόμενη απόφαση αφορά ατομικά τις προσφεύγουσες.

24      Κατά δεύτερον, η προϋπόθεση ότι η απόφαση κατά της οποίας βάλλει η προσφυγή πρέπει να αφορά άμεσα φυσικό ή νομικό πρόσωπο, όπως προβλέπεται στο άρθρο 263, τέταρτο εδάφιο, ΣΛΕΕ, απαιτεί να πληρούνται σωρευτικώς δύο προϋποθέσεις. Αφενός, η πράξη πρέπει να παράγει άμεσα αποτελέσματα επί της νομικής κατάστασης του προσφεύγοντος. Αφετέρου, η πράξη αυτή πρέπει να μην καταλείπει εξουσία εκτιμήσεως στους αποδέκτες της που είναι επιφορτισμένοι με την εφαρμογή της, δεδομένου ότι αυτή έχει αμιγώς αυτόματο χαρακτήρα και απορρέει αποκλειστικά από τη ρύθμιση της Ένωσης, χωρίς εφαρμογή άλλων παρεμβαλλομένων κανόνων (πρβλ. διάταξη της 19ης Ιουνίου 2008, US Steel Košice κατά Επιτροπής, C‑6/08 P, μη δημοσιευθείσα, EU:C:2008:356, σκέψη 59, και απόφαση της 6ης Νοεμβρίου 2018, Scuola Elementare Maria Montessori κατά Επιτροπής, Επιτροπή κατά Scuola Elementare Maria Montessori και Επιτροπή κατά Ferracci, C‑622/16 P έως C‑624/16 P, EU:C:2018:873, σκέψη 42).

25      Το αυτό ισχύει όταν η δυνατότητα των αποδεκτών να μη δώσουν συνέχεια στην πράξη της Ένωσης είναι αμιγώς θεωρητική, καθόσον δεν υφίσταται αμφιβολία ως προς τη βούλησή τους να συναγάγουν συνέπειες σύμφωνες προς την πράξη αυτή (βλ. απόφαση της 5ης Μαΐου 1998, Dreyfus κατά Επιτροπής, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, σκέψη 44 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

26      Οποιαδήποτε πράξη, είτε κανονιστικής είτε άλλης φύσεως, μπορεί κατ’ αρχήν να αφορά άμεσα έναν ιδιώτη και να παράγει, ως εκ τούτου, άμεσα αποτελέσματα επί της νομικής του κατάστασης, ανεξαρτήτως του αν για την εφαρμογή της απαιτούνται εκτελεστικά μέτρα (απόφαση της 12ης Ιουλίου 2022, Nord Stream 2 κατά Κοινοβουλίου και Συμβουλίου, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, σκέψη 74).

27      Εν προκειμένω, η προσβαλλόμενη απόφαση μεταβάλλει τη νομική κατάσταση των προσφευγουσών διότι υποχρεώνει τα κράτη μέλη να αναστείλουν τις ΑΚΑ των οποίων αυτές είναι κάτοχοι. Από το σημείο 22 του υπομνήματος ανταπαντήσεως προκύπτει ότι η Επιτροπή δεν αμφισβητεί ότι οι προσφεύγουσες πληρούν το πρώτο μνημονευόμενο στη σκέψη 24 ανωτέρω κριτήριο. Αμφισβητεί μόνον το δεύτερο μνημονευόμενο στην ίδια ως άνω σκέψη κριτήριο, υποστηρίζοντας ότι τα κράτη μέλη διαθέτουν περιθώριο εκτιμήσεως κατά την εφαρμογή της προσβαλλόμενης απόφασης.

28      Όσον αφορά το ζήτημα αν μια προσβαλλόμενη πράξη δεν καταλείπει εξουσία εκτιμήσεως στους αποδέκτες της που είναι επιφορτισμένοι με την εφαρμογή της, το γεγονός και μόνον ότι για την εφαρμογή της προσβαλλόμενης πράξης απαιτούνται εκτελεστικά μέτρα δεν συνεπάγεται κατ’ ανάγκην την ύπαρξη περιθωρίου εκτιμήσεως των αποδεκτών της (πρβλ. απόφαση της 12ης Ιουλίου 2022, Nord Stream 2 κατά Κοινοβουλίου και Συμβουλίου, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, σκέψη 96).

29      Η ύπαρξη περιθωρίου εκτιμήσεως πρέπει απαραιτήτως να εκτιμάται με γνώμονα τα συγκεκριμένα έννομα αποτελέσματα στα οποία αναφέρεται η προσφυγή και τα οποία μπορούν πράγματι να επέλθουν επί της νομικής καταστάσεως του ενδιαφερομένου. Επομένως, πρέπει να εξετάζονται τα έννομα αποτελέσματα που έχουν οι βαλλόμενες με την προσφυγή διατάξεις της πράξης αυτής επί της καταστάσεως του προσώπου που επικαλείται το δικαίωμα προσφυγής δυνάμει του άρθρου 263, τέταρτο εδάφιο, δεύτερη ημιπερίοδος, ΣΛΕΕ (πρβλ. απόφαση της 12ης Ιουλίου 2022, Nord Stream 2 κατά Κοινοβουλίου και Συμβουλίου, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, σκέψεις 97 και 98 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

30      Η Επιτροπή επικαλείται συναφώς το άρθρο 3 της προσβαλλόμενης απόφασης, κατά το οποίο ένα κράτος μέλος μπορεί κατ’ εξαίρεση και υπό ορισμένες προϋποθέσεις να αναβάλει την αναστολή των οικείων ΑΚΑ για περίοδο που δεν υπερβαίνει τους 18 μήνες.

31      Είναι, βεβαίως, αληθές ότι, δυνάμει της ως άνω διάταξης, τα κράτη μέλη διαθέτουν ορισμένο περιθώριο εκτιμήσεως όσον αφορά την ενδεχόμενη αναβολή της εφαρμογής της προσβαλλόμενης απόφασης και, επομένως, όσον αφορά το χρονικό σημείο κατά το οποίο οφείλουν να αναστείλουν τις ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων. Αντιθέτως, δεν διαθέτουν κανένα περιθώριο εκτιμήσεως όσον αφορά την υποχρέωση αναστολής των εν λόγω ΑΚΑ, και μάλιστα το αργότερο κατά τη λήξη περιόδου 18 μηνών από την ημερομηνία έκδοσης της προσβαλλόμενης απόφασης, με αποτέλεσμα οι προσφεύγουσες να μην μπορούν να απαλλαγούν από την υποχρέωση αυτή (πρβλ., κατ’ αναλογίαν, απόφαση της 12ης Ιουλίου 2022, Nord Stream 2 κατά Κοινοβουλίου και Συμβουλίου, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, σκέψεις 105 και 110).

32      Από τα προεκτεθέντα προκύπτει ότι η προσβαλλόμενη απόφαση δεν καταλείπει καμία εξουσία εκτιμήσεως στα κράτη μέλη όσον αφορά την αναστολή των επίμαχων ΑΚΑ, δεδομένου ότι η αναστολή αυτή έχει αμιγώς αυτόματο χαρακτήρα και απορρέει αποκλειστικά από την κανονιστική ρύθμιση της Ένωσης. Κατά συνέπεια, η εν λόγω απόφαση αφορά άμεσα τις προσφεύγουσες λόγω του ότι είναι κάτοχοι των εν λόγω ΑΚΑ.

33      Η νομολογία που επικαλείται η Επιτροπή (αποφάσεις της 13ης Μαρτίου 2018, European Union Copper Task Force κατά Επιτροπής, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, σκέψεις 47 έως 59· της 13ης Μαρτίου 2018, Industrias Químicas del Vallés κατά Επιτροπής, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, σκέψεις 54 έως 66, και διάταξη της 14ης Φεβρουαρίου 2019, Associazione GranoSalus κατά Επιτροπής, T‑125/18, EU:T:2019:92, σκέψεις 74 έως 85) δεν είναι ικανή να κλονίσει το ως άνω συμπέρασμα. Πράγματι, η προαναφερθείσα νομολογία δεν ασκεί επιρροή εν προκειμένω όσον αφορά την τρίτη περίπτωση του άρθρου 263, τέταρτο εδάφιο, ΣΛΕΕ (βλ. αποφάσεις της 13ης Μαρτίου 2018, European Union Copper Task Force κατά Επιτροπής, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, σκέψη 45· της 13ης Μαρτίου, Industrias Químicas del Vallés κατά Επιτροπής, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, σκέψη 52, και διάταξη της 14ης Φεβρουαρίου 2019, Associazione GranoSalus κατά Επιτροπής, T‑125/18, EU:T:2019:92, σκέψη 65).

34      Κατά τρίτον, οι προσφεύγουσες ζητούν την ακύρωση της προσβαλλόμενης απόφασης όχι μόνον καθ’ ο μέρος τις αφορά, αλλά και καθ’ ο μέρος αφορά τους λοιπούς κατόχους ΑΚΑ φαρμάκων περιλαμβανόμενων στο παράρτημα Ι της απόφασης αυτής, πλην όμως δεν αποδεικνύουν ούτε ισχυρίζονται ότι νομιμοποιούνται ενεργητικώς να ασκήσουν προσφυγή εξ ονόματος των τελευταίων, με αποτέλεσμα ότι, ακόμη και σε περίπτωση ακύρωσης της προσβαλλόμενης απόφασης, η απόφαση αυτή θα ακυρωθεί μόνον εν μέρει, καθ’ ο μέρος αφορά τις προσφεύγουσες. Επομένως, εν πάση περιπτώσει, η ζητούμενη ακύρωση θα μπορούσε να παραγάγει τα αποτελέσματά της μόνον ως προς τα φάρμακα για τα οποία οι προσφεύγουσες είναι κάτοχοι ΑΚΑ (πρβλ. απόφαση της 23ης Σεπτεμβρίου 2020, BASF κατά Επιτροπής, T‑472/19, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2020:432, σκέψη 29 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

35      Εξάλλου, το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η ακύρωση της προσβαλλόμενης απόφασης είναι δυνατή μόνο στο σύνολό της και ότι κάθε κήρυξη ακυρότητας έχει αποτέλεσμα «erga omnes» είναι εσφαλμένο και, κατά συνέπεια, πρέπει να απορριφθεί.

36      Επομένως, η προσφυγή πρέπει να κριθεί παραδεκτή μόνον καθ’ ο μέρος αφορά τα φάρμακα για τα οποία οι προσφεύγουσες είναι κάτοχοι ΑΚΑ και, κατά τα λοιπά, να απορριφθούν ως απαράδεκτα τα αιτήματα ακυρώσεως διότι οι προσφεύγουσες δεν νομιμοποιούνται ενεργητικώς να ζητήσουν την ακύρωση της προσβαλλόμενης απόφασης καθ’ ο μέρος αφορά ΑΚΑ των οποίων οι προσφεύγουσες δεν είναι κάτοχοι.

Β.      Επί της καταθέσεως του υπομνήματος αντικρούσεως

37      Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι το υπόμνημα αντικρούσεως της Επιτροπής κατατέθηκε εκπροθέσμως. Το δικόγραφο της προσφυγής επιδόθηκε στην Επιτροπή στις 27 Ιουλίου 2022. Το υπόμνημα αντικρούσεως κατατέθηκε μόλις στις 13 Οκτωβρίου 2022, ενώ, κατά την άποψή τους, σύμφωνα με το άρθρο 81, παράγραφος 1, το άρθρο 60 και το άρθρο 58, παράγραφος 2, του Κανονισμού Διαδικασίας του Γενικού Δικαστηρίου, η προθεσμία είχε λήξει στις 10 Οκτωβρίου 2022.

38      Κατά το άρθρο 6, πρώτο εδάφιο, της απόφασης του Γενικού Δικαστηρίου, της 11ης Ιουλίου 2018, σχετικής με την κατάθεση και την επίδοση διαδικαστικών εγγράφων μέσω της εφαρμογής e-Curia (ΕΕ 2018, L 240, σ. 72), τα διαδικαστικά έγγραφα επιδίδονται μέσω e‑Curia στους κατόχους λογαριασμού πρόσβασης στις υποθέσεις που τους αφορούν. Κατά το άρθρο 6, τρίτο εδάφιο, της απόφασης αυτής, το διαδικαστικό έγγραφο επιδίδεται κατά τον χρόνο που ο αποδέκτης (εκπρόσωπος ή βοηθός) ζητεί πρόσβαση στο εν λόγω έγγραφο.

39      Εν προκειμένω, δεδομένου ότι το δικόγραφο της προσφυγής διαβιβάστηκε στην Επιτροπή μέσω της εφαρμογής e-Curia στις 27 Ιουλίου 2022 και το εν λόγω θεσμικό όργανο ζήτησε πρόσβαση στο εν λόγω διαδικαστικό έγγραφο στις 3 Αυγούστου 2022, η προθεσμία για την υποβολή του υπομνήματος αντικρούσεως έληξε στις 13 Οκτωβρίου 2022.

40      Κατά συνέπεια, η Επιτροπή, καταθέτοντας το υπόμνημα αντικρούσεως στις 13 Οκτωβρίου 2022, τήρησε την εν λόγω προθεσμία.

Γ.      Επί της ουσίας

41      Προς στήριξη της υπό κρίση προσφυγής, οι προσφεύγουσες προβάλλουν τέσσερις λόγους ακυρώσεως. Με τον πρώτο λόγο προβάλλεται παράβαση του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί με την οδηγία 2010/84. Με τον δεύτερο λόγο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της προφύλαξης. Με τον τρίτο λόγο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας. Με τον τέταρτο λόγο προβάλλεται έλλειψη αιτιολογίας.

1.      Επί του τετάρτου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται έλλειψη αιτιολογίας

42      Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη απόφαση πάσχει έλλειψη αιτιολογίας, καθόσον είναι αντιφατική.

43      Κατά πρώτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη απόφαση θέτει, στο παράρτημά της ΙΙΙ, μία προϋπόθεση για την άρση της αναστολής των ΑΚΑ, της οποίας η πλήρωση, αν ακολουθηθεί η συλλογιστική επί της οποίας στηρίζεται η απόφαση αυτή, είναι αδύνατη.

44      Συναφώς, οι προσφεύγουσες εκθέτουν ότι, σύμφωνα με το προαναφερθέν παράρτημα, για να επιτύχουν την άρση της αναστολής, οι κάτοχοι ΑΚΑ πρέπει, αφενός, να προσκομίσουν πειστικά επιστημονικά στοιχεία που να αποδεικνύουν την ευνοϊκή σχέση οφέλους-κινδύνου σε σαφώς καθορισμένο πληθυσμό και, αφετέρου, να προτείνουν μια σειρά ΜΕΚ που μπορούν να προστατεύσουν επαρκώς τους ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής βλάβης της υγείας τους.

45      Πρώτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η χρήση των επίμαχων φαρμάκων σύμφωνα με τους όρους της ΑΚΑ αποτελεί ήδη απόδειξη για την ύπαρξη ευνοϊκής σχέσης οφέλους-κινδύνου βάσει των διαθέσιμων επί του παρόντος επιστημονικών δεδομένων. Σύμφωνα με τα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης, οι περιορισμοί που θεσπίστηκαν το 2013 δεν ήταν επαρκείς διότι οι επαγγελματίες του τομέα της υγείας δεν τους τηρούσαν. Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η αποδοχή ενός τέτοιου επιχειρήματος, το οποίο χρησιμοποιήθηκε προκειμένου να απορριφθούν τα πρόσθετα ΜΕΚ που είχαν προτείνει, θα σήμαινε ότι θα ήταν εν γένει αδύνατον να αρθεί η αναστολή, δεδομένου ότι κάθε φερόμενη εκτός ΑΚΑ χρήση, έστω και ηθελημένη, θα συνιστούσε συστηματικό εμπόδιο στη θέσπιση πρόσθετων ΜΕΚ.

46      Δεύτερον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι τα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης απέρριψαν ρητώς την εφαρμογή άλλων ΜΕΚ. Επομένως, κατά την άποψή τους, η προσβαλλόμενη απόφαση διατάσσει την de facto ανάκληση των ΑΚΑ. Οι προϋποθέσεις για την άρση της αναστολής ουδέποτε θα μπορούσαν να πληρωθούν.

47      Τρίτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη απόφαση δεν εκθέτει τους λόγους για τους οποίους η απόφαση που ελήφθη το 2013 δεν μπορούσε να παραμείνει σε ισχύ εν αναμονή των αποτελεσμάτων δύο κλινικών δοκιμών του σταδίου IV στη χειρουργική και την τραυματολογία (στο εξής: μελέτες PHOENICS και TETHYS) των οποίων η διεξαγωγή ζητήθηκε το 2013 με σκοπό την πλήρωση της προϋπόθεσης για παροχή περαιτέρω στοιχείων εκτίμησης.

48      Κατά δεύτερον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη απόφαση ενέχει αντιφάσεις λόγω της εξαίρεσης που προβλέπεται στο άρθρο της 3.

49      Πρώτον, υποστηρίζουν ότι υπάρχει αντίφαση λόγω του ότι η διάταξη αυτή απαιτεί από το κράτος μέλος που κάνει χρήση της συγκεκριμένης εξαίρεσης και αναβάλλει την αναστολή μιας ΑΚΑ να συνεχίσει να τηρεί τα ΜΕΚ που θεσπίστηκαν το 2018 παρότι τα μέτρα αυτά δεν ήταν αποτελεσματικά, όπως εκτίθεται στα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης.

50      Δεύτερον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι το γεγονός ότι η διάταξη αυτή απαιτεί από το εν λόγω κράτος μέλος να αναστείλει τον εφοδιασμό διαπιστευμένου φορέα, εφόσον προκύψει ότι ο φορέας αυτός δεν τηρεί τα ΜΕΚ, αποδεικνύει ότι η Επιτροπή θεωρεί ότι οι πρόσθετοι περιορισμοί εφοδιασμού, όπως προτάθηκαν από τις προσφεύγουσες, συνιστούν αποτελεσματικά πρόσθετα ΜΕΚ, αντιθέτως προς ό,τι εκτίθεται στα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης.

51      Τρίτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η Επιτροπή στήριξε την απόφαση περί αναστολής των επίμαχων ΑΚΑ σε εκτιμήσεις αφορώσες τη δημόσια υγεία στα κράτη μέλη. Ταυτοχρόνως, ένα κράτος μέλος μπορεί κατ’ εξαίρεση, βάσει του άρθρου 3 της προσβαλλόμενης απόφασης, να αναβάλει την αναστολή για χρονικό διάστημα μόλις 18 μηνών, αν τούτο κρίνεται αναγκαίο για λόγους δημόσιας υγείας στο εν λόγω κράτος μέλος.

52      Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από την Ιρλανδία και τον ΕΜΑ, ζητεί την απόρριψη του τετάρτου λόγου ακυρώσεως.

53      H υποχρέωση αιτιολόγησης αποτελεί ουσιώδη τύπο που πρέπει να διακρίνεται από το ζήτημα του βασίμου της αιτιολογίας, το οποίο αφορά την επί της ουσίας νομιμότητα της επίδικης πράξης (αποφάσεις της 22ας Μαρτίου 2001, Γαλλία κατά Επιτροπής, C‑17/99, EU:C:2001:178, σκέψη 35, και της 20ής Σεπτεμβρίου 2019, ICL-IP Terneuzen και ICL Europe Coöperatief κατά Επιτροπής, T‑610/17, EU:T:2019:637, σκέψη 47).

54      Κατά πάγια νομολογία, η επιβαλλόμενη από το άρθρο 296, δεύτερο εδάφιο, ΣΛΕΕ αιτιολογία πρέπει να είναι προσαρμοσμένη στη φύση της οικείας πράξης και πρέπει να διαφαίνεται από αυτήν με σαφήνεια και χωρίς αμφισημία η συλλογιστική του οργάνου που εκδίδει την πράξη, ώστε να παρέχεται η δυνατότητα στους μεν ενδιαφερομένους να γνωρίζουν τους λόγους για τους οποίους ελήφθη το μέτρο, στο δε αρμόδιο δικαστήριο να ασκήσει τον έλεγχό του. H υποχρέωση αιτιολόγησης πρέπει να εκτιμάται με γνώμονα τις περιστάσεις της υπό κρίση υποθέσεως, ιδίως δε το περιεχόμενο της πράξεως, τη φύση των παρατιθέμενων στοιχείων της αιτιολογίας και το συμφέρον που έχουν ενδεχομένως για παροχή διευκρινίσεων οι αποδέκτες ή άλλα πρόσωπα τα οποία αφορά η πράξη υπό την έννοια του άρθρου 263, τέταρτο εδάφιο, ΣΛΕΕ. Η αιτιολογία δεν απαιτείται να παραθέτει εξαντλητικά όλα τα ουσιώδη πραγματικά και νομικά στοιχεία, καθόσον το ζήτημα αν η αιτιολογία μιας πράξης πληροί τις απαιτήσεις του άρθρου 296 της Συνθήκης πρέπει να εκτιμάται με γνώμονα όχι μόνον το γράμμα της, αλλά και το πλαίσιο στο οποίο εντάσσεται, καθώς και το σύνολο των κανόνων δικαίου που διέπουν τον σχετικό τομέα (βλ. αποφάσεις της 2ας Απριλίου 1998, Επιτροπή κατά Sytraval και Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, σκέψη 63 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία, και της 28ης Μαρτίου 2017, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, σκέψη 122 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

55      Επιπλέον, η συμμετοχή των ενδιαφερομένων στη διαδικασία κατάρτισης μιας πράξης μπορεί να περιορίσει την έκταση της υποχρέωσης αιτιολόγησης, καθότι συμβάλλει στην πληροφόρησή τους (αποφάσεις της 21ης Ιουλίου 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, σκέψη 116, και της 1ης Φεβρουαρίου 2013, Polyelectrolyte Producers Group κ.λπ. κατά Επιτροπής, T‑368/11, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2013:53, σκέψη 101).

56      Εν προκειμένω, από την αιτιολογική σκέψη 2 της προσβαλλόμενης απόφασης προκύπτει ότι η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι συνεχιζόταν η μη συμμόρφωση προς τις πληροφορίες προϊόντος, παρά τα εκτεταμένα ΜΕΚ που είχαν εφαρμοστεί κατόπιν της διαδικασίας παραπομπής προς αξιολόγηση που ολοκληρώθηκε το 2018. Κατά την αιτιολογική σκέψη 3 της προσβαλλόμενης απόφασης, η PRAC εξέτασε τη σοβαρότητα των ζητημάτων ασφαλείας και το γεγονός ότι το ποσοστό των ασθενών που εκτίθενται σε αυτούς τους κινδύνους ελλείψει αποτελεσματικών ΜΕΚ θα μπορούσε να έχει σημαντικές συνέπειες για τη δημόσια υγεία, μεταξύ των οποίων και η δυνητική αύξηση της θνησιμότητας. Κατά την αιτιολογική σκέψη 4 της προσβαλλόμενης απόφασης, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων δεν ήταν πλέον ευνοϊκή και, ως εκ τούτου, συνέστησε την αναστολή των ΑΚΑ των προαναφερόμενων φαρμάκων.

57      Επιπλέον, από την αιτιολογική σκέψη 5 και από το άρθρο 1 της προσβαλλόμενης απόφασης προκύπτει ότι η απόφαση αυτή στηρίχθηκε στη θέση της πλειοψηφίας των κρατών μελών που εκπροσωπούνται στην ομάδα συντονισμού, η οποία εκτίθεται στο έγγραφο με τίτλο «Επιστημονικά Πορίσματα» που παρατίθεται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης και αποτελεί αναπόσπαστο μέρος αυτής. Σύμφωνα με τα εν λόγω πορίσματα, έπρεπε να εκδοθεί απόφαση για την αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων προς το συμφέρον της Ένωσης.

58      Στα επιστημονικά αυτά πορίσματα εκτίθενται, σε δέκα περίπου σελίδες, οι λόγοι για τους οποίους κρίθηκε ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων δεν ήταν πλέον ευνοϊκή. Από τα εν λόγω πορίσματα προκύπτει, μεταξύ άλλων, ότι μελετήθηκε μεν η εφαρμογή πρόσθετων ΜΕΚ, πλην όμως θεωρήθηκε ότι δεν υπήρξε δυνατός ο προσδιορισμός κανενός περαιτέρω ΜΕΚ που να διασφαλίζει την ασφαλή χρήση των επίμαχων φαρμάκων.

59      Οι επικρίσεις των προσφευγουσών σχετικά με την αιτιολογία της προσβαλλόμενης απόφασης αφορούν, μεταξύ άλλων, φερόμενες αντιφάσεις και ανακολουθίες της απόφασης αυτής.

60      Όσον αφορά την επιχειρηματολογία περί του ότι οι προϋποθέσεις για την άρση της αναστολής που προβλέπονται στο παράρτημα III της προσβαλλόμενης απόφασης είναι αντιφατικές, διότι ουδέποτε θα ήταν δυνατή η πλήρωσή τους αν θεωρηθεί ότι τα επιστημονικά πορίσματα απορρίπτουν ρητώς την αποτελεσματικότητα των ΜΕΚ, επισημαίνεται ότι το παράρτημα III της προσβαλλόμενης απόφασης αναφέρει τα εξής:

«Για την άρση της αναστολής, ο(οι) κάτοχος(οι) της [ΑΚΑ] παρέχει(ουν) τεκμηριωμένα επιστημονικά στοιχεία που αποδεικνύουν τη θετική σχέση οφέλους-κινδύνου σε κλινικά σημαντικό(ους) πληθυσμό(ούς) ασθενών, σε συνδυασμό με ένα σύνολο [ΜΕΚ] που μπορούν να προστατεύσουν επαρκώς τους ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σοβαρής βλάβης από την έκθεση σε διαλύματα για έγχυση που περιέχουν HES.»

61      Επομένως, σύμφωνα με το ανωτέρω παράρτημα, οι προσφεύγουσες μπορούν να παράσχουν όλα τα αποδεικτικά στοιχεία που είναι ικανά να αποδείξουν ευνοϊκή σχέση οφέλους-κινδύνου για κάθε επίμαχο φάρμακο σε κλινικά σημαντικό πληθυσμό ασθενών. Τα εν λόγω αποδεικτικά στοιχεία μπορούν να αφορούν, μεταξύ άλλων, όλους τους κινδύνους και τα οφέλη κάθε επίμαχου φαρμάκου και νέες προτάσεις για ΜΕΚ. Εξάλλου, ουδόλως προκύπτει από την προσβαλλόμενη απόφαση ή από τα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της απόφασης αυτής ότι αποκλείεται λογικά και κατ’ ανάγκην, στο μέλλον, ο προσδιορισμός ΜΕΚ δυνάμενων να προστατεύσουν επαρκώς τους ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο σοβαρής βλάβης λόγω της έκθεσης στα επίμαχα φάρμακα. Συγκεκριμένα, η αιτιολογική σκέψη 3 της προσβαλλόμενης απόφασης αναφέρεται μόνο στην απουσία αποτελεσματικών ΜΕΚ. Από τα επιστημονικά πορίσματα προκύπτει ότι η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «δεν ήταν δυνατός ο προσδιορισμός» κανενός περαιτέρω ΜΕΚ ούτε κανενός συνδυασμού ΜΕΚ που να διασφαλίζει επαρκώς την ασφαλή χρήση των επίμαχων φαρμάκων, καθώς η χρήση του αορίστου χρόνου είναι ενδεικτική του ότι η διαπίστωση αυτή ίσχυε στο παρελθόν έως τον χρόνο έκδοσης της σύστασης της PRAC.

62      Όσον αφορά την εξαίρεση που προβλέπεται στο άρθρο 3 της προσβαλλόμενης απόφασης, η αιτιολογική σκέψη 6 της εν λόγω απόφασης αναφέρει ότι, κατ’ εξαίρεση, τα κράτη μέλη μπορούν να αναβάλουν προσωρινά την αναστολή των σχετικών ΑΚΑ, υπό την προϋπόθεση ότι πληρούνται ορισμένες προϋποθέσεις για την προστασία των ασθενών και ότι διατηρούνται σε ισχύ και υπόκεινται σε παρακολούθηση τα προηγουμένως συμφωνηθέντα ΜΕΚ. Το άρθρο 3 της προσβαλλόμενης απόφασης αναφέρει, μεταξύ άλλων, ως προϋποθέσεις δυνάμενες να δικαιολογήσουν την αναβολή της αναστολής την αναγκαιότητα της αναβολής αυτής λαμβανομένων υπόψη των ζητημάτων δημόσιας υγείας στο οικείο κράτος μέλος (άρθρο 3, στοιχείο αʹ, της προσβαλλόμενης απόφασης) και διάφορες άλλες προϋποθέσεις που αποσκοπούν στη διασφάλιση της τήρησης των ΜΕΚ.

63      Αντιθέτως προς όσα υποστηρίζουν οι προσφεύγουσες, οι προϋποθέσεις αυτές δεν έρχονται σε αντίθεση με την αναστολή που προβλέπει η προσβαλλόμενη απόφαση, η οποία στηρίζεται σε λόγους δημόσιας υγείας και στο γεγονός ότι τα ΜΕΚ δεν κρίθηκαν επαρκή για να καταστήσουν ευνοϊκή τη σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων.

64      Πράγματι, οι λόγοι δημόσιας υγείας που δικαιολογούν την αναβολή της αναστολής μπορεί να διαφέρουν από εκείνους που δικαιολογούν την αναστολή και να ανάγονται, για παράδειγμα, στην ανάγκη να προετοιμαστεί ο τομέας της υγείας κατά τη διάρκεια της περιόδου αναβολής της αναστολής των ΑΚΑ, χωρίς ωστόσο να δικαιολογούν την αναβολή για απεριόριστο χρονικό διάστημα.

65      Όσον αφορά τα ΜΕΚ, διαπιστώνεται ότι κρίθηκαν ανεπαρκή ιδίως λόγω της ανεπαρκούς τήρησης των αρχικών ΜΕΚ. Εξάλλου, από αξιολογηθείσα το 2022 μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου προκύπτει ότι το επίπεδο μη τήρησης των ΜΕΚ διέφερε σημαντικά μεταξύ των διαφόρων φορέων στα κράτη μέλη που έλαβαν μέρος στη μελέτη. Συνεπώς, η προσέγγιση της Επιτροπής η οποία συνίσταται, αφενός, στο να εξαρτάται η δυνατότητα που έχει ένα κράτος μέλος να αναβάλει την αναστολή των οικείων ΑΚΑ για περιορισμένο χρονικό διάστημα από τις προϋποθέσεις που αποσκοπούν στη διασφάλιση της τήρησης των ΜΕΚ και, αφετέρου, στο να καθιερωθεί υποχρέωση αναστολής του εφοδιασμού ενός διαπιστευμένου φορέα σε περίπτωση που ο φορέας δεν τηρεί τα ΜΕΚ, δεν είναι ασυνεπής προς τους λόγους στους οποίους στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, όπως αυτοί υπενθυμίζονται στη σκέψη 63 ανωτέρω.

66      Τέλος, το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η προσβαλλόμενη απόφαση έπρεπε να εκθέτει τους λόγους για τους οποίους η ληφθείσα το 2013 απόφαση δεν μπορούσε να διατηρηθεί σε ισχύ, ιδίως εν αναμονή των ευρημάτων των μελετών PHOENICS και TETHYS, δεν καταδεικνύει έλλειψη αιτιολογίας. Πράγματι, πρώτον, όπως προκύπτει μεταξύ άλλων από την αιτιολογική σκέψη 2 της προσβαλλόμενης απόφασης, καθώς και από τα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II αυτής, η προσβαλλόμενη απόφαση εκδόθηκε κατόπιν της αξιολόγησης της τελευταίας μελέτης για τη χρήση του φαρμάκου η οποία είχε εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα των ΜΕΚ που ελήφθησαν το 2018. Δεύτερον, αν οι προσφεύγουσες είναι της άποψης ότι τα δεδομένα που προκύπτουν από τις μελέτες PHOENICS και TETHYS μπορούν να καταστήσουν ευνοϊκή τη σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων, έχουν τη δυνατότητα να τα υποβάλουν στην αρμόδια αρχή προκειμένου αυτή να αξιολογήσει αν πληρούνται οι προϋποθέσεις για την άρση της αναστολής, όπως επισημαίνεται στο παράρτημα III της προσβαλλόμενης απόφασης. Τρίτον, το ζήτημα αν η Επιτροπή όφειλε να αναμείνει τα ευρήματα των δύο αυτών μελετών πριν εκδώσει την προσβαλλόμενη απόφαση ανάγεται στην ουσιαστική ορθότητα της προσβαλλόμενης απόφασης και θα εξεταστεί στο πλαίσιο του τρίτου λόγου ακυρώσεως με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας.

67      Ομοίως, το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η χρήση των επίμαχων φαρμάκων σύμφωνα με τους όρους της ΑΚΑ αποτελεί απόδειξη μιας ευνοϊκής σχέσης κινδύνου-οφέλους βάσει των διαθέσιμων επί του παρόντος επιστημονικών δεδομένων ανάγεται επίσης στην ουσιαστική ορθότητα της προσβαλλόμενης απόφασης και θα εξεταστεί στο πλαίσιο του πρώτου και του δευτέρου λόγου ακυρώσεως.

68      Εν κατακλείδι, η προσβαλλόμενη απόφαση, συμπεριλαμβανομένων των επιστημονικών πορισμάτων που περιλαμβάνονται στο παράρτημά της II, εκθέτει λεπτομερώς τα στοιχεία της αιτιολογίας επί των οποίων στηρίζεται. Από την αιτιολογία της προσβαλλόμενης απόφασης προκύπτει, μεταξύ άλλων, η συλλογιστική του θεσμικού οργάνου που εξέδωσε την πράξη, ώστε να παρέχεται η δυνατότητα στις μεν προσφεύγουσες, οι οποίες, εξάλλου, μετέσχαν στη διαδικασία που κατέληξε στην έκδοση της προσβαλλόμενης απόφασης, να γνωρίζουν τους λόγους για τους οποίους ελήφθη το μέτρο, στο δε Γενικό Δικαστήριο να ασκήσει τον έλεγχό του.

69      Κατά συνέπεια, ο τέταρτος λόγος ακυρώσεως πρέπει να απορριφθεί ως αβάσιμος.

2.      Επί του πρώτου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παράβαση του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, και επί του δευτέρου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της προφύλαξης

70      Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη απόφαση στερείται ερείσματος, καθόσον δεν πληρούνται οι προϋποθέσεις του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, το οποίο απονέμει στις αρμόδιες αρχές την εξουσία να αναστέλλουν τις ΑΚΑ φαρμάκων. Από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση δεν προκύπτει μη ευνοϊκή σχέση οφέλους-κινδύνου στο πλαίσιο της χρήσης των επίμαχων φαρμάκων σύμφωνα με τις εγκεκριμένες ενδείξεις.

71      Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από την Ιρλανδία και τον EMA, προβάλλει ότι δεν υπήρξε πλάνη ως προς την πλήρωση των νομικών προϋποθέσεων του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, ούτε πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως κατά την αξιολόγηση των διαθέσιμων δεδομένων για την ασφάλεια των επίμαχων φαρμάκων, διότι τα επιστημονικά δεδομένα επιβεβαίωσαν το συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των προϊόντων αυτών δεν μπορούσε να θεωρηθεί ευνοϊκή.

α)      Επί του πρώτου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως, με το οποίο προβάλλεται πλάνη περί το δίκαιο λόγω εσφαλμένης ερμηνείας του όρου «σχέση οφέλους-κινδύνου» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

72      Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι το άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, επιτρέπει την ανάκληση και την αναστολή ΑΚΑ μόνον αν το οικείο προϊόν αποδειχθεί επιβλαβές στο πλαίσιο της προβλεπόμενης χρήσης, δηλαδή αν δεν υπάρχει ευνοϊκή σχέση οφέλους-κινδύνου όσον αφορά τη σύμφωνη προς την ΑΚΑ χρήση του.

73      Συναφώς, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου, όπως ορίζεται στο άρθρο 1, σημείο 28α, της οδηγίας 2001/83, όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 2004/27/ΕΚ του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου και του Συμβουλίου, της 31ης Μαρτίου 2004 (ΕΕ 2004, L 136, σ. 34), εκτιμάται κυρίως με γνώμονα την προβλεπόμενη χρήση του φαρμάκου την οποία καθορίζουν οι ενδείξεις της ΑΚΑ και οι σχετικοί περιορισμοί χρήσης που επίσης μνημονεύονται στην ΑΚΑ. Κατά το άρθρο 1, σημείο 28, της οδηγίας 2001/83, όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 2004/27, ο όρος «κίνδυνος» καταλαμβάνει κάθε κίνδυνο συνδεόμενο με την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου όσον αφορά την υγεία των ασθενών ή τη δημόσια υγεία. Κατά την αιτιολογική σκέψη 7 της οδηγίας 2001/83, οι έννοιες του επιβλαβούς και της θεραπευτικής ενέργειας δύνανται να εξετάζονται μόνον ως προς την αμοιβαία μεταξύ τους σχέση και έχουν μόνο σχετική σημασία, η οποία εκτιμάται σε συνάρτηση με την πρόοδο της επιστήμης και λαμβανομένου υπόψη του προορισμού του φαρμάκου. Η ποιότητα, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φαρμάκου συνδέονται πάντοτε με την προβλεπόμενη χρήση του, η οποία εξετάζεται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας έγκρισης. Κανένα φάρμακο δεν είναι ασφαλές και αποτελεσματικό εάν η χρήση του δεν είναι η ενδεικνυόμενη.

74      Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από την Ιρλανδία και τον ΕΜΑ, ζητεί την απόρριψη του πρώτου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως.

75      Κατά το άρθρο 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, οι αρμόδιες αρχές αναστέλλουν, ανακαλούν ή τροποποιούν μια ΑΚΑ, όταν κρίνεται ότι το φάρμακο είναι επιβλαβές ή ότι δεν έχει θεραπευτική αποτελεσματικότητα ή ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου δεν είναι ευνοϊκή ή ότι το φάρμακο δεν έχει τη δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική σύνθεση.

76      Οι ανωτέρω προϋποθέσεις για την τροποποίηση, αναστολή ή ανάκληση ΑΚΑ ισχύουν εναλλακτικώς και όχι σωρευτικώς (αποφάσεις της 11ης Δεκεμβρίου 2014, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής, T‑189/13, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2014:1056, σκέψη 41, και της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 44). Πρέπει, επίσης, να ερμηνεύονται σύμφωνα με τη γενική αρχή που απορρέει από τη νομολογία, κατά την οποία η προστασία της δημόσιας υγείας πρέπει αναμφισβήτητα να αναγνωρισθεί ως έχουσα υπέρτερη σπουδαιότητα έναντι θεωρήσεων οικονομικής φύσεως (αποφάσεις της 19ης Απριλίου 2012, Artegodan κατά Επιτροπής, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, σκέψη 99, και της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 44).

77      Εν προκειμένω, το ζήτημα της βασιμότητας του πρώτου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως εξαρτάται από την ερμηνεία της έννοιας «σχέση οφέλους-κινδύνου».

78      Κατά κανόνα και όπως προκύπτει από πάγια νομολογία, για την ερμηνεία διάταξης του δικαίου της Ένωσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όχι μόνον το γράμμα της, αλλά και το πλαίσιο στο οποίο αυτή εντάσσεται και οι σκοποί που επιδιώκονται με τη ρύθμιση της οποίας αποτελεί μέρος (βλ. απόφαση της 7ης Μαΐου 2019, Γερμανία κατά Επιτροπής, T‑239/17, EU:T:2019:289, σκέψη 40 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία), η δε σαφής και ακριβής διατύπωση αποτελεί πάντως το όριο της ερμηνείας (απόφαση της 16ης Δεκεμβρίου 2020, American Airlines κατά Επιτροπής, T‑430/18, EU:T:2020:603, σκέψη 109· πρβλ. απόφαση της 15ης Ιουλίου 2010, Επιτροπή κατά Ηνωμένου Βασιλείου, C‑582/08, EU:C:2010:429, σκέψη 51 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία). Το ιστορικό της θέσπισης μιας διάταξης του δικαίου της Ένωσης μπορεί επίσης να προσφέρει στοιχεία χρήσιμα για την ερμηνεία της (βλ. απόφαση της 16ης Μαρτίου 2023, Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, σκέψη 31 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

1)      Επί της γραμματικής ερμηνείας της έννοιας του όρου «σχέση οφέλους-κινδύνου» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

79      Η έννοια του όρου «σχέση οφέλους-κινδύνου» ορίζεται στο άρθρο 1, σημείο 28α, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, ως η «αξιολόγηση των θετικών θεραπευτικών επιδράσεων του φαρμάκου σε σχέση με τους κινδύνους όπως ορίζονται στο σημείο 28, πρώτη περίπτωση».

80      Κατά το άρθρο 1, σημείο 28, πρώτη περίπτωση, της οδηγίας ως «κίνδυνοι που συνδέονται με τη χρήση του φαρμάκου» ορίζονται «κάθε κίνδυνος συνδεόμενος με την ποιότητα, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου όσον αφορά την υγεία των ασθενών ή τη δημόσια υγεία».

81      Καμία από τις διατάξεις που παρατέθηκαν στις προηγούμενες σκέψεις δεν περιλαμβάνει ούτε αποκλείει ρητώς τη συνεκτίμηση των κινδύνων που απορρέουν από την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου στο πλαίσιο της αξιολόγησης της σχέσης οφέλους-κινδύνου βάσει του άρθρου 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί.

82      Αντιθέτως, το γράμμα του άρθρου 1, σημείο 28, πρώτη περίπτωση, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, έχει γενική διατύπωση, καθότι η διάταξη αυτή αναφέρεται σε «κάθε κίνδυνο» για την υγεία του ασθενούς ή τη δημόσια υγεία που συνδέεται με την ποιότητα, την ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Ομοίως, η διάταξη αυτή δεν περιορίζει την έννοια της «ασφάλειας του φαρμάκου» μόνο σε συγκεκριμένες χρήσεις. Επομένως, η εν λόγω διάταξη δεν εξαιρεί τους κινδύνους που οφείλονται στην εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου από την έννοια των κινδύνων που συνδέονται με την ασφάλεια του φαρμάκου αυτού.

83      Από τη γραμματική ερμηνεία της έννοιας του όρου «σχέση οφέλους-κινδύνου» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, προκύπτει ότι η έννοια αυτή είναι αρκούντως ευρεία, ώστε να επιτρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι κίνδυνοι που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου.

2)      Επί της συστηματικής ερμηνείας της έννοιας του όρου «σχέση κινδύνου-οφέλους» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

84      Πρώτον, το άρθρο 23, παράγραφος 2, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, θεσπίζει ορισμένες υποχρεώσεις ενημέρωσης τις οποίες υπέχει κάθε κάτοχος ΑΚΑ φαρμάκου.

85      Μολονότι είναι αληθές ότι αυτή καθεαυτήν η εν λόγω διάταξη δεν προβλέπει την αναστολή ΑΚΑ λόγω της μη ευνοϊκής σχέσης οφέλους-κινδύνου που προκύπτει κατόπιν της συνεκτίμησης των κινδύνων που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου, γεγονός παραμένει ότι προβλέπει ρητώς την υποχρέωση του κατόχου ΑΚΑ να γνωστοποιεί στην αρμόδια εθνική αρχή τα «δεδομένα για τη χρήση του φαρμάκου όταν αυτή η χρήση είναι εκτός των όρων της [ΑΚΑ]». Αυτή η υποχρέωση ενημέρωσης θα καθίστατο εν πολλοίς κενή περιεχομένου αν η αρμόδια αρχή δεν μπορούσε να λάβει υπόψη τέτοια δεδομένα και να συναγάγει από αυτά ρυθμιστικές συνέπειες.

86      Επιπλέον, από την ίδια διάταξη, και ειδικότερα από τον συνδυασμό, αφενός, του τέλους της πρώτης περιόδου του δευτέρου εδαφίου και, αφετέρου, του τέλους της δεύτερης περιόδου του δευτέρου εδαφίου, προκύπτει ότι τα «δεδομένα για τη χρήση του φαρμάκου όταν αυτή η χρήση είναι εκτός των όρων της [ΑΚΑ]» μπορούν να αποτελούν «νέα πληροφορία που ενδέχεται να επηρεάσει την αξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων του εν λόγω φαρμάκου».

87      Δεύτερον, το άρθρο 101, παράγραφος 1, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, παραθέτει τον σκοπό που επιδιώκει το σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης και το εύρος των πληροφοριών για τη συλλογή των οποίων χρησιμοποιείται. Από τη διάταξη αυτή προκύπτει ότι η έννοια των «κινδύνων […] όσον αφορά την υγεία των ασθενών ή τη δημόσια υγεία» καταλαμβάνει και τους κινδύνους που απορρέουν από τη χρήση που είναι «εκτός των όρων της [ΑΚΑ]». Δεν προκύπτει από την οδηγία 2001/83 ούτε από καμία άλλη διάταξη του δικαίου της Ένωσης ότι η έννοια αυτή πρέπει να έχει διαφορετικό περιεχόμενο στο πλαίσιο του άρθρου 101 της οδηγίας 2001/83 σε σχέση με το περιεχόμενό της στο πλαίσιο του άρθρου 116 της ίδιας οδηγίας, υπό την έννοια ότι, στο μεν πλαίσιο της πρώτης διάταξης, καταλαμβάνει τους κινδύνους που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση του οικείου φαρμάκου, στο δε πλαίσιο της δεύτερης διάταξης, δεν καταλαμβάνει τέτοιους κινδύνους.

88      Επιπλέον, από το άρθρο 101, παράγραφος 2, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, προκύπτει ότι τα κράτη μέλη μπορούν να λαμβάνουν υπόψη όλες τις πληροφορίες που συλλέγονται στο πλαίσιο του συστήματος φαρμακοεπαγρύπνησης, συμπεριλαμβανομένων των πληροφοριών σχετικά με τους κινδύνους που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου, προκειμένου να εξετάσουν τις επιλογές που συντείνουν στην πρόληψη ή την ελαχιστοποίηση των κινδύνων και, εν ανάγκη, να λάβουν μέτρα κανονιστικού χαρακτήρα σχετικά με την επίμαχη ΑΚΑ. Η ως άνω διάταξη δεν περιέχει καμία ένδειξη ότι η αναστολή ή η ανάκληση μιας ΑΚΑ δεν συγκαταλέγεται κατ’ αρχήν στα μέτρα που μπορούν να λαμβάνουν τα κράτη μέλη για την αντιμετώπιση των κινδύνων που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου.

89      Τρίτον, στο άρθρο 22, δεύτερο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 2010/84, το οποίο αφορά βεβαίως διαφορετική κατάσταση από την υπό κρίση, ήτοι την απόφαση χορήγησης ΑΚΑ υπό ορισμένες προϋποθέσεις, ο νομοθέτης προέβλεψε ρητώς τις προϋποθέσεις υπό τις οποίες μπορούν να περιοριστούν τα στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια ενός φαρμάκου όσον αφορά τη χρήση του «σε φυσιολογικές συνθήκες».

90      Το γεγονός, λοιπόν, ότι το άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, δεν περιέχει καμία αναφορά στις «φυσιολογικές συνθήκες» χρήσης επιβεβαιώνει την ερμηνεία της Επιτροπής σύμφωνα με την οποία η έννοια των «κινδύνων που συνδέονται με τη χρήση του φαρμάκου» καταλαμβάνει και τους κινδύνους που συνδέονται με την εκτός των όρων ΑΚΑ χρήση του φαρμάκου.

91      Από τη συστηματική ερμηνεία της έννοιας του όρου «σχέση οφέλους-κινδύνου» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, προκύπτει ότι η έννοια αυτή καταλαμβάνει και τους κινδύνους που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου.

92      Το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι το άρθρο 23, παράγραφος 2, και το άρθρο 101 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, προβλέπουν μόνον υποχρεώσεις φαρμακοεπαγρύπνησης για τον κάτοχο της ΑΚΑ και όχι την αναστολή ΑΚΑ δεν μπορεί να κλονίσει το προεκτεθέν συμπέρασμα. Πράγματι, οι εν λόγω διατάξεις δεν εξετάζονται ως νομική βάση της προσβαλλόμενης απόφασης, αλλά στο πλαίσιο της συστηματικής ερμηνείας της έννοιας «σχέση κινδύνου-οφέλους» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί.

3)      Επί της ερμηνείας της έννοιας του όρου «σχέση κινδύνου-οφέλους» λαμβανομένου υπόψη του σκοπού του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

93      Από την αιτιολογική σκέψη 2 της οδηγίας 2001/83 προκύπτει ότι η προστασία της δημόσιας υγείας αποτελεί τον βασικό σκοπό της οδηγίας (βλ. απόφαση της 5ης Μαΐου 2011, Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, σκέψη 37 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

94      Το άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, επιδιώκει τον σκοπό αυτό, καθόσον επιβάλλει στις αρμόδιες αρχές την υποχρέωση να αναστέλλουν, ανακαλούν ή τροποποιούν την ΑΚΑ όταν η σχέση οφέλους-κινδύνου ενός φαρμάκου δεν θεωρείται ευνοϊκή.

95      Όπως διαπιστώθηκε στη σκέψη 76 ανωτέρω, το άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, πρέπει να ερμηνευθεί σύμφωνα με την απορρέουσα από τη νομολογία γενική αρχή ότι η προστασία της δημόσιας υγείας πρέπει αναμφισβήτητα να αναγνωριστεί ως έχουσα υπέρτερη σπουδαιότητα έναντι θεωρήσεων οικονομικής φύσεως.

96      Προκειμένου να διασφαλιστεί η αποτελεσματική επιδίωξη του εν λόγω σκοπού, οι αρμόδιες αρχές πρέπει να μπορούν να λαμβάνουν υπόψη τις πληροφορίες που αφορούν το σύνολο των κινδύνων για τη δημόσια υγεία τους οποίους ενέχει ένα φάρμακο, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση του. Συγκεκριμένα, η εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου μπορεί να ενέχει κινδύνους για τη δημόσια υγεία οι οποίοι είναι παρόμοιοι με εκείνους που συνδέονται με τη σύμφωνη με την ΑΚΑ χρήση του φαρμάκου αυτού. Η εκτός ΑΚΑ χρήση ενός φαρμάκου δεν είναι σπάνια. Αποτελεί επαγγελματική απόφαση του επαγγελματία του ιατρικού κλάδου ο οποίος είναι σε θέση να σταθμίσει τα οφέλη και τους κινδύνους. Ως εκ τούτου, ο επαγγελματίας αυτός πρέπει να λαμβάνει την καλύτερη δυνατή ενημέρωση.

97      Κατά συνέπεια, πρέπει να απορριφθεί το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η αναστολή της AKA ενός φαρμάκου που είναι ασφαλές και αποτελεσματικό όταν χρησιμοποιείται σύμφωνα με τις ενδείξεις δεν εξυπηρετεί εξ ορισμού τον σκοπό της προστασίας της δημόσιας υγείας.

98      Από την ερμηνεία της έννοιας της σχέσης οφέλους-κινδύνου, λαμβανομένου υπόψη του σκοπού του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, προκύπτει ότι η έννοια αυτή καταλαμβάνει και τους κινδύνους που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου.

99      Εν κατακλείδι, από τη γραμματική, συστηματική και τελολογική ερμηνεία του άρθρου 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, προκύπτει ότι η Επιτροπή δεν παρέβη τη διάταξη αυτή λαμβάνοντας υπόψη, κατά την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου, τους κινδύνους που ενέχει η εκτός ΑΚΑ χρήση των επίμαχων φαρμάκων.

100    Το συμπέρασμα αυτό επιβεβαιώνεται από τις προπαρασκευαστικές εργασίες της οδηγίας 2010/84 με την οποία τροποποιήθηκε μεταξύ άλλων το άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83. Ειδικότερα, από το παράρτημα I του εγγράφου εργασίας της Επιτροπής της 10ης Δεκεμβρίου 2008 που συνοδεύει την πρόταση οδηγίας για την τροποποίηση της οδηγίας 2001/83 προκύπτει ότι ο όρος «φυσιολογικές συνθήκες χρήσης» απαλείφθηκε «διότι δεν ορίζεται η έννοιά του και θα μπορούσε να ερμηνευθεί υπό την έννοια ότι τα κανονιστικά μέτρα επιτρέπονται μόνο σε περίπτωση που ανακύπτει σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας το οποίο συνδέεται με τη χρήση εκτός ΑΚΑ (για παράδειγμα, στα παιδιά)».

4)      Επί των λοιπών επιχειρημάτων των προσφευγουσών

101    Το σύνολο των λοιπών επιχειρημάτων που προέβαλαν οι προσφεύγουσες δεν μπορεί να κλονίσει το συμπέρασμα ότι η έννοια της σχέσης οφέλους-κινδύνου που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, καταλαμβάνει και τους κινδύνους που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου.

102    Πρώτον, όσον αφορά το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι οι κάτοχοι ΑΚΑ φαρμάκου δεν ευθύνονται για την εκτός ΑΚΑ χρήση του, συμπέρασμα που απορρέει κατά την άποψή τους από τη νομολογία, αρκεί η διαπίστωση ότι τούτο δεν αποκλείει τη συνεκτίμηση των κινδύνων που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου κατά την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμάκου στο πλαίσιο της άσκησης της εξουσίας λήψης κανονιστικών μέτρων. Η προσβαλλόμενη απόφαση δεν προϋποθέτει ούτε υπαινίσσεται ότι οι προσφεύγουσες και οι λοιποί κάτοχοι των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων φέρουν την ευθύνη για την εκτός ΑΚΑ χρήση των φαρμάκων αυτών.

103    Δεύτερον, το επιχείρημα που αντλείται από την αιτιολογική σκέψη 7 της οδηγίας 2001/83 δεν ασκεί επιρροή, διότι η αιτιολογική αυτή σκέψη παραπέμπει στο αρχικό κείμενο της οδηγίας 2001/83, συμπεριλαμβανομένου του άρθρου 116, κείμενο το οποίο δεν προέβλεπε την εναλλακτική λύση επί της οποίας στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, ήτοι την περίπτωση αναστολής, ανάκλησης ή τροποποίησης μιας ΑΚΑ όταν κρίνεται ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου δεν είναι ευνοϊκή.

104    Τρίτον, το επιχείρημα ότι το δίκαιο της Ένωσης δεν διέπει την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκου ωσαύτως δεν ασκεί επιρροή. Πράγματι, το γεγονός ότι το δίκαιο της Ένωσης δεν καθορίζει τις προϋποθέσεις της εκτός ΑΚΑ χρήσης των φαρμάκων δεν σημαίνει ότι οι κίνδυνοι που απορρέουν από τη χρήση αυτή δεν μπορούν ή δεν πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στο πλαίσιο της άσκησης της εξουσίας της Ένωσης να θεσπίζει κανονιστικά μέτρα.

105    Τέταρτον, το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η καταχρηστική χρήση φαρμάκου μπορεί να αντιμετωπιστεί μόνο σε εθνικό επίπεδο ωσαύτως δεν μπορεί να ευδοκιμήσει. Η πρόβλεψη συνεπειών από το εθνικό δίκαιο σε περίπτωση καταχρηστικής χρήσης φαρμάκου δεν αποκλείει τη δυνατότητα, ή ακόμη και την υποχρέωση, των αρχών της Ένωσης να ασκούν με επιμέλεια την εξουσία λήψης κανονιστικών μέτρων που τους έχει ανατεθεί, μεταξύ άλλων για την αντιμετώπιση των κινδύνων που απορρέουν από την εκτός ΑΚΑ χρήση.

106    Κατά συνέπεια, το πρώτο σκέλος του πρώτου λόγου ακυρώσεως πρέπει να απορριφθεί.

β)      Επί του δευτέρου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως, με το οποίο προβάλλεται πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως, και επί του δευτέρου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της προφύλαξης

107    Οι προσφεύγουσες παραπέμπουν στη σχετική με την αρχή της προφύλαξης νομολογία, κατά την οποία η αρχή της προφύλαξης επιτρέπει στις αρμόδιες αρχές, όταν υπάρχει αβεβαιότητα, να λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα για την πρόληψη ορισμένων δυνητικών κινδύνων για την ανθρώπινη υγεία, την ασφάλεια και το περιβάλλον, χωρίς να οφείλουν να αναμένουν να αποδειχθεί πλήρως η ύπαρξη και η σοβαρότητα των κινδύνων αυτών. Υποστηρίζουν ότι, κατά τη νομολογία αυτή, εναπόκειται στην αρμόδια αρχή να αποδείξει ότι πληρούνται οι προϋποθέσεις αναστολής μίας ΑΚΑ, απόδειξη την οποία δεν παρείχαν η Επιτροπή και ο EMA στην υπό κρίση υπόθεση. Προς τούτο, η Επιτροπή υποχρεούται να παράσχει σοβαρές και πειστικές ενδείξεις που να γεννούν εύλογες αμφιβολίες ως προς το αβλαβές του οικείου φαρμάκου. Τέτοιες ενδείξεις ελλείπουν εντελώς στην υπό κρίση υπόθεση.

108    Συναφώς, οι προσφεύγουσες προβάλλουν, μεταξύ άλλων, επιχειρήματα με τα οποία βάλλουν κατά της απόδειξης των κινδύνων, κατά της φερόμενης παράλειψης συνεκτίμησης των οφελών των επίμαχων φαρμάκων που απορρέουν από ιατρική ανάγκη και κατά των συμπερασμάτων σχετικά με την ανυπαρξία αποτελεσματικών ΜΕΚ.

109    Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από την Ιρλανδία και τον EMA, ζητεί την απόρριψη του δευτέρου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως και του δευτέρου λόγου ακυρώσεως.

110    Η αρχή της προφύλαξης, η οποία συνιστά γενική αρχή του δικαίου της Ένωσης, παρέχει στις αρμόδιες αρχές την εξουσία, οσάκις υπάρχει αβεβαιότητα, να λαμβάνουν τα κατάλληλα μέτρα προς αποτροπή ορισμένων δυνητικών κινδύνων για τη δημόσια υγεία, την ασφάλεια και το περιβάλλον, χωρίς να απαιτείται να αναμείνουν έως ότου αποδειχθεί πλήρως η ύπαρξη και η σοβαρότητα των κινδύνων αυτών (βλ. απόφαση της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 45 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία· πρβλ., επίσης, απόφαση της 3ης Δεκεμβρίου 2015, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής, C‑82/15 P, μη δημοσιευθείσα, EU:C:2015:796, σκέψη 21).

111    Κατά συνέπεια, σύμφωνα με την αρχή της προφύλαξης, οι κίνδυνοι για την υγεία, στην αποτροπή των οποίων αποσκοπούν οι παρατιθέμενοι στο άρθρο 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83 λόγοι, πρέπει να έχουν όχι συγκεκριμένο, αλλά απλώς δυνητικό χαρακτήρα (απόφαση της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 46· πρβλ., επίσης, αποφάσεις της 10ης Απριλίου 2014, Acino κατά Επιτροπής, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, σκέψη 59, και της 3ης Δεκεμβρίου 2015, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής, C‑82/15 P, μη δημοσιευθείσα, EU:C:2015:796, σκέψη 23).

112    Στο πλαίσιο του συστήματος αυτού, το άρθρο 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83 απονέμει δικαιώματα στις επιχειρήσεις που είναι κάτοχοι ΑΚΑ, καθότι τους εγγυάται τη διατήρηση των ΑΚΑ σε ισχύ εφόσον δεν αποδεικνύεται η συνδρομή μιας εκ των προϋποθέσεων για την τροποποίηση, την αναστολή ή την ανάκλησή τους (πρβλ. απόφαση της 19ης Απριλίου 2012, Artegodan κατά Επιτροπής, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, σκέψη 96). Ως εκ τούτου, όσον αφορά το βάρος απόδειξης, εναπόκειται στην αρμόδια αρχή, εν προκειμένω στην Επιτροπή, να αποδείξει ότι πληρούνται οι προϋποθέσεις του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83 για την ανάκληση, την αναστολή ή την τροποποίηση ΑΚΑ (πρβλ. αποφάσεις της 7ης Μαρτίου 2013, Acino κατά Επιτροπής, T‑539/10, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2013:110, σκέψη 79, και της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 47).

113    Λαμβανομένης υπόψη της αρχής της προφύλαξης, η Επιτροπή μπορεί εντούτοις να περιοριστεί στην παροχή σοβαρών και επαρκών ενδείξεων οι οποίες, χωρίς να αίρουν την επιστημονική αβεβαιότητα, καθιστούν εύλογη την ύπαρξη αμφιβολιών ως προς την ασφάλεια του οικείου φαρμάκου, τη θεραπευτική του δράση, την ύπαρξη ευνοϊκής σχέσης οφέλους-κινδύνου ή τη δηλωθείσα ποιοτική και ποσοτική σύνθεση (αποφάσεις της 3ης Δεκεμβρίου 2015, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής, C‑82/15 P, μη δημοσιευθείσα, EU:C:2015:796, σκέψη 23, και της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 48).

114    Ωστόσο, η έκδοση απόφασης για την τροποποίηση, την αναστολή ή την ανάκληση της ΑΚΑ ενός φαρμάκου δικαιολογείται μόνον εάν η εν λόγω απόφαση τεκμηριώνεται με αντικειμενικά και νέα επιστημονικά ή ιατρικά στοιχεία (βλ. απόφαση της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 49 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

115    Συναφώς, η αρμόδια αρχή οφείλει να αναφέρει τις κύριες επιστημονικές εκθέσεις και εκθέσεις πραγματογνωμοσύνης επί των οποίων στηρίζεται και να προσδιορίζει, σε περίπτωση σημαντικής απόκλισης, τους λόγους για τους οποίους αποκλίνει από τα πορίσματα των εκθέσεων ή των εκθέσεων πραγματογνωμοσύνης που προσκομίζουν οι οικείες επιχειρήσεις. Η υποχρέωση αυτή επιβάλλεται ιδίως σε περίπτωση επιστημονικής αβεβαιότητας. Η διαδικασία απαιτείται να είναι διαφανής και κατ’ αντιπαράθεση, ούτως ώστε να διασφαλίζεται η διενέργεια επισταμένης και αντικειμενικής επιστημονικής αξιολόγησης της εξεταζόμενης ουσίας, βάσει αντιπαράθεσης των πλέον αντιπροσωπευτικών επιστημονικών απόψεων και των επιστημονικών θέσεων που προβάλλουν τα οικεία φαρμακευτικά εργαστήρια (απόφαση της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 50).

116    Όσον αφορά τον δικαστικό έλεγχο που ασκεί το Γενικό Δικαστήριο, η υπό κρίση προσφυγή εντάσσεται στον ιατροφαρμακευτικό τομέα, ο οποίος έχει περίπλοκο τεχνικό και επιστημονικό χαρακτήρα.

117    Κατά τη νομολογία, όταν η Επιτροπή καλείται να προβεί σε περίπλοκες τεχνικές ή επιστημονικές αξιολογήσεις, διαθέτει ευρεία εξουσία εκτιμήσεως. Στο πλαίσιο του δικαστικού ελέγχου, ο δικαστής της Ένωσης οφείλει να εξακριβώνει την τήρηση των διαδικαστικών κανόνων, την ακρίβεια των πραγματικών περιστατικών που ελήφθησαν υπόψη από την Επιτροπή, την έλλειψη πρόδηλης πλάνης κατά την εκτίμηση των περιστατικών αυτών ή την έλλειψη κατάχρησης εξουσίας (βλ. απόφαση της 9ης Σεπτεμβρίου 2010, Now Pharm κατά Επιτροπής, T‑74/08, EU:T:2010:376, σκέψη 111 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

118    Όσον αφορά την έκταση του ελέγχου που ασκείται επί των επιστημονικών εκτιμήσεων, υπενθυμίζεται ότι το Γενικό Δικαστήριο δεν μπορεί να υποκαταστήσει με τη δική του εκτίμηση εκείνη της ομάδας συντονισμού, η οποία ακολούθησε τη σύσταση της PRAC. Ο δικαστικός του έλεγχος αφορά μόνον το νομότυπο της λειτουργίας της, καθώς και την εσωτερική συνοχή και την αιτιολογία της γνώμης της ομάδας συντονισμού. Ως προς το τελευταίο σημείο, ο δικαστής έχει αρμοδιότητα μόνο για να επαληθεύσει αν η αιτιολογία της γνώμης παρέχει τη δυνατότητα να αξιολογηθούν οι εκτιμήσεις επί των οποίων στηρίζεται και αν, με τη γνώμη αυτή, συναρτώνται κατά εύληπτο τρόπο οι ιατρικές ή επιστημονικές διαπιστώσεις και τα συμπεράσματα που περιέχει (πρβλ. αποφάσεις της 11ης Δεκεμβρίου 2014, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής, T‑189/13, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2014:1056, σκέψη 52, και της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 51).

119    Εντούτοις, εν προκειμένω, όπως προκύπτει από το άρθρο 1, πρώτο εδάφιο, της προσβαλλόμενης απόφασης, η Επιτροπή, κατόπιν διαβούλευσης με τη μόνιμη επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (αιτιολογική σκέψη 7 της προσβαλλόμενης απόφασης), στήριξε την απόφαση αυτή επί των επιστημονικών πορισμάτων της ομάδας συντονισμού, η δε ως άνω μόνιμη επιτροπή συντάχθηκε με τα γενικά συμπεράσματα της PRAC και τους λόγους που δικαιολογούν τη σύσταση. Τα επιστημονικά πορίσματα της ομάδας συντονισμού περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της απόφασης αυτής και, επομένως, αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της προσβαλλόμενης απόφασης. Ως εκ τούτου, πρέπει να γίνει δεκτό ότι ο δικαστικός έλεγχος τον οποίο οφείλει να ασκεί το Γενικό Δικαστήριο, ιδίως η εξέταση της απουσίας πρόδηλης πλάνης εκτιμήσεως, πρέπει να ασκηθεί επί του συνόλου των εν λόγω επιστημονικών πορισμάτων (πρβλ., κατ’ αναλογίαν, αποφάσεις της 5ης Δεκεμβρίου 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma κατά Επιτροπής και EMA, T‑329/16, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2018:878, σκέψη 98, και της 19ης Δεκεμβρίου 2019, Vanda Pharmaceuticals κατά Επιτροπής, T‑211/18, EU:T:2019:892, σκέψη 54).

120    Πρώτον, η διαδικασία που κατέληξε στην έκδοση της προσβαλλόμενης απόφασης αποτελεί συνέχεια μιας σειράς αξιολογήσεων που πραγματοποιήθηκαν, αφενός, το 2013, στο πλαίσιο διαδικασίας παραπομπής προς αξιολόγηση που διεξήχθη το 2012 δυνάμει του άρθρου 31 της οδηγίας 2001/83 και στο πλαίσιο διαδικασίας παραπομπής προς αξιολόγηση που διεξήχθη το 2013 δυνάμει του άρθρου 107θ της ίδιας οδηγίας, όπως έχει τροποποιηθεί, και, αφετέρου, το 2018, στο πλαίσιο διαδικασίας παραπομπής προς αξιολόγηση δυνάμει του ίδιου άρθρου. Όπως προκύπτει από τα επιστημονικά πορίσματα που παρατίθενται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης, στο πλαίσιο των παραπομπών προς αξιολόγηση του 2012 και του 2013, αποδείχθηκε ότι τα επίμαχα φάρμακα συνδέονταν με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας για τους ασθενείς που πάσχουν από σήψη, νεφρική δυσλειτουργία ή κρίσιμη νόσο. Συναφώς, η PRAC αναφέρθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (στο εξής: ΤΕΔ), ήτοι στις μελέτες 6S (Perner et al., 2012), VISEP (Brunkhorst et al., 2008) και CHEST (Myburgh et al., 2012), και σε δύο μετα‑αναλύσεις, ήτοι στις μελέτες Zarychanski et al. (2013), και Perel, Roberts and Ker (2013). Σύμφωνα με τις μελέτες 6S και VISEP, η θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν την ουσία HES έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας την 90ή ημέρα. Τα πορίσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και από τις δύο μετα‑αναλύσεις. Οι ΤΕΔ κατέδειξαν, με ομοιόμορφο τρόπο, την ύπαρξη αυξημένου κινδύνου για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης ή για νεφρική δυσλειτουργία μετά τη θεραπεία με προϊόντα που περιέχουν την ουσία HES.

121    Από τη δικογραφία, και ειδικότερα από την έκθεση της PRAC στο πλαίσιο της παραπομπής προς αξιολόγηση του 2013, προκύπτει ότι η επιτροπή αυτή έκρινε ότι, για τους ασθενείς που πάσχουν από σήψη ή σηπτική καταπληξία, οι κίνδυνοι αυξημένης θνησιμότητας υπερτερούσαν των περιορισμένων οφελών των επίμαχων φαρμάκων. Εξάλλου, η PRAC διαπίστωσε ότι δεν υπήρχαν «αποδεικτικά στοιχεία από τα οποία να προκύπτει ότι [τα οφέλη που συνδέονται με] τη χρήση [των φαρμάκων] στην περίπτωση άλλων ενδείξεων υπερτερούν των κινδύνων» που διαπιστώθηκαν.

122    Ως επακόλουθο, λήφθηκαν ΜΕΚ, ιδίως υπό μορφή νέων αντενδείξεων, μεταξύ άλλων για τους ασθενείς που πάσχουν από σήψη, νεφρική δυσλειτουργία ή κρίσιμη νόσο, και νέων προειδοποιήσεων.

123    Δεύτερον, από τα ευρήματα των δύο μελετών για τη χρήση του φαρμάκου, η διεξαγωγή των οποίων θεωρήθηκε επιβεβλημένη στο πλαίσιο της παραπομπής προς αξιολόγηση του 2013, προέκυψε, το 2017 και το 2018, αξιοσημείωτη μη συμμόρφωση προς τα εν λόγω αρχικά ΜΕΚ. Από τη δικογραφία, και δη από την έκθεση αξιολόγησης της PRAC στο πλαίσιο της παραπομπής προς αξιολόγηση του 2018, προκύπτει ότι η επιτροπή αυτή έκρινε ότι τα οφέλη των επίμαχων φαρμάκων στο πλαίσιο χρήσης σύμφωνης με την εγκεκριμένη ένδειξη ήταν πενιχρά και ότι η φερόμενη κλινική χρησιμότητα των επίμαχων φαρμάκων δεν υπερίσχυε των κινδύνων αυξημένης θνησιμότητας και νεφρικής δυσλειτουργίας για τους βαριά νοσούντες ασθενείς ή για τους πάσχοντες από σήψη που εξακολουθούσαν να εκτίθενται στα φάρμακα αυτά. Ως εκ τούτου, ήδη από το 2018, η PRAC συνέστησε την αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων.

124    Παρά ταύτα, όπως διαπιστώθηκε με τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, το 2018 η Επιτροπή αποφάσισε ότι τα επίμαχα φάρμακα μπορούσαν να παραμείνουν στην αγορά υπό την προϋπόθεση, ωστόσο, ότι θα ετίθετο σε εφαρμογή ένα σύνολο πρόσθετων ΜΕΚ προκειμένου να διασφαλιστεί ότι τα επίμαχα φάρμακα δεν επρόκειτο να χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο να υποστούν σοβαρή βλάβη. Η διεξαγωγή νέας μελέτης για τη χρήση του φαρμάκου, ώστε να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα των νέων αυτών ΜΕΚ, επιβλήθηκε ως προϋπόθεση για την ΑΚΑ, δεδομένου ότι η τήρηση της προσφάτως εφαρμοζόμενης συνήθους διαδικασίας και των εν λόγω ΜΕΚ θεωρήθηκε ως κρίσιμης σημασίας για τη διασφάλιση ευνοϊκής σχέσης οφέλους-κινδύνου για τα επίμαχα φάρμακα.

125    Τρίτον, το 2013 η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα, το οποίο επιβεβαίωσε το 2018, ότι η διεξαγωγή συμπληρωματικών μελετών ασφαλείας ήταν αναγκαία για τους ασθενείς σε εκλεκτικές και τραυματικές χειρουργικές επεμβάσεις, καθόσον οι κίνδυνοι ήταν ενδεχομένως χαμηλότεροι για τους ασθενείς αυτούς. Συναφώς, στο παράρτημα IV της εκτελεστικής απόφασης C(2013) 9793 final, διαπιστώθηκαν τα εξής:

«Ο [κάτοχος ή οι κάτοχοι ΑΚΑ] πρέπει να διενεργήσει(ουν) [δύο] [ΤΕΔ] φάσης IV με κατάλληλους μάρτυρες και κλινικά σημαντικά τελικά σημεία για την κατάδειξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας σε ασθενείς σε περιεγχειρητικό περιβάλλον και σε ασθενείς με τραύματα.»

126    Μολονότι, κατά το παράρτημα αυτό, οι τελικές εκθέσεις μελετών αναμενόταν να είναι διαθέσιμες στα τέλη του 2016, τα ευρήματα των μελετών δεν ήταν διαθέσιμα κατά τη διαδικασία που κατέληξε στην έκδοση της προσβαλλόμενης απόφασης.

127    Τέταρτον, από τα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης προκύπτει ότι κύριο αντικείμενο της έκθεσης αξιολόγησης της PRAC του 2022 ήταν η τελευταία μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου.

128    Ωστόσο, με την ευκαιρία αυτή, η PRAC εξέτασε επίσης συμπληρωματικά αποδεικτικά στοιχεία που είχαν παράσχει οι κάτοχοι των επίμαχων ΑΚΑ, συμπεριλαμβανομένων νέων μελετών, ήτοι των μελετών Gupta (2021), Suzuki (2020), Kwak (2018), Nizar (2020), Mahrouse (2021) και Lee (2021). Συναφώς, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα αυτά δεν έθεταν υπό αμφισβήτηση τα οφέλη και τους κινδύνους από τη χρήση των επίμαχων φαρμάκων, όπως είχαν τεκμηριωθεί, ούτε παρείχαν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με πιθανές μεταβολές στο προφίλ ασφαλείας τους.

129    Όσον αφορά τη μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου που αξιολογήθηκε το 2022, η PRAC αξιολόγησε τα ευρήματά της καθώς και τις απαντήσεις των κατόχων των ΑΚΑ. Σε αυτή τη βάση, η εν λόγω επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι πληροφορίες προϊόντος εξακολουθούσαν να μην τηρούνται παρά τη μεγάλη πρόσθετη δέσμη ΜΕΚ που είχαν τεθεί σε εφαρμογή το 2018. Ειδικότερα, η PRAC εξέφρασε σοβαρές ανησυχίες σχετικά με το πάντοτε υψηλό, κατά τη γνώμη της, ποσοστό μη τήρησης των αντενδείξεων, της τάξης του 6,6 % των μη συμμορφούμενων συνταγογραφήσεων, ήτοι 3,5 % συνταγογραφήσεις σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο, 2,2 % συνταγογραφήσεις σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και 1 % περίπου συνταγογραφήσεις σε ασθενείς με σήψη. Επιπλέον, τα ευρήματα της μελέτης αυτής κατέδειξαν ότι 7 από τους 18 ασθενείς που έπασχαν από σήψη και υποβάλλονταν σε θεραπεία με διαλύματα για έγχυση με βάση την ουσία HES είχαν, επιπλέον της σήψης, μία ακόμη αντένδειξη. Περαιτέρω, η PRAC εξέφρασε την ανησυχία της για το υψηλό συνολικό ποσοστό μη συμμόρφωσης προς τις πληροφορίες προϊόντος το οποίο παρατηρήθηκε σε δύο κράτη μέλη.

130    Η PRAC επισήμανε επίσης ότι ο περιορισμός της χορηγούμενης δόσης και της διάρκειας της θεραπείας κατά κανόνα τηρούνταν. Ωστόσο, έκρινε ότι τα επιστημονικά δεδομένα περιλάμβαναν επίσης ορισμένα στοιχεία που αποδείκνυαν βλάβη σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία λαμβάνοντας δόσεις σύμφωνες με τις υφιστάμενες συστάσεις. Ως εκ τούτου, η PRAC κατέληξε ότι δεν μπορούσε να συναχθεί το συμπέρασμα ότι τα προϊόντα που περιέχουν την ουσία HES ήταν ασφαλή για τους ασθενείς με αντενδείξεις στις περιπτώσεις που η χορηγούμενη δόση και η διάρκεια της θεραπείας ήταν σύμφωνες με τις συστάσεις.

131    Επιπλέον, η PRAC εξέτασε κατά πόσον η θέση σε ισχύ πρόσθετων ΜΕΚ μπορούσε να μειώσει τη μη συμμόρφωση προς τις πληροφορίες προϊόντος για τα επίμαχα φάρμακα. Όπως διαπιστώθηκε στη σκέψη 8 ανωτέρω, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν ήταν δυνατός ο προσδιορισμός περαιτέρω ΜΕΚ, ή συνδυασμού αυτών, προκειμένου να διασφαλιστεί επαρκώς η ασφαλής χρήση των επίμαχων φαρμάκων.

132    Πέμπτον, η PRAC και, εν συνεχεία, η ομάδα συντονισμού κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων δεν ήταν πλέον ευνοϊκή, δεδομένου ότι οι συνδεόμενοι με τη χρήση των φαρμάκων αυτών κίνδυνοι υπερτερούσαν των οφελών. Κατά συνέπεια, η PRAC και, στη συνέχεια, η ομάδα συντονισμού συνέστησαν την αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων. Με την προσβαλλόμενη απόφαση, η Επιτροπή, αφού συμβουλεύθηκε τη μόνιμη επιτροπή φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση, ακολούθησε τη σύσταση αυτή.

133    Υπό το πρίσμα των εκτιμήσεων που περιλαμβάνονται στις σκέψεις 110 έως 119 ανωτέρω καθώς και των επιχειρημάτων που προέβαλαν οι προσφεύγουσες, είναι επομένως αναγκαίο να εξεταστεί αν η επιχειρηματολογία τους καταδεικνύει ότι τα επιστημονικά πορίσματα που περιλαμβάνονται στο παράρτημα II της προσβαλλόμενης απόφασης ενέχουν πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως όσον αφορά την αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου, με συνέπεια να καθίσταται παράνομη η προσβαλλόμενη απόφαση, η οποία στηρίζεται στα πορίσματα αυτά.

1)      Επί της διαπίστωσης των κινδύνων που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκων

134    Πρώτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων είναι ευνοϊκή. Πλήθος κλινικών δεδομένων επιβεβαιώνει την αποτελεσματικότητα και το αβλαβές των φαρμάκων αυτών. Οι περιοδικές επικαιροποιημένες εκθέσεις για την ασφάλεια εμφαίνουν τακτικά ένα ισχυρό προφίλ ασφαλείας. Επιπλέον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η ίδια η PRAC επιβεβαίωσε το 2021 ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου παρέμενε η ίδια. Η χρήση των επίμαχων φαρμάκων προκάλεσε ανησυχίες όσον αφορά την ασφάλεια μόνο για τους ασθενείς που πάσχουν από σήψη, νεφρική δυσλειτουργία ή κρίσιμη νόσο. Το 2013 δεν υπήρχε και, επομένως, δεν εξετάστηκε κανένα στοιχείο επιστημονικής εκτίμησης από το οποίο να προκύπτει μη ευνοϊκή σχέση οφέλους-κινδύνου όσον αφορά άλλους πληθυσμούς ασθενών (για παράδειγμα, στις χειρουργικές επεμβάσεις και τα τραύματα). Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι δεν υφίσταται καμία προειδοποίηση ασφαλείας οφειλόμενη σε χρήση σύμφωνη προς την ΑΚΑ. Προς στήριξη του ισχυρισμού αυτού, οι προσφεύγουσες επικαλούνται πολυάριθμα στοιχεία, μεταξύ των οποίων πρόσφατες επιστημονικές δημοσιεύσεις, κατευθυντήριες γραμμές της γερμανικής εταιρίας αναισθησιολογίας και εντατικής ιατρικής (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) και άλλες ιατρικές κατευθυντήριες γραμμές. Φρονούν ότι τα επιστημονικά πορίσματα δεν λαμβάνουν υπόψη αυτά τα αποδεικτικά στοιχεία. Από τη μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου που αξιολογήθηκε το 2022 επίσης δεν προκύπτει ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων είναι μη ευνοϊκή στο πλαίσιο χρήσης σύμφωνης με την εγκεκριμένη ένδειξη.

135    Δεύτερον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η Επιτροπή δεν διακρίνει επαρκώς μεταξύ της χρήσης εκτός ΑΚΑ σε βαριά νοσούντες ασθενείς και της χρήσης εκτός ΑΚΑ στο πλαίσιο άλλων ενδείξεων που δεν συνδέονται με κινδύνους ασφαλείας.

136    Τρίτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου που κρίθηκε ευνοϊκή το 2013 για την αναθεωρημένη ένδειξη έπρεπε να είχε εξεταστεί σε ασθενείς σε εκλεκτικές και τραυματικές χειρουργικές επεμβάσεις. Οι μελέτες PHOENICS και TETHYS διεξήχθησαν, αντιστοίχως, προκειμένου να παρασχεθούν άλλα στοιχεία εκτίμησης όσον αφορά αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Εν αναμονή των εκθέσεων κλινικής δοκιμής των δύο αυτών μελετών, από κανένα κλινικό ή επιστημονικό στοιχείο δεν ήταν δυνατό να συναχθεί ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων ήταν μη ευνοϊκή όσον αφορά χρήση σύμφωνη με την εγκεκριμένη ένδειξη.

137    Στο πλαίσιο των παρατηρήσεών τους επί του υπομνήματος παρεμβάσεως που υπέβαλε ο EMA, οι προσφεύγουσες επισημαίνουν ότι οι μελέτες PHOENICS και TETHYS είναι πλέον διαθέσιμες. Οι μελέτες αυτές αποδεικνύουν το αβλαβές και την αποτελεσματικότητα των προϊόντων που περιέχουν την ουσία HES καθώς και το ότι η προσβαλλόμενη απόφαση δεν ήταν δικαιολογημένη. Εξάλλου, οι προϋποθέσεις για την άρση της αναστολής που προβλέπονται στο παράρτημα III της προσβαλλόμενης απόφασης πληρούνται, όπως φαίνεται να αναγνωρίζει η ίδια η Επιτροπή στα σημεία 88 και 89 του υπομνήματός της ανταπαντήσεως, χάρη στα στοιχεία που προκύπτουν από τις μελέτες αυτές.

138    Κατά την άποψή τους, η μελέτη PHOENICS, σχετικά με τους ασθενείς σε εκλεκτικές χειρουργικές επεμβάσεις, αποδεικνύει ότι ένα σύγχρονο ισόρροπο διάλυμα HES «δεν είναι υποδεέστερο» από άποψη ασφάλειας έναντι κάποιου κατάλληλου ηλεκτρολυτικού διαλύματος. Η μελέτη αυτή αποδεικνύει επίσης ότι το πρώτο προϊόν είναι αποτελεσματικότερο από το δεύτερο για την αιμοδυναμική σταθεροποίηση και για το ισοζύγιο ύδατος και νατρίου.

139    Η μελέτη TETHYS, σχετικά με τους ασθενείς με τραύματα, αποδεικνύει ότι το σύγχρονο ισόρροπο διάλυμα HES δεν είναι υποδεέστερο του ηλεκτρολυτικού διαλύματος όσον αφορά το κύριο κριτήριο αξιολόγησης συνδυαζόμενο με τη θνησιμότητα σε 90 ημέρες και τη νεφρική δυσλειτουργία σε 90 ημέρες.

140    Τέταρτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη απόφαση στηρίζεται στα ευρήματα της μελέτης CHEST που διεξήχθη το 2012, η αξιοπιστία των οποίων αμφισβητήθηκε, μεταξύ άλλων, από ad hoc επιτροπή εμπειρογνωμόνων του ΕΜΑ και τα οποία προκάλεσαν επικρίσεις στην επιστημονική κοινότητα. Επιπλέον, τα ευρήματα της μελέτης αυτής δεν έχουν πλέον σημασία.

141    Συγκεκριμένα, κατά πρώτον, οι ποσότητες HES που χρησιμοποιήθηκαν στο πλαίσιο της μελέτης αυτής καθώς και στο πλαίσιο των μελετών VISEP και 6S ήταν πολύ μεγαλύτερες από τις χρησιμοποιούμενες στην τρέχουσα κλινική πρακτική.

142    Κατά δεύτερον, οι μελέτες αυτές δεν αντικατοπτρίζουν πλέον την τρέχουσα κλινική πρακτική, καθόσον η τρέχουσα μέση διάρκεια θεραπείας, κατόπιν των μέτρων που τέθηκαν σε εφαρμογή το 2013 και το 2019, είναι πολύ σύντομη και περιορίζεται σε μία μόνο συνταγογράφηση σε όλους σχεδόν τους ασθενείς.

143    Κατά τρίτον, η νέα ανάλυση της μελέτης CHEST είναι πλημμελής, ιδίως διότι διεξήχθη από τα ίδια σχεδόν πρόσωπα που διεξήγαγαν την αρχική μελέτη χωρίς ποτέ να κοινοποιηθούν τα αρχικά δεδομένα, όπως επισήμανε ο αναπληρωτής συντάκτης της British Medical Journal, P. Doshi, στο άρθρο που προσκομίστηκε ως παράρτημα A.28 του υπομνήματος απαντήσεως. Η μελέτη των Kajdi et al. (2014), την οποία μνημονεύει η PRAC στην έκθεση αξιολόγησης του 2018, δεν αφορά ούτε τη μελέτη CHEST ούτε την ουσία HES.

144    Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από τον EMA, αντικρούει τα ως άνω επιχειρήματα.

145    Πρώτον, το Γενικό Δικαστήριο διαπιστώνει ότι η προσβαλλόμενη απόφαση στηρίζεται στην εκτίμηση ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων δεν είναι ευνοϊκή λόγω των κινδύνων που απορρέουν από την εκτός ΑΚΑ χρήση των φαρμάκων αυτών. Συναφώς, από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, ειδικότερα δε από το συνολικό συμπέρασμα, προκύπτει ότι, κατά την PRAC, η σχέση αυτή δεν ήταν πλέον ευνοϊκή λόγω της σοβαρότητας των προβλημάτων ασφαλείας και του ποσοστού των ασθενών με αντενδείξεις, συμπεριλαμβανομένων των βαριά νοσούντων και όσων έπασχαν από νεφρική δυσλειτουργία ή από σήψη, οι οποίοι, ωστόσο, εξακολουθούσαν να εκτίθενται σε κινδύνους απορρέοντες από τη χρήση φαρμάκων που περιέχουν την ουσία HES, συμπεριλαμβανομένου του αυξημένου κινδύνου θνησιμότητας. Προκύπτει επίσης ότι η PRAC θεωρούσε ότι η τήρηση των ΜΕΚ που λήφθηκαν το 2013 και το 2018 ήταν απαραίτητη για τη διασφάλιση ευνοϊκής σχέσης οφέλους-κινδύνου για τα επίμαχα φάρμακα.

146    Το γεγονός ότι η προσβαλλόμενη απόφαση στηρίζεται σε κινδύνους συνδεόμενους με την εκτός ΑΚΑ χρήση, ιδίως στους ασθενείς με αντενδείξεις, είναι σύμφωνο προς το άρθρο 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, όπως προκύπτει από τις εκτιμήσεις που εκτίθενται στις σκέψεις 77 έως 106 ανωτέρω. Επομένως, είναι αλυσιτελή τα επιχειρήματα των προσφευγουσών ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων θα ήταν ευνοϊκή αν λαμβανόταν υπόψη μόνον η σύμφωνη με την ΑΚΑ χρήση των επίμαχων φαρμάκων (πρβλ. απόφαση της 21ης Σεπτεμβρίου 2000, EFMA κατά Συμβουλίου, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, σκέψη 38).

147    Δεύτερον, το επιχείρημα ότι η Επιτροπή δεν προέβη σε επαρκή διάκριση μεταξύ της εκτός ΑΚΑ χρήσης στους βαριά νοσούντες ασθενείς και της εκτός ΑΚΑ χρήσης στο πλαίσιο άλλων ενδείξεων μη συνδεόμενων με κινδύνους ασφαλείας πρέπει να απορριφθεί. Πράγματι, όπως διαπιστώθηκε στη σκέψη 129 ανωτέρω, η PRAC εξέφρασε, μεταξύ άλλων, σοβαρές ανησυχίες όσον αφορά το υψηλό ποσοστό μη τήρησης των αντενδείξεων. Εξάλλου, η PRAC διαπίστωσε ότι, δεδομένου ότι αποδείχθηκε σοβαρή βλάβη στους ασθενείς που πάσχουν από σήψη, νεφρική δυσλειτουργία ή κρίσιμη νόσο, το υψηλό ποσοστό χρήσης διαλυμάτων για έγχυση που περιέχουν την ουσία HES στους πληθυσμούς αυτούς ήγειρε σοβαρές επιφυλάξεις όσον αφορά τη δημόσια υγεία.

148    Τρίτον, όσον αφορά τους κινδύνους για τους ασθενείς που πάσχουν από σήψη, νεφρική δυσλειτουργία ή κρίσιμη νόσο, από τα εκτιθέμενα στη σκέψη 120 ανωτέρω προκύπτει ότι οι κίνδυνοι αυτοί αποδείχθηκαν στο πλαίσιο των παραπομπών προς αξιολόγηση του 2012 και του 2013 βάσει τριών μελετών και δύο μετα‑αναλύσεων. Εξάλλου, όπως διαπιστώθηκε στη σκέψη 128 ανωτέρω, εξετάστηκαν και συμπληρωματικά αποδεικτικά στοιχεία προσκομισθέντα από τους κατόχους των επίμαχων ΑΚΑ, στα οποία καταλέγονταν και νέες μελέτες. Σύμφωνα με τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, τα πορίσματα αυτά επίσης δεν συνηγορούσαν υπέρ διαφορετικού συμπεράσματος από το συναχθέν, όσον αφορά τα οφέλη και τους κινδύνους των επίμαχων φαρμάκων.

149    Κανένα από τα επιχειρήματα των προσφευγουσών δεν μπορεί να κλονίσει τα εν λόγω συμπεράσματα.

i)      Επί της μη αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών

150    Από τη δικογραφία προκύπτει ότι η PRAC, στο πλαίσιο της παραπομπής προς αξιολόγηση του 2018, εξέτασε και απέρριψε το επιχείρημα των κατόχων των επίμαχων ΑΚΑ με το οποίο προβαλλόταν ότι δεν είχαν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες για την ασφάλεια των επίμαχων φαρμάκων. Συναφώς, η PRAC διαπίστωσε ότι η ερμηνεία των δεδομένων αυτών ήταν ιδιαιτέρως δυσχερής. Λαμβανομένης υπόψη της φύσεως των επίμαχων φαρμάκων, του γεγονότος ότι κυκλοφορούσαν στην αγορά εδώ και δεκαετίες, των καταστάσεων στις οποίες χρησιμοποιούνται, ήτοι σε επείγουσες καταστάσεις, κατά τις οποίες οι ασθενείς λαμβάνουν πολλαπλές θεραπείες, και της πιθανότητας χρονικής καθυστέρησης μεταξύ της οξείας έκθεσης στην ουσία HES και της εμφάνισης νεφρικής δυσλειτουργίας ή θανάτου, η PRAC ανέμενε υψηλό ποσοστό «υποαναφοράς». Η επιτροπή αυτή κατέληξε, ως εκ τούτου, στο συμπέρασμα ότι, λόγω του ότι η αυθόρμητη αναφορά ενέχει περιορισμούς, οι επίμαχοι κίνδυνοι είχαν διαπιστωθεί και επιβεβαιωθεί βάσει δεδομένων προερχόμενων από ΤΕΔ και όχι από αυθόρμητες αναφορές.

151    Οι προσφεύγουσες προβάλλουν συναφώς ένα μόνον επιχείρημα. Κατά την άποψή τους, θα έπρεπε μάλλον να αναμένεται «υπερβολικός αριθμός αναφορών», καθόσον τα επίμαχα φάρμακα χρησιμοποιούνται σε περιπτώσεις στις οποίες οι ασθενείς λαμβάνουν πολλαπλές θεραπείες και λόγω της διανομής πολλών άμεσων κοινοποιήσεων στους επαγγελματίες του τομέα της υγείας.

152    Το επιχείρημα αυτό δεν καταδεικνύει ότι τα δεδομένα που προκύπτουν από τις αυθόρμητες αναφορές είναι πιο αξιόπιστα από τις ΤΕΔ και τις μετα‑αναλύσεις επί των οποίων στηρίζονται τα επιστημονικά πορίσματα ούτε είναι ικανό να καταδείξει ότι η απόφαση περί προσδιορισμού των κινδύνων βάσει των ΤΕΔ και των μετα‑αναλύσεων, και όχι βάσει των δεδομένων που προκύπτουν από τις αυθόρμητες αναφορές, ήταν προδήλως εσφαλμένη.

ii)    Επί της αξιοπιστίας της μελέτης CHEST

153    Κατ’ αρχάς, από τη δικογραφία προκύπτει ότι η PRAC, στην έκθεση αξιολόγησης του 2018, εξέτασε τις ανησυχίες που εξέφρασαν ορισμένοι ενδιαφερόμενοι σχετικά με τη διεξαγωγή της μελέτης CHEST. Η PRAC επισήμανε επίσης ότι, στην προηγούμενη ανάλυσή της, είχε τονίσει τους περιορισμούς που πιθανώς ενείχε η μελέτη αυτή. Ωστόσο, στην ίδια έκθεση αξιολόγησης, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, στην ανεξάρτητη ανάλυση της εν λόγω μελέτης που διεξήγαγε το Duke Clinical Research Institute, παρατηρήθηκαν ήσσονος σημασίας διαφορές όσον αφορά ορισμένα δευτερογενή και τριτογενή αποτελέσματα οι οποίες, όμως, δεν είχαν επηρεάσει τα πορίσματα. Η PRAC εκτίμησε ότι η νέα αυτή ανάλυση ήταν αρκούντως καθησυχαστική και ότι επιβεβαίωνε τα κύρια αποτελέσματα της μελέτης CHEST.

154    Συναφώς, είναι βεβαίως αληθές ότι, στη σελίδα 26 της έκθεσης αξιολόγησης του 2018, εσφαλμένως αναγράφεται ότι η ανάλυση την οποία διεξήγαγε το Duke Clinical Research Institute πραγματοποιήθηκε από τους «Kajdi, M.E. et al.» το «2014». Πρόκειται, ωστόσο, για τυπογραφικό λάθος, όπως προκύπτει ιδίως από την παραπομπή στους συγγραφείς και στο έτος δημοσίευσης («Patel, A. et al., 2017») που περιλαμβάνεται στη συνέχεια στην ίδια σελίδα και στον κατάλογο των παραπομπών της εν λόγω έκθεσης.

155    Περαιτέρω, το γεγονός και μόνον ότι η μελέτη CHEST επικρίθηκε από την επιστημονική κοινότητα δεν είναι ικανό να καταδείξει ότι η εκτίμηση της PRAC η οποία στηρίζεται στην προαναφερθείσα ανάλυση είναι προδήλως εσφαλμένη, ιδίως διότι λαμβάνει υπόψη ορισμένους περιορισμούς της μελέτης αυτής.

156    Τέλος, οι προσφεύγουσες δεν προβάλλουν κανένα επιχείρημα που να θέτει υπό αμφισβήτηση το περιεχόμενο της νέας αυτής ανάλυσης ή της εκτίμησής της από την PRAC, αλλά απλώς αμφισβητούν τον ανεξάρτητο χαρακτήρα της ανάλυσης. Παρά ταύτα, από το άρθρο του P. Doshi που προσκομίστηκε ως παράρτημα A.28 του υπομνήματος απαντήσεως, στο οποίο στηρίζονται οι προσφεύγουσες, προκύπτει ότι μόνο τρεις από τους οκτώ συγγραφείς της ανεξάρτητης ανάλυσης είχαν επίσης συμμετάσχει στη μελέτη CHEST και ότι, κατά το New England Journal of Medicine, το οποίο δημοσίευσε την ανάλυση, οι συγγραφείς της μελέτης CHEST είχαν μετάσχει στη νέα ανεξάρτητη ανάλυση της μελέτης αυτής αποκλειστικά και μόνο για να επιβεβαιώσουν ότι τα δεδομένα είχαν ληφθεί ορθώς και ότι τα στοιχεία δεδομένων είχαν προσδιοριστεί ορθώς. Υπό τις συνθήκες αυτές, οι προσφεύγουσες δεν απέδειξαν ότι η PRAC δεν μπορούσε να στηριχθεί στην επίμαχη ανάλυση.

157    Ως εκ τούτου, πρέπει να απορριφθούν τα επιχειρήματα των προσφευγουσών σχετικά με την αξιοπιστία της μελέτης CHEST.

iii) Επί της απουσίας δεδομένων στηριζόμενων στην αναθεωρημένη δοσολογία

158    Το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι τα ευρήματα της μελέτης CHEST καθώς και των μελετών VISEP και 6S δεν έχουν πλέον σημασία διότι δεν αντικατοπτρίζουν πλέον την τρέχουσα κλινική πρακτική σχετικά με τη δοσολογία πρέπει να απορριφθεί. Πράγματι, το 2013 αποφασίστηκε, ιδίως βάσει των προαναφερθεισών μελετών, ότι ορισμένοι ασθενείς δεν έπρεπε να λαμβάνουν θεραπεία με τα επίμαχα φάρμακα. Εξάλλου, οι προσφεύγουσες δεν αμφισβήτησαν κατά τον χρόνο εκείνο την ορθότητα της συγκεκριμένης απόφασης. Ως εκ τούτου, δεν μπορούν να αμφισβητήσουν την ορθότητα της απόφασης αυτής στο πλαίσιο της νέας διαδικασίας που κατέληξε στην έκδοση της προσβαλλόμενης απόφασης.

159    Είναι αληθές ότι εναπόκειται στην Επιτροπή να αποδείξει ότι πληρούνται οι προϋποθέσεις αναστολής των οικείων ΑΚΑ, που προβλέπονται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83 (πρβλ. απόφαση της 7ης Μαρτίου 2013, Acino κατά Επιτροπής, T‑539/10, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2013:110, σκέψη 79), και ότι η έκδοση απόφασης περί αναστολής των ΑΚΑ δικαιολογείται μόνον εφόσον η απόφαση αυτή τεκμηριώνεται από νέα και αντικειμενικά επιστημονικά ή ιατρικά δεδομένα (βλ. απόφαση της 19ης Σεπτεμβρίου 2019, GE Healthcare κατά Επιτροπής, T‑783/17, EU:T:2019:624, σκέψη 49 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία). Ωστόσο, τούτο δεν σημαίνει ότι η Επιτροπή δεν δικαιούται να χρησιμοποιεί δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν σε προηγούμενες διαδικασίες προκειμένου να τεκμηριώσει τα ίδια συμπεράσματα. Εν προκειμένω, η Επιτροπή δεν απέκλινε από προηγούμενα συμπεράσματα σχετικά με τους αποδεδειγμένους κινδύνους, τα οποία υιοθετήθηκαν στο πλαίσιο των διαδικασιών αυτών. Αντιθέτως, η προσβαλλόμενη απόφαση στηρίζεται στο νέο συμπέρασμα ότι τα ΜΕΚ δεν είναι αρκούντως αποτελεσματικά ώστε να καταστήσουν τη σχέση οφέλους-κινδύνου ευνοϊκή. Η Επιτροπή στηρίχθηκε συναφώς σε νέα δεδομένα, ήτοι εκείνα που προέκυψαν από την τελευταία μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αφορούσε την αποτελεσματικότητα των ΜΕΚ.

160    Κατά συνέπεια, διαπιστώνεται ότι η Επιτροπή ορθώς στηρίχθηκε, με την προσβαλλόμενη απόφαση, σε ευρήματα και πορίσματα προηγούμενων διαδικασιών.

iv)    Επί των μελετών PHOENICS και TETHYS

161    Οι μελέτες PHOENICS και TETHYS, τις εκθέσεις των οποίων προσκόμισαν οι προσφεύγουσες ως παραρτήματα A.29 και A.30 των παρατηρήσεών τους επί των υπομνημάτων παρεμβάσεως της Ιρλανδίας και του EMA, τις οποίες κατέθεσαν στη Γραμματεία του Γενικού Δικαστηρίου στις 15 Μαρτίου 2023, ολοκληρώθηκαν αντιστοίχως στις 6 Ιουλίου 2022 και στις 25 Ιουνίου 2022. Οι υποβληθείσες εκθέσεις φέρουν τις ημερομηνίες 16 Φεβρουαρίου 2023 και 17 Φεβρουαρίου 2023 αντιστοίχως.

162    Κατά τη νομολογία, στο πλαίσιο προσφυγής ακυρώσεως βάσει του άρθρου 263 ΣΛΕΕ, η νομιμότητα των προσβαλλόμενων πράξεων της Ένωσης πρέπει να εκτιμάται σε συνάρτηση με τα πραγματικά και νομικά στοιχεία που υφίστανται κατά τον χρόνο έκδοσης των πράξεων αυτών (απόφαση της 20ής Σεπτεμβρίου 2019, PlasticsEurope κατά ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, σκέψη 217).

163    Οι εκθέσεις όμως των μελετών PHOENICS και TETHYS δεν ήταν διαθέσιμες κατά τον χρόνο έκδοσης της προσβαλλόμενης απόφασης, ήτοι στις 24 Μαΐου 2022, και, επομένως, δεν μπορούσαν να ληφθούν υπόψη από την Επιτροπή.

164    Κατά συνέπεια, τα σχετικά με τις δύο ως άνω μελέτες επιχειρήματα των προσφευγουσών προβάλλονται αλυσιτελώς στο πλαίσιο της υπό κρίση διαφοράς.

2)      Επί των ιατρικών αναγκών και των εναλλακτικών θεραπειών

165    Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι οι εναλλακτικές σε σχέση με τα επίμαχα φάρμακα θεραπείες έχουν αξιολογηθεί λιγότερο, είναι δυνητικά λιγότερο ασφαλείς και δεν ανταποκρίνονται στις υπάρχουσες ιατρικές ανάγκες. Κατά την άποψή τους, τα επιστημονικά πορίσματα δεν λαμβάνουν υπόψη τις περιστάσεις αυτές. Η ουσία HES είναι ασφαλής και καλύτερη από τα κρυσταλλοειδή διαλύματα, όπως καταδεικνύεται με τη μελέτη Chappell et al. (2021), αποσπάσματα της οποίας περιλαμβάνονται στο παράρτημα A.25 του δικογράφου της προσφυγής. Η υπερβολική χρήση κρυσταλλοειδών διαλυμάτων συνδέεται με αυξημένους κινδύνους για την υγεία των ασθενών. Επιπλέον, κατά την άποψή τους, τα εναλλακτικά συνθετικά κολλοειδή διαλύματα έχουν αποτελέσει αντικείμενο λιγότερων μελετών σε σύγκριση με την ουσία HES και πιθανότατα δεν αποτελούσαν καλύτερες εναλλακτικές λύσεις.

166    Η Επιτροπή αντικρούει τα ανωτέρω επιχειρήματα.

167    Συναφώς, από τη δικογραφία προκύπτει ότι η PRAC, στο πλαίσιο της παραπομπής προς αξιολόγηση του 2018, βάσει του άρθρου 107θ της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, εξέτασε και πραγματεύθηκε το ζήτημα αν η αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων θα δημιουργούσε μη καλυπτόμενη ιατρική ανάγκη. Η PRAC έλαβε, μεταξύ άλλων, υπόψη τις πληροφορίες που υπέβαλαν τα κράτη μέλη και το Βασίλειο της Νορβηγίας, καθώς και τις απόψεις των κατόχων των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων.

168    Η PRAC εξέτασε ειδικότερα τα επιχειρήματα που προέβαλαν οκτώ κράτη μέλη, σύμφωνα με τα οποία η αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων θα μπορούσε να έχει αντίκτυπο στις εθνικές κλινικές πρακτικές, δεδομένου ότι τα επίμαχα φάρμακα ανταποκρίνονταν κατά τον χρόνο εκείνο σε ιατρικές ανάγκες στο έδαφός τους. Συναφώς, η PRAC εξέτασε, μεταξύ άλλων, και απέρριψε το επιχείρημα ότι η χρήση των επίμαχων φαρμάκων θα μπορούσε να έχει σημασία για τους ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπερογκαιμίας και οιδήματος των ιστών, λόγω της ελάττωσης όγκου του αίματος την οποία υποτίθεται ότι επιφέρει.

169    Η PRAC εξέτασε επίσης τα επιχειρήματα έξι κρατών μελών σύμφωνα με τα οποία η σχέση οφέλους-κινδύνου των εναλλακτικών λύσεων σε σχέση με τα επίμαχα φάρμακα δεν ήταν καλύτερη. Συναφώς, διαπίστωσε ότι το επιχείρημα αυτό δεν συνοδευόταν από σχετικά δεδομένα. Η PRAC εξέτασε, μεταξύ άλλων, δύο μελέτες, ήτοι τη μελέτη Ripollés et al. (2016) και τη μελέτη Ertmer et al. (2018), οι οποίες υποβλήθηκαν από ένα κράτος μέλος. Κατέληξε ότι δεν είχε αποδειχθεί το ενδεχόμενο της μη κάλυψης ιατρικών αναγκών σε περίπτωση αναστολής των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων.

170    Εξάλλου, όπως διαπιστώθηκε στη σκέψη 128 ανωτέρω, από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίχθηκε η προσβαλλόμενη απόφαση προκύπτει ότι η PRAC εξέτασε τα συμπληρωματικά αποδεικτικά στοιχεία που προσκόμισαν οι κάτοχοι των επίμαχων ΑΚΑ, ιδίως τις μελέτες Gupta (2021), Suzuki (2020), Kwak (2018), Nizar (2020), Mahrouse (2021) και Lee (2021), στο πλαίσιο των οποίων διενεργήθηκε σύγκριση διαλυμάτων που περιέχουν την ουσία HES είτε με την ουσία λευκωματίνη είτε με τα κρυσταλλοειδή διαλύματα. Όσον αφορά ειδικότερα τη μετα‑ανάλυση του Chappell (2021) την οποία επικαλούνται οι προσφεύγουσες προς στήριξη της επιχειρηματολογίας τους, η PRAC διαπίστωσε ότι είχε ήδη αξιολογήσει την πλειονότητα των κλινικών δοκιμών που συνέκριναν, στην εν λόγω μετα‑ανάλυση, διαλύματα περιέχοντα την ουσία HES με κρυσταλλοειδή διαλύματα, οι οποίες είχαν δημοσιευθεί πριν από την παραπομπή προς αξιολόγηση του 2017. Κατά την άποψή της, τα τέσσερα άρθρα που δημοσιεύθηκαν μετά το 2018 δεν εντόπισαν αυξημένο κίνδυνο νεφρικής τοξικότητας σε ασθενείς που λάμβαναν προϊόντα τα οποία περιείχαν HES 6 %. Όπως διαπιστώθηκε στη σκέψη 128 ανωτέρω, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα αυτά δεν έθεταν υπό αμφισβήτηση τα οφέλη και τους κινδύνους των επίμαχων φαρμάκων, όπως είχαν τεκμηριωθεί, ούτε περιείχαν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με πιθανές μεταβολές στο προφίλ ασφαλείας τους.

171    Τέλος, από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση προκύπτει επίσης ότι η ομάδα συντονισμού εξέτασε και απέρριψε ορισμένες εισηγήσεις τρίτων, ληφθείσες μετά την έκδοση της σύστασης της PRAC, οι οποίες αφορούσαν, μεταξύ άλλων, το προφίλ ασφαλείας των προϊόντων και τη σημασία τους στις θεραπευτικές επιλογές για τη θεραπεία της υποογκαιμίας. Όπως υποστηρίζει η Επιτροπή, χωρίς να αντικρουστεί επί του σημείου αυτού από τις προσφεύγουσες, με τις εν λόγω εισηγήσεις οι τρίτοι υποστήριζαν ότι τα προϊόντα που περιείχαν την ουσία HES παρουσίαζαν καλύτερη σχέση οφέλους-κινδύνου και καλύτερη διαθεσιμότητα σε σύγκριση με τις εναλλακτικές θεραπείες.

172    Όπως επισημαίνεται στα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, η ομάδα συντονισμού κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι παρατηρήσεις αυτές δεν επηρέασαν τα γενικά πορίσματα και τη σύσταση της PRAC.

173    Οι προσφεύγουσες απλώς και μόνον επικαλούνται μια άλλη άποψη σχετικά με τις ιατρικές ανάγκες και τις εναλλακτικές θεραπείες, παραπέμποντας, με τα σημεία 59 και 60 του δικογράφου της προσφυγής, σε ορισμένες δημοσιεύσεις προς στήριξη του επιχειρήματός τους. Παρά ταύτα, οι προσφεύγουσες παραθέτουν στο δικόγραφο της προσφυγής επιχειρηματολογία η οποία παραμένει γενικόλογη και δεν παραπέμπει στις λεπτομερείς εκτιμήσεις της PRAC και της ομάδας συντονισμού και, περαιτέρω, δεν εξηγούν σε ποιον βαθμό οι εκτιμήσεις αυτές είναι προδήλως εσφαλμένες.

174    Κατά συνέπεια, δεν μπορεί να γίνει δεκτό το επιχείρημά τους ότι οι εναλλακτικές λύσεις σε σχέση με τα επίμαχα φάρμακα δεν παρουσιάζουν καλύτερη σχέση οφέλους-κινδύνου και ότι τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση δεν λαμβάνουν υπόψη το γεγονός αυτό.

3)      Επί της αποτελεσματικότητας των ΜΕΚ

175    Πρώτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αξιολογήθηκε το 2022 καταδεικνύει ότι η αναθεωρημένη δοσολογία τηρείται κατά σχεδόν 100 %. Επιπλέον, κατά την άποψή τους, η μελέτη αυτή επισημαίνει ότι η μεγάλη πλειονότητα των επαγγελματιών του τομέα της υγείας που έλαβαν μέρος σ’ αυτήν τηρεί τις αντενδείξεις, με εξαίρεση δύο φορείς στην Ιταλία οι οποίοι απώλεσαν έκτοτε τη διαπίστευσή τους για τη χρήση των επίμαχων φαρμάκων. Προκύπτει ότι, στις περισσότερες χώρες, οι συνταγογραφήσεις των επίμαχων φαρμάκων που πραγματοποιούνται παρά τις αντενδείξεις αποτελούν εξαιρέσεις και όχι τον κανόνα. Κατά τις προσφεύγουσες, δεν μπορεί να συναχθεί ότι μια τέτοια εκτός ΑΚΑ χρήση υφίσταται και σε άλλες χώρες που δεν συμμετείχαν στη μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου που αξιολογήθηκε το 2022. Επιπλέον, από τα επιστημονικά πορίσματα προκύπτει ότι το υψηλότερο ποσοστό μη συμμόρφωσης, ήτοι το διαπιστωθέν στο Βέλγιο, αφορούσε κυρίως τη χρησιμοποίηση μικρών δόσεων κατά τους τοκετούς με καισαρική, η οποία δεν συνδέεται με ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ασθενείς, αλλά τουναντίον έχει οφέλη, όπως μαρτυρούν διάφορες μελέτες και δημοσιεύσεις, καθώς και η κατευθυντήρια γραμμή S 3 «Ενδοφλέβια αγωγή για την αναπλήρωση του όγκου του αίματος στους ενήλικες» την οποία υιοθέτησαν δεκατέσσερις γερμανικές εταιρίες.

176    Δεύτερον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η αποτελεσματικότητα των ΜΕΚ επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι ο συνολικός αριθμός μονάδων των πωλούμενων φαρμάκων έχει μειωθεί σημαντικά.

177    Τρίτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η μη τήρηση των ΜΕΚ δεν πρέπει να ληφθεί υπόψη, δεδομένου ότι δεν φέρουν τη σχετική ευθύνη και ότι το δίκαιο της Ένωσης δεν έχει εφαρμογή.

178    Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από τον EMA, αντικρούει τα ως άνω επιχειρήματα.

i)      Επί της αντιπροσωπευτικότητας του δείγματος που ελήφθη υπόψη στο πλαίσιο της μελέτης για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αξιολογήθηκε το 2022

179    Μελέτες όπως η μελέτη για τη χρήση του επίμαχου φαρμάκου διεξάγονται εξ ορισμού σε αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού προς τον οποίο απευθύνεται το φάρμακο, όπως ορθώς υποστηρίζει ο EMA.

180    Τριάντα δύο νοσοκομεία εγκατεστημένα σε εννέα κράτη μέλη, ήτοι στο Βέλγιο, στην Τσεχική Δημοκρατία, στη Γαλλία, στη Γερμανία, στην Ουγγαρία, στην Ιταλία, στην Πολωνία, στην Ισπανία και στις Κάτω Χώρες, συμμετείχαν στην εν λόγω μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου.

181    Το δείγμα αυτό, προερχόμενο από τα εννέα αυτά κράτη μέλη, προτάθηκε από τις ίδιες τις προσφεύγουσες, όπως προκύπτει από το πρωτόκολλο της μελέτης. Τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση καταδεικνύουν ότι η PRAC εξέτασε την αντιπροσωπευτικότητα του δείγματος αυτού, ότι έκρινε ότι υπήρχε ευρεία κατανομή εντός της Ένωσης και ότι η αντιπροσωπευτικότητα του δείγματος είχε επιβεβαιωθεί από το γεγονός ότι ο αποκλεισμός του ερευνητικού κέντρου με τον μεγαλύτερο αριθμό ασθενών, στο πλαίσιο εκ των υστέρων ανάλυσης ευαισθησίας, δεν είχε σημαντική επίδραση στα συνολικά αποτελέσματα. Η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αξιολογήθηκε το 2022 ήταν αντιπροσωπευτική της βασικής κλινικής χρήσης του στην Ένωση.

182    Το γεγονός και μόνον ότι τα ποσοστά μη συμμόρφωσης προς τις πληροφορίες προϊόντος, μεταξύ άλλων όσον αφορά τις αντενδείξεις, διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ερευνητικών κέντρων στα διάφορα κράτη μέλη δεν είναι ικανό να καταδείξει ότι το δείγμα δεν ήταν αντιπροσωπευτικό ή ότι έπρεπε να είχε επιλεγεί ευρύτερο δείγμα.

183    Δεδομένου ότι οι προσφεύγουσες δεν προέβαλαν άλλα επιχειρήματα συναφώς, δεν συντρέχει λόγος να τεθεί υπό αμφισβήτηση το συμπέρασμα, το οποίο περιλαμβάνεται στα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση, ότι δηλαδή το δείγμα που ελήφθη υπόψη στο πλαίσιο της μελέτης για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αξιολογήθηκε το 2022 ήταν αντιπροσωπευτικό.

ii)    Επί της απουσίας αποτελεσματικών ΜΕΚ

184    Όσον αφορά την τήρηση των ισχυόντων ΜΕΚ και την απουσία αποτελεσματικών ΜΕΚ για την αντιμετώπιση των διαπιστωθέντων κινδύνων, από την αιτιολογική σκέψη 2 της προσβαλλόμενης απόφασης προκύπτει ότι η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι εξακολουθούσαν να μην τηρούνται οι πληροφορίες προϊόντος, παρά τα εκτεταμένα πρόσθετα ΜΕΚ που εφαρμόστηκαν ως αποτέλεσμα της διαδικασίας παραπομπής προς αξιολόγηση που ολοκληρώθηκε το 2018. Εξάλλου, από την αιτιολογική σκέψη 3 της προσβαλλόμενης απόφασης προκύπτει ότι η PRAC κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχαν, κατά τον χρόνο έκδοσης της προσβαλλόμενης απόφασης, ΜΕΚ δυνάμενα να βελτιώσουν αποτελεσματικά την κατάσταση αυτή. Η τελευταία αυτή διαπίστωση αφορά τόσο τα ισχύοντα ΜΕΚ όσο και τα προταθέντα πρόσθετα ΜΕΚ.

185    Η PRAC εξέτασε, μεταξύ άλλων, διάφορα πρόσθετα ΜΕΚ που προτάθηκαν και, συγκεκριμένα, μέτρα όπως αλλαγές στις πληροφορίες προϊόντος και πρόγραμμα ελεγχόμενης πρόσβασης προκειμένου να εφοδιάζονται με προϊόντα που περιέχουν την ουσία HES μόνο διαπιστευμένα νοσοκομεία και επαγγελματίες του τομέα της υγείας με κατάρτιση στην ασφαλή χρήση των προϊόντων, επιστολή δέσμευσης, αναθεώρηση του εκπαιδευτικού υλικού, υποχρεωτική ετήσια επαναπιστοποίηση και εξετάσεις μετά την κατάρτιση των επαγγελματιών του τομέα της υγείας, ετήσια επαναπιστοποίηση των νοσοκομείων, περαιτέρω επικοινωνία εκ μέρους των κατόχων ΑΚΑ με τους επαγγελματίες υγείας, καθώς και παράδοση των επίμαχων φαρμάκων, εντός τεσσάρων κρατών μελών, μόνο στα νοσοκομεία με επίπεδα μη συμμόρφωσης χαμηλότερα του 20 %, βάσει των πληροφοριών σχετικά με τις ενδείξεις και τις αντενδείξεις οι οποίες έπρεπε να εισάγονται σε βάση δεδομένων για κάθε υποβαλλόμενο σε θεραπεία ασθενή.

186    Συναφώς, η PRAC διαπίστωσε ότι από τις πληροφορίες που συνελέγησαν κατά την εν λόγω διαδικασία παραπομπής προς αξιολόγηση προέκυπτε ότι η μη συμμόρφωση προς τις σχετικές με το προϊόν πληροφορίες δεν οφειλόταν μόνο σε έλλειψη ευαισθητοποίησης σχετικά με τα ΜΕΚ, γεγονός που, κατά την άποψή της, καθιστούσε πιθανότατα αναποτελεσματική την εφαρμογή ορισμένων προταθέντων ΜΕΚ, όπως η επικοινωνία και η κατάρτιση. Η PRAC έκρινε επίσης ότι μια αυξημένη πολυπλοκότητα θα μπορούσε να έχει ακόμη και το αντίθετο αποτέλεσμα, δηλαδή πιο περιορισμένη συμμόρφωση προς τις πληροφορίες προϊόντος. Σύμφωνα με την PRAC, λόγω της αναμενόμενης περαιτέρω μείωσης του αριθμού των διαπιστευμένων κέντρων και του περιορισμένου ενδιαφέροντος των κέντρων να συμμετάσχουν στις μελέτες για τη χρήση των φαρμάκων, η διεξαγωγή άλλης μελέτης για τη μέτρηση της συμμόρφωσης με τα προταθέντα πρόσθετα αναθεωρημένα ΜΕΚ ενδεχομένως δεν θα απέφερε σημαντικά αποτελέσματα, γεγονός που θα εμπόδιζε τη μέτρηση του κατά πόσον οι μελλοντικοί ασθενείς θα υποβάλλονταν σε θεραπεία σύμφωνη με τα αναγραφόμενα στις πληροφορίες προϊόντος.

187    Κανένα από τα επιχειρήματα των προσφευγουσών δεν είναι ικανό να καταδείξει ότι η Επιτροπή υπέπεσε σε πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως.

188    Πρώτον, για τους λόγους που εκτέθηκαν στις σκέψεις 79 έως 105 ανωτέρω, πρέπει να απορριφθεί το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η Επιτροπή δεν έπρεπε να λάβει υπόψη τη μη τήρηση των ΜΕΚ που ίσχυαν κατά τον χρόνο έκδοσης της προσβαλλόμενης απόφασης, δεδομένου ότι δεν φέρουν τη σχετική ευθύνη και ότι το δίκαιο της Ένωσης δεν έχει εφαρμογή.

189    Δεύτερον, όσον αφορά το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η αποτελεσματικότητα των ΜΕΚ που ίσχυαν κατά τον χρόνο έκδοσης της προσβαλλόμενης απόφασης επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι ο συνολικός αριθμός μονάδων των πωλούμενων φαρμάκων είχε μειωθεί σημαντικά, διαπιστώνεται ότι από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση προκύπτει ότι η PRAC έλαβε υπόψη τη μείωση των πωλήσεων των επίμαχων φαρμάκων στον Ευρωπαϊκό Οικονομικό Χώρο. Συναφώς, η PRAC έκρινε ότι από τα αριθμητικά στοιχεία των πωλήσεων προέκυπτε ότι, παρά τη μείωση αυτή, συνεχιζόταν η έκθεση σημαντικού αριθμού ασθενών στα επίμαχα φάρμακα, λαμβανομένου επίσης υπόψη του ότι η μειωμένη δοσολογία τηρούνταν, εν γένει, και ότι, κατά συνέπεια, οι ποσότητες που χρησιμοποιούνταν ανά ασθενή ήταν μειωμένες. Κατά την PRAC, το γεγονός αυτό προκαλούσε ανησυχίες λόγω των υψηλών ποσοστών μη συμμόρφωσης προς τους βασικούς περιορισμούς, όπως η ένδειξη και οι αντενδείξεις. Οι προσφεύγουσες δεν προβάλλουν κανένα επιχείρημα ικανό να κλονίσει τις ως άνω εκτιμήσεις.

190    Τρίτον, από τη δικογραφία προκύπτει βεβαίως ότι η τελευταία μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου είχε καταδείξει «σημαντική», σύμφωνα με την εν λόγω μελέτη, μείωση των ποσοστών μη συμμόρφωσης προς τις πληροφορίες προϊόντος και, ιδίως, του ποσοστού μη τήρησης των αντενδείξεων. Ωστόσο, από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση προκύπτει, μεταξύ άλλων, ότι θεωρήθηκε ότι το ποσοστό μη τήρησης των αντενδείξεων εξακολουθούσε να είναι υπερβολικά υψηλό.

191    Συναφώς, τα επιστημονικά πορίσματα υπογραμμίζουν ότι το επίπεδο μη συμμόρφωσης θα πρέπει να είναι ανάλογο προς τους διαπιστωθέντες κινδύνους. Δεδομένης, όμως, της σοβαρότητας της βλάβης που αποδείχθηκε για τους ασθενείς που πάσχουν από σήψη, νεφρική δυσλειτουργία ή κρίσιμη νόσο, το γεγονός και μόνον ότι το ποσοστό μη τήρησης των αντενδείξεων είχε θετική εξέλιξη δεν αρκεί για να ανατρέψει την εκτίμηση ότι το σημαντικό ποσοστό χρήσης διαλυμάτων για έγχυση με βάση την ουσία HES στους πληθυσμούς αυτούς ήγειρε πάντοτε σοβαρές επιφυλάξεις όσον αφορά τη δημόσια υγεία.

192    Λαμβανομένων υπόψη των εκτεθέντων στις σκέψεις 116 επ. ανωτέρω, και ειδικότερα της σημασίας του επιδιωκόμενου σκοπού, ήτοι της προστασίας της δημόσιας υγείας, καθώς και της σοβαρότητας των αποδεδειγμένων κινδύνων στους οποίους καταλέγεται και ο υψηλός κίνδυνος θνησιμότητας, η εκτίμηση αυτή δεν είναι προδήλως εσφαλμένη. Επιπλέον, ο δικαστής της Ένωσης δεν έχει την εξουσία να αμφισβητήσει την ορθότητα της εκτίμησης αυτής καθορίζοντας ο ίδιος ένα ποσοστό μη τήρησης των αντενδείξεων το οποίο θα συνέχιζε, κατά τη γνώμη του, να είναι αποδεκτό λαμβανομένων υπόψη των κινδύνων για τη δημόσια υγεία.

193    Τέταρτον, όσον αφορά τα προτεινόμενα πρόσθετα ΜΕΚ, κατά το άρθρο 104, παράγραφος 2, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως τροποποιήθηκε με την οδηγία 2010/84, οι κάτοχοι ΑΚΑ χρησιμοποιούν το σύστημα φαρμακοεπαγρύπνησης για να προβούν στην επιστημονική αξιολόγηση όλων των πληροφοριών, να εξετάσουν τις επιλογές για την πρόληψη ή την ελαχιστοποίηση των κινδύνων και, εν ανάγκη, να λάβουν κατάλληλα μέτρα.

194    Εκ των ανωτέρω συνάγεται ότι εναπέκειτο στις προσφεύγουσες να προτείνουν πρόσθετα αποτελεσματικά ΜΕΚ προκειμένου να αντιμετωπιστούν οι διαπιστωθέντες κίνδυνοι και δη οι κίνδυνοι για τη δημόσια υγεία που προκύπτουν από τη χρήση των επίμαχων φαρμάκων σε ασθενείς με αντενδείξεις.

195    Οι προσφεύγουσες δεν προβάλλουν κανένα επιχείρημα ικανό να κλονίσει την εκτίμηση ότι η μη συμμόρφωση προς τις πληροφορίες προϊόντος δεν οφειλόταν σε έλλειψη γνώσης εκ μέρους των επαγγελματιών του τομέα της υγείας και, ως εκ τούτου, το συμπέρασμα ότι πρόσθετα ΜΕΚ συνιστάμενα σε περαιτέρω κατάρτιση δεν θα ήταν πιθανώς αποτελεσματικά (βλ. σκέψη 186 ανωτέρω).

196    Επιπλέον, όσον αφορά ειδικότερα το ΜΕΚ που πρότειναν οι προσφεύγουσες στο πλαίσιο προφορικής επεξήγησης της 7ης Φεβρουαρίου 2022, ήτοι την παράδοση των επίμαχων φαρμάκων, εντός τεσσάρων κρατών μελών, μόνο στα νοσοκομεία με επίπεδα μη συμμόρφωσης χαμηλότερα του 20 %, βάσει των πληροφοριών σχετικά με την ένδειξη και τις αντενδείξεις που έπρεπε να εισάγονται σε βάση δεδομένων για κάθε υποβαλλόμενο σε θεραπεία ασθενή, από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίχθηκε η προσβαλλόμενη απόφαση προκύπτει ότι οι κάτοχοι των ΑΚΑ δεν είχαν υποβάλει αξιολόγηση σχετικά με το κατά πόσον ήταν τεχνικώς εφικτή η εφαρμογή του. Σύμφωνα με τα πορίσματα αυτά, η PRAC διατηρούσε τις αμφιβολίες της ως προς τον δυνητικό αντίκτυπο του εν λόγω ΜΕΚ στη μείωση των κινδύνων, τον εφικτό χαρακτήρα του και το γεγονός ότι το εν λόγω ΜΕΚ θα συνεπαγόταν πρόσθετο διοικητικό φόρτο υπό τις περιστάσεις της κλινικής πρακτικής κατά τις οποίες απαιτείται η ταχεία λήψη αποφάσεων.

197    Δεδομένου ότι εναπέκειτο στις προσφεύγουσες να προτείνουν πρόσθετα ΜΕΚ για την αποτελεσματική αντιμετώπιση των διαπιστωθέντων κινδύνων, η Επιτροπή δεν υπέπεσε σε πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως εκδίδοντας την προσβαλλόμενη απόφαση χωρίς να αναμείνει, εκ νέου, τα αποτελέσματα μιας επιπλέον απόπειρας εφαρμογής πρόσθετων ΜΕΚ στηριζόμενων σε προσέγγιση παρόμοια με εκείνη των ΜΕΚ που ήδη ίσχυαν κατά τον χρόνο εκείνο.

198    Κατά συνέπεια, το δεύτερο σκέλος του πρώτου λόγου ακυρώσεως και, ως εκ τούτου, ο πρώτος και ο δεύτερος λόγος ακυρώσεως απορρίπτονται στο σύνολό τους.

3.      Επί του τρίτου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας

199    Οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη πράξη αντιβαίνει την αρχή της αναλογικότητας.

200    Πρώτον, υποστηρίζουν ότι η αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων δεν συμβάλλει στην ασφάλεια του ασθενούς, αλλά έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Σύμφωνα με τα διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα, τα εναλλακτικά φάρμακα δεν παρουσιάζουν καλύτερη σχέση κινδύνου-οφέλους. Οι κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με τη χρήση φαρμάκων που περιέχουν την ουσία HES, όπως οι περιεχόμενες στο παράρτημα A.19 του δικογράφου της προσφυγής, παρέχουν ενδείξεις για την ασφαλή χρήση των φαρμάκων αυτών και επιβεβαιώνουν τη θεραπευτική τους αξία. Κατά τις προσφεύγουσες, η ουσία HES είναι ασφαλής και έχει περισσότερα πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τα εναλλακτικά κρυσταλλοειδή και συνθετικά κολλοειδή διαλύματα τα οποία έχουν αποτελέσει αντικείμενο λιγότερων μελετών σε σύγκριση με την HES και κατά πάσα πιθανότητα δεν συνιστούν καλύτερες εναλλακτικές λύσεις.

201    Δεύτερον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η προσβαλλόμενη απόφαση είναι δυσανάλογη στο μέτρο που η διαπιστωθείσα μη συμμόρφωση προς τους όρους των ΑΚΑ θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί επαρκώς και αποτελεσματικώς με τη θέσπιση πρόσθετων ΜΕΚ, όπως εκείνα που είχαν προτείνει κατά τη διάρκεια της διαδικασίας. Στόχος των μέτρων αυτών ήταν, αφενός, να αποτραπεί η εκτός ΑΚΑ χρήση των επίμαχων φαρμάκων από τους επαγγελματίες του τομέα της υγείας και, αφετέρου, να παύσει ο εφοδιασμός του συνόλου των νοσηλευτικών ιδρυμάτων που δεν συμμορφώνονται με τα ΜΕΚ. Το επιχείρημα ότι η μη συμμόρφωση προς τους περιορισμούς οφείλεται σε ηθελημένη επιλογή των επαγγελματιών του τομέα της υγείας δεν συνεπάγεται ότι θα έπρεπε να απορριφθεί η λήψη τέτοιων μέτρων, δεδομένου ότι κάθε χρήση εκτός ΑΚΑ εμπίπτει στην ευθύνη των επαγγελματιών αυτών. Οι προσφεύγουσες υπογραμμίζουν ότι, εν προκειμένω, η εκτός ΑΚΑ χρήση ενώ υπάρχουν αντενδείξεις μειώθηκε σαφώς χάρη στις άμεσες κοινοποιήσεις στους επαγγελματίες του τομέα της υγείας, την κατάρτιση και την εποπτεία.

202    Τρίτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η αναστολή αποτελεί μέτρο δυσανάλογο και ανεπαρκές, στο μέτρο που κατέστησε παρωχημένες τις μελέτες PHOENICS και TETHYS που βρίσκονταν σε εξέλιξη. Κατά την άποψή τους, ελλείψει αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών, η Επιτροπή έπρεπε να αναμείνει τα ευρήματα των μελετών αυτών προκειμένου να επικαιροποιηθούν τα νέα στοιχεία εκτίμησης σχετικά με την ασφάλεια και την πραγματική χρήση του προϊόντος.

203    Τέταρτον, οι προσφεύγουσες υποστηρίζουν ότι η αναστολή που διατάσσεται σε επίπεδο Ένωσης είναι δυσανάλογη διότι, σύμφωνα με τα ίδια τα συμπεράσματα της PRAC, δεν υφίσταται χρήση εκτός ΑΚΑ σε επίπεδο Ένωσης σε σχέση με ασθενείς που πάσχουν από σήψη ή είναι βαριά νοσούντες. Δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι η παρατηρούμενη σε ένα κράτος μέλος μη συμμόρφωση υφίσταται και σε άλλα κράτη μέλη, καθόσον οι διαπιστώσεις που έγιναν στα εννέα επιλεγέντα κράτη μέλη διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους.

204    Η Επιτροπή, υποστηριζόμενη από την Ιρλανδία και τον ΕΜΑ, ζητεί την απόρριψη του τρίτου λόγου ακυρώσεως.

205    Κατά πάγια νομολογία, η αρχή της αναλογικότητας περιλαμβάνεται μεταξύ των γενικών αρχών του δικαίου της Ένωσης. Βάσει της αρχής αυτής, οι πράξεις των οργάνων της Ένωσης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα όρια αυτού που είναι πρόσφορο και αναγκαίο για την επίτευξη των θεμιτών σκοπών τους οποίους επιδιώκει το σχετικό μέτρο, εξυπακουομένου ότι, όταν υφίσταται δυνατότητα επιλογής μεταξύ περισσότερων του ενός πρόσφορων μέτρων, πρέπει να επιλέγεται το λιγότερο επαχθές και ότι τα μειονεκτήματα που προκαλούνται δεν πρέπει να είναι δυσανάλογα προς τους επιδιωκόμενους σκοπούς (αποφάσεις της 13ης Νοεμβρίου 1990, Fedesa κ.λπ., C‑331/88, EU:C:1990:391, σκέψη 13· της 5ης Μαΐου 1998, Ηνωμένο Βασίλειο κατά Επιτροπής, C‑180/96, EU:C:1998:192, σκέψη 96, και της 11ης Δεκεμβρίου 2014, PP Nature-Balance Lizenz κατά Επιτροπής, T‑189/13, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2014:1056, σκέψη 111).

206    Όσον αφορά τον δικαστικό έλεγχο των ως άνω προϋποθέσεων εν προκειμένω, υπενθυμίζεται ότι, κατά πάγια νομολογία, οι αποφάσεις που αφορούν την εφαρμογή των κριτηρίων της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ποιότητας ενός φαρμάκου είναι αποτέλεσμα πολύπλοκων εκτιμήσεων που εμπίπτουν στον ιατροφαρμακευτικό τομέα και υπόκεινται σε περιορισμένο δικαστικό έλεγχο. Πράγματι, όταν ένα θεσμικό όργανο της Ένωσης καλείται να προβεί σε σύνθετες εκτιμήσεις, διαθέτει ευρεία διακριτική ευχέρεια της οποίας η άσκηση υπόκειται σε δικαστικό έλεγχο που περιορίζεται στην εξακρίβωση του αν το επίμαχο μέτρο ενέχει πρόδηλο σφάλμα ή κατάχρηση εξουσίας ή αν η αρμόδια αρχή υπερέβη προδήλως τα όρια της διακριτικής της ευχέρειας (πρβλ. απόφαση της 23ης Σεπτεμβρίου 2020, BASF κατά Επιτροπής, T‑472/19, μη δημοσιευθείσα, EU:T:2020:432, σκέψη 109 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

207    Προκειμένου να κριθεί κατά πόσον έχει τηρηθεί η αρχή της αναλογικότητας στον τομέα της δημόσιας υγείας, πρέπει να ληφθεί υπόψη το γεγονός ότι η υγεία και η ζωή των ανθρώπων κατέχουν πρωταρχική θέση μεταξύ των προστατευόμενων από τη Συνθήκη ΛΕΕ αγαθών και συμφερόντων (βλ. απόφαση της 19ης Δεκεμβρίου 2019, Vanda Pharmaceuticals κατά Επιτροπής, T‑211/18, EU:T:2019:892, σκέψη 154 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

208    Το Γενικό Δικαστήριο έχει κρίνει, επιπλέον, ότι, λαμβανομένου υπόψη του αποκλειστικού χαρακτήρα των κριτηρίων ασφάλειας, αποτελεσματικότητας και ποιότητας που έχουν θεσπισθεί στο πλαίσιο του συστήματος της Ένωσης περί εναρμόνισης της χορήγησης και της διαχείρισης των ΑΚΑ των φαρμάκων, η αναλογικότητα μέτρου αναστολής ή ανάκλησης μιας ΑΚΑ εκτιμάται αποκλειστικώς βάσει των κριτηρίων αυτών. Κατά συνέπεια, τα σχετικά συμφέροντα στο πλαίσιο του ελέγχου της αναλογικότητας ταυτίζονται με τα συνδεόμενα με την προστασία της δημόσιας υγείας συμφέροντα τα οποία λαμβάνονται υπόψη κατά την εφαρμογή της σχετικής νομοθεσίας (βλ. απόφαση της 19ης Δεκεμβρίου 2019, Vanda Pharmaceuticals κατά Επιτροπής, T‑211/18, EU:T:2019:892, σκέψη 155 και εκεί μνημονευόμενη νομολογία).

α)      Επί του επιδιωκόμενου με την προσβαλλόμενη απόφαση σκοπού

209    Όσον αφορά, κατ’ αρχάς, τον σκοπό της προσβαλλόμενης απόφασης, από την αιτιολογική της σκέψη 3 προκύπτει ότι η Επιτροπή εξέδωσε την προσβαλλόμενη απόφαση προκειμένου να αντιμετωπίσει σημαντικούς κινδύνους για τη δημόσια υγεία. Ο σκοπός αυτός είναι σύμφωνος με τον βασικό σκοπό που επιδιώκει η οδηγία 2001/83, όπως αυτός προκύπτει από την αιτιολογική της σκέψη 2.

210    Το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η προσβαλλόμενη απόφαση δεν συμβάλλει στην ασφάλεια του ασθενούς, λαμβανομένων υπόψη της θεραπευτικής αξίας των επίμαχων φαρμάκων και του γεγονότος ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των εναλλακτικών φαρμάκων δεν είναι καλύτερη, δεν ανατρέπει το ανωτέρω συμπέρασμα. Πράγματι, η αναστολή των οικείων ΑΚΑ συμβάλλει όντως στη διασφάλιση της προστασίας της δημόσιας υγείας, ιδίως διότι αποτρέπει την υποβολή των ασθενών με ορισμένες αντενδείξεις σε θεραπεία με τα συγκεκριμένα φάρμακα, καθώς και την έκθεσή τους σε σοβαρούς κινδύνους για την υγεία τους, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου θνησιμότητας.

β)      Επί της υπάρξεως λιγότερο επαχθών μέτρων

211    Εν συνεχεία, λαμβανομένης υπόψη της επιχειρηματολογίας που προέβαλαν οι προσφεύγουσες, είναι αναγκαίο να εξεταστεί αν υπήρχε εν προκειμένω άλλο, λιγότερο επαχθές, πρόσφορο μέτρο.

1)      Επί της θεσπίσεως πρόσθετων ΜΕΚ

212    Οι προσφεύγουσες εκτιμούν ότι οι εν λόγω κίνδυνοι, και ιδίως ο κίνδυνος της μη τήρησης των αντενδείξεων, θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν επαρκώς και ουσιαστικώς με τη θέσπιση πρόσθετων ΜΕΚ.

213    Πρώτον, το άρθρο 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, προβλέπει ότι η αρμόδια αρχή διαθέτει τρεις δυνατότητες όταν διαπιστώνει ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου ενός φαρμάκου δεν είναι ευνοϊκή. Σε μια τέτοια περίπτωση, η αρμόδια αρχή μπορεί να αναστείλει, να ανακαλέσει ή να τροποποιήσει την επίμαχη ΑΚΑ. Προβλέποντας αυτές τις τρεις επιλογές διαφορετικής διαβάθμισης, ο νομοθέτης της Ένωσης έλαβε υπόψη την αρχή της αναλογικότητας.

214    Συγκεκριμένα, η αρμόδια αρχή πρέπει κατ’ αρχάς να προβεί σε τροποποίηση της ΑΚΑ, μέτρο το οποίο είναι το λιγότερο επαχθές μεταξύ εκείνων που προβλέπει το άρθρο 116, πρώτο εδάφιο, της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, υπό την προϋπόθεση πάντως ότι η τροποποίηση αυτή αποτελεί πρόσφορο μέτρο.

215    Δεύτερον, κατά τον έλεγχο της αναλογικότητας, τυχόν ηπιότερα μέτρα σε σύγκριση με εκείνο το οποίο ελήφθη μπορούν να ληφθούν υπόψη μόνον εάν είναι εξίσου κατάλληλα για την επίτευξη του σκοπού που επιδιώκεται με την επίμαχη πράξη την οποία εξέδωσε το θεσμικό όργανο της Ένωσης (πρβλ. αποφάσεις της 14ης Δεκεμβρίου 2004, Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, σκέψη 55· της 14ης Δεκεμβρίου 2004, Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, σκέψη 56, και της 4ης Μαΐου 2016, Philip Morris Brands κ.λπ., C‑547/14, EU:C:2016:325, σκέψη 180).

216    Διαπιστώθηκε όμως ήδη, στις σκέψεις 184 επ. ανωτέρω, ότι τα συμπεράσματα σχετικά με την απουσία αποτελεσματικών πρόσθετων ΜΕΚ δεν ενέχουν πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως. Κατά συνέπεια, το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η διαπιστωθείσα μη συμμόρφωση θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί επαρκώς και ουσιαστικώς με τη θέσπιση πρόσθετων ΜΕΚ δεν μπορεί να ευδοκιμήσει ούτε στο πλαίσιο του λόγου ακυρώσεως με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας.

2)      Επί των μελετών PHOENICS και TETHYS

217    Εν προκειμένω, η προσβαλλόμενη απόφαση προβλέπει ρητώς, στο παράρτημα III, τη δυνατότητα των κατόχων των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων να προσκομίσουν τεκμηριωμένα επιστημονικά στοιχεία που αποδεικνύουν τη θετική σχέση οφέλους-κινδύνου σε κλινικά σημαντικό πληθυσμό ασθενών, προκειμένου να αρθεί η αναστολή. Κατά συνέπεια, και όπως διαπιστώθηκε στη σκέψη 66 ανωτέρω, αν αποδειχθεί ότι τα στοιχεία που προκύπτουν από τις δύο μελέτες PHOENICS και TETHYS είναι ικανά να καταστήσουν θετική τη σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων, οι προσφεύγουσες μπορούν να τα υποβάλουν προκειμένου να αρθεί η αναστολή. Επιπλέον, από τις σκέψεις 125 και 126 ανωτέρω προκύπτει ότι η διεξαγωγή των μελετών αυτών αποτελούσε προϋπόθεση για τη διατήρηση της ΑΚΑ και ότι τα τελικά ευρήματά τους αναμενόταν να είναι διαθέσιμα στα τέλη του 2016. Υπό τις συνθήκες αυτές, δεν μπορεί να προσαφθεί στην Επιτροπή ότι παραβίασε την αρχή της αναλογικότητας εκδίδοντας την προσβαλλόμενη απόφαση χωρίς να αναμείνει μέχρι να είναι διαθέσιμα τα ευρήματα των μελετών αυτών. Πράγματι, αν γινόταν δεκτή μια τέτοια αιτίαση, θα αρκούσε κάθε κάτοχος ΑΚΑ να αναβάλει τη διεξαγωγή μελέτης ασφαλείας από την οποία εξαρτάται η διατήρηση ενός φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά, προκειμένου να διαπιστωθεί η μη διαθεσιμότητα των ευρημάτων μιας τέτοιας μελέτης και, ενδεχομένως, να επέλθουν δυσμενείς συνέπειες.

218    Κατά συνέπεια, τα επιχειρήματα των προσφευγουσών ότι η προσβαλλόμενη απόφαση είναι δυσανάλογη και απρόσφορη διότι εκδόθηκε πριν καταστούν διαθέσιμα τα ευρήματα των μελετών PHOENICS και TETHYS δεν είναι βάσιμα.

γ)      Επί της υπάρξεως δυσανάλογων μειονεκτημάτων σε σχέση με τους επιδιωκόμενους σκοπούς

219    Τέλος, πρέπει να εξεταστεί, υπό το πρίσμα των επιχειρημάτων που προέβαλαν οι προσφεύγουσες, αν η προσβαλλόμενη απόφαση επιφέρει δυσανάλογα μειονεκτήματα σε σχέση με τους επιδιωκόμενους σκοπούς.

1)      Επί της αναστολής των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων σε επίπεδο Ένωσης

220    Όσον αφορά το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων σε επίπεδο Ένωσης είναι δυσανάλογη στο μέτρο που δεν υφίσταται εκτός ΑΚΑ χρήση σε επίπεδο Ένωσης όσον αφορά ασθενείς που πάσχουν από σήψη ή είναι βαριά νοσούντες, το Γενικό Δικαστήριο διαπιστώνει τα ακόλουθα.

221    Όπως προκύπτει από τα εκτιθέμενα στις σκέψεις 179 επ. ανωτέρω, από τα επιστημονικά πορίσματα επί των οποίων στηρίζεται η προσβαλλόμενη απόφαση συνήχθη το συμπέρασμα, χωρίς να συντρέχει πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως, ότι το δείγμα που ελήφθη υπόψη στη μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αξιολογήθηκε το 2022 ήταν αντιπροσωπευτικό σε επίπεδο Ένωσης. Το συμπέρασμα αυτό σημαίνει ότι το δείγμα ήταν αντιπροσωπευτικό για όλα τα κράτη μέλη, ακόμη και για εκείνα οι φορείς των οποίων δεν είχαν λάβει μέρος στη μελέτη και για εκείνα στα οποία τα στοιχεία που προέκυψαν από τη μελέτη καταδείκνυαν ποσοστά μη συμμόρφωσης προς τις πληροφορίες προϊόντος, ιδίως προς τις αντενδείξεις, σημαντικά χαμηλότερα απ’ ό,τι σε άλλα κράτη μέλη.

222    Επομένως, το γεγονός και μόνον ότι, σύμφωνα με τη μελέτη αυτή, τα ποσοστά μη συμμόρφωσης προς τις πληροφορίες προϊόντος, ιδίως προς τις αντενδείξεις, διέφεραν μεταξύ τους ανάλογα με τους διάφορους φορείς, εντός των διαφόρων κρατών μελών, οι οποίοι είχαν λάβει μέρος στη μελέτη για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αξιολογήθηκε το 2022, δεν συνιστούσε εμπόδιο για τη λήψη μέτρου, από την Επιτροπή, σε επίπεδο Ένωσης.

223    Κατά συνέπεια, πρέπει να απορριφθεί το επιχείρημα των προσφευγουσών ότι η προσβαλλόμενη απόφαση είναι δυσανάλογη στο μέτρο που τα επίμαχα φάρμακα δεν χρησιμοποιούνται σε επίπεδο Ένωσης σε ασθενείς που πάσχουν από σήψη ή είναι βαριά νοσούντες.

2)      Επί των πλεονεκτημάτων των επίμαχων φαρμάκων

224    Ωσαύτως, η προσβαλλόμενη απόφαση δεν προκαλεί δυσανάλογα μειονεκτήματα σε σχέση με τους επιδιωκόμενους σκοπούς λόγω του ότι η αναστολή των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων εμποδίζει τη χρήση τους και σε ασθενείς χωρίς αντενδείξεις. Πράγματι, από τις εκτιμήσεις που διατυπώθηκαν στο πλαίσιο της εξέτασης του δευτέρου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως προκύπτει ότι η προσβαλλόμενη απόφαση δεν ενέχει πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως ούτε ως προς το συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των επίμαχων φαρμάκων δεν είναι πλέον θετική ούτε ως προς την προβαλλόμενη ύπαρξη, σε περίπτωση αναστολής των ΑΚΑ, μη καλυπτόμενης ιατρικής ανάγκης.

225    Κατά συνέπεια, το επιχείρημα των προσφευγουσών σχετικά με τη θεραπευτική αξία των επίμαχων φαρμάκων δεν μπορεί να ευδοκιμήσει ούτε στο πλαίσιο του λόγου ακυρώσεως με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας.

3)      Επί της δυνατότητας άρσης της αναστολής

226    Ομοίως, το επιχείρημα των προσφευγουσών, το οποίο προβλήθηκε στο πλαίσιο του τετάρτου λόγου ακυρώσεως, ότι δηλαδή η προσβαλλόμενη απόφαση διατάσσει την de facto ανάκληση των ΑΚΑ δεν μπορεί να γίνει δεκτό ούτε στο πλαίσιο του τρίτου λόγου ακυρώσεως.

227    Όπως διαπιστώθηκε στις σκέψεις 60 και 61 ανωτέρω, το επιχείρημα αυτό στηρίζεται στην εσφαλμένη υπόθεση ότι δεν θα ήταν ποτέ δυνατή η συνδρομή των προϋποθέσεων άρσης της αναστολής που προβλέπονται στο παράρτημα III της προσβαλλόμενης απόφασης. Στην πραγματικότητα, οι προϋποθέσεις αυτές είναι διατυπωμένες κατά τρόπο ευρύ και ανοικτό, ώστε οι προσφεύγουσες να έχουν τη δυνατότητα παροχής όλων εκείνων των στοιχείων που θα μπορούσαν να αποδείξουν την ύπαρξη θετικής σχέσης οφέλους-κινδύνου για τα επίμαχα φάρμακα.

4)      Επί της δυνατότητας αναβολής της θέσης σε εφαρμογή της αναστολής των ΑΚΑ

228    Η προβλεπόμενη στο άρθρο 3 της προσβαλλόμενης απόφασης δυνατότητα προσωρινής αναβολής της αναστολής των επίμαχων ΑΚΑ ωσαύτως δεν αποδεικνύει την ύπαρξη ανισορροπίας μεταξύ των μειονεκτημάτων που συνδέονται με την αναστολή των ΑΚΑ και των σκοπών που επιδιώκει η αναστολή αυτή.

229    Πρώτον, η δυνατότητα αυτή εξακολουθεί να υπόκειται σε ορισμένες προϋποθέσεις οι οποίες αποβλέπουν, μεταξύ άλλων, στην προστασία των ασθενών και στην τήρηση των ΜΕΚ (βλ. σκέψη 62 ανωτέρω). Επομένως, οι κίνδυνοι για τη δημόσια υγεία λόγω της εκτός ΑΚΑ χρήσης φαρμάκων, ιδίως στους ασθενείς με αντενδείξεις, ελαχιστοποιούνται στο μέτρο του δυνατού.

230    Δεύτερον, η δυνατότητα αυτή αποτελεί έκφραση της αρχής της αναλογικότητας, στον βαθμό που επιτρέπει την αναβολή σε εκείνα τα κράτη μέλη στα οποία εξακολουθεί να κρίνεται αναγκαία μια μεταβατική περίοδος, λαμβανομένων υπόψη των εκτιμήσεων για τη δημόσια υγεία που προσιδιάζουν στο οικείο κράτος μέλος.

231    Εκ των προεκτεθέντων προκύπτει ότι το σύνολο των επιχειρημάτων που προέβαλαν οι προσφεύγουσες δεν καταδεικνύει ότι η προσβαλλόμενη απόφαση υπερβαίνει τα όρια αυτού που είναι πρόσφορο και αναγκαίο μέτρο για την επίτευξη του επιδιωκόμενου σκοπού.

232    Επομένως, πρέπει να απορριφθεί ο τρίτος λόγος ακυρώσεως και, κατά συνέπεια, η προσφυγή στο σύνολό της.

IV.    Επί των δικαστικών εξόδων

233    Κατά το άρθρο 134, παράγραφος 1, του Κανονισμού Διαδικασίας, ο ηττηθείς διάδικος καταδικάζεται στα δικαστικά έξοδα εφόσον υπάρχει σχετικό αίτημα του νικήσαντος διαδίκου. Δεδομένου ότι οι προσφεύγουσες ηττήθηκαν, πρέπει να φέρουν, πέραν των δικαστικών εξόδων τους, και τα έξοδα στα οποία υποβλήθηκε η Επιτροπή, περιλαμβανομένων των εξόδων της διαδικασίας ασφαλιστικών μέτρων, σύμφωνα με το σχετικό αίτημά της.

234    Κατά το άρθρο 138, παράγραφος 1, του Κανονισμού Διαδικασίας, τα κράτη μέλη και τα θεσμικά όργανα που παρεμβαίνουν στη δίκη φέρουν τα δικαστικά έξοδά τους. Επομένως, η Ιρλανδία και ο EMA φέρουν τα δικαστικά έξοδά τους.

Για τους λόγους αυτούς,

ΤΟ ΓΕΝΙΚΟ ΔΙΚΑΣΤΗΡΙΟ (πέμπτο πενταμελές τμήμα)

αποφασίζει:

1)      Απορρίπτει την προσφυγή.

2)      H Fresenius Kabi Austria GmbH και οι λοιπές προσφεύγουσες των οποίων οι επωνυμίες παρατίθενται στο παράρτημα φέρουν τα δικαστικά έξοδά τους, καθώς και τα έξοδα στα οποία υποβλήθηκε η Ευρωπαϊκή Επιτροπή, συμπεριλαμβανομένων των εξόδων της διαδικασίας ασφαλιστικών μέτρων.

3)      Η Ιρλανδία και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) φέρουν τα δικαστικά έξοδά τους.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Δημοσιεύθηκε σε δημόσια συνεδρίαση στο Λουξεμβούργο στις 15 Μαΐου 2024.

(υπογραφές)

Περιεχόμενα

I. Ιστορικό της διαφοράς

II. Αιτήματα των διαδίκων

III. Σκεπτικό

Α. Επί του παραδεκτού της προσφυγής

Β. Επί της καταθέσεως του υπομνήματος αντικρούσεως

Γ. Επί της ουσίας

1. Επί του τετάρτου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται έλλειψη αιτιολογίας

2. Επί του πρώτου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παράβαση του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί, και επί του δευτέρου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της προφύλαξης

α) Επί του πρώτου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως, με το οποίο προβάλλεται πλάνη περί το δίκαιο λόγω εσφαλμένης ερμηνείας του όρου «σχέση οφέλους-κινδύνου» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

1) Επί της γραμματικής ερμηνείας της έννοιας του όρου «σχέση οφέλους-κινδύνου» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

2) Επί της συστηματικής ερμηνείας της έννοιας του όρου «σχέση κινδύνου-οφέλους» που περιλαμβάνεται στο άρθρο 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

3) Επί της ερμηνείας της έννοιας του όρου «σχέση κινδύνου-οφέλους» λαμβανομένου υπόψη του σκοπού του άρθρου 116 της οδηγίας 2001/83, όπως έχει τροποποιηθεί

4) Επί των λοιπών επιχειρημάτων των προσφευγουσών

β) Επί του δευτέρου σκέλους του πρώτου λόγου ακυρώσεως, με το οποίο προβάλλεται πρόδηλη πλάνη εκτιμήσεως, και επί του δευτέρου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της προφύλαξης

1) Επί της διαπίστωσης των κινδύνων που συνδέονται με την εκτός ΑΚΑ χρήση φαρμάκων

i) Επί της μη αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών

ii) Επί της αξιοπιστίας της μελέτης CHEST

iii) Επί της απουσίας δεδομένων στηριζόμενων στην αναθεωρημένη δοσολογία

iv) Επί των μελετών PHOENICS και TETHYS

2) Επί των ιατρικών αναγκών και των εναλλακτικών θεραπειών

3) Επί της αποτελεσματικότητας των ΜΕΚ

i) Επί της αντιπροσωπευτικότητας του δείγματος που ελήφθη υπόψη στο πλαίσιο της μελέτης για τη χρήση του φαρμάκου η οποία αξιολογήθηκε το 2022

ii) Επί της απουσίας αποτελεσματικών ΜΕΚ

3. Επί του τρίτου λόγου ακυρώσεως, με τον οποίο προβάλλεται παραβίαση της αρχής της αναλογικότητας

α) Επί του επιδιωκόμενου με την προσβαλλόμενη απόφαση σκοπού

β) Επί της υπάρξεως λιγότερο επαχθών μέτρων

1) Επί της θεσπίσεως πρόσθετων ΜΕΚ

2) Επί των μελετών PHOENICS και TETHYS

γ) Επί της υπάρξεως δυσανάλογων μειονεκτημάτων σε σχέση με τους επιδιωκόμενους σκοπούς

1) Επί της αναστολής των ΑΚΑ των επίμαχων φαρμάκων σε επίπεδο Ένωσης

2) Επί των πλεονεκτημάτων των επίμαχων φαρμάκων

3) Επί της δυνατότητας άρσης της αναστολής

4) Επί της δυνατότητας αναβολής της θέσης σε εφαρμογή της αναστολής των ΑΚΑ

IV. Επί των δικαστικών εξόδων

*      Γλώσσα διαδικασίας: η αγγλική.

1      Ο κατάλογος των λοιπών προσφευγουσών παρατίθεται ως παράρτημα μόνο στο κείμενο που κοινοποιείται στους διαδίκους.