Laikina versija

BENDROJO TEISMO (penktoji išplėstinė kolegija) SPRENDIMAS

2024 m. gegužės 15 d.(*)

„Žmonėms skirti vaistai – Nacionalinių leidimų pateikti rinkai žmonėms skirtą vaistą, kurio sudėtyje yra veikliosios medžiagos hidroksietilkrakmolo (HEK) infuziniai tirpalai, galiojimo sustabdymas – Ieškinys dėl panaikinimo – Tiesioginė sąsaja – Dalinis nepriimtinumas – Pareiga motyvuoti – Teisės klaida – Akivaizdi vertinimo klaida – Atsargumo principas – Proporcingumas – Direktyvos 2001/83/EB 116 straipsnis“

Byloje T‑416/22

Fresenius Kabi Austria GmbH, įsteigta Grace (Austrija), ir kitos ieškovės, kurių pavadinimai pateikti priede(1), atstovaujamos advokatų W. Rehmann ir A. Knierim,

ieškovės,

prieš

Europos Komisiją, atstovaujamą M. Escobar Gómez ir A. Sipos,

atsakovę,

palaikomą

Airijos, atstovaujamos A. Joyce, M. Tierney, M. Browne ir D. O’Reilly, padedamų SC P. McCann ir barrister E. O’Callaghan,

ir

Europos vaistų agentūros (EMA), atstovaujamos S. Marino, S. Drosos ir M. van Egmond,

įstojusių į bylą šalių,

BENDRASIS TEISMAS (penktoji išplėstinė kolegija),

kurį sudaro pirmininkas J. Svenningsen, teisėjai C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (pranešėjas), J. Martín y Pérez de Nanclares ir M. Stancu,

posėdžio sekretorius A. Marghelis, administratorius,

atsižvelgęs į 2022 m. spalio 18 d. Nutartį Fresenius Kabi Austria ir kt. / Komisija (T‑416/22 R, nepaskelbta Rink., EU:T:2022:636),

atsižvelgęs į rašytinę proceso dalį,

įvykus 2023 m. lapkričio 14 d. posėdžiui,

priima šį

Sprendimą

1        SESV 263 straipsniu grindžiamu ieškiniu ieškovės Fresenius Kabi Austria GmbH ir kiti juridiniai asmenys, kurių pavadinimai pateikti priede, iš esmės prašo panaikinti 2022 m. gegužės 24 d. Europos Komisijos įgyvendinimo sprendimą C(2022) 3591 final dėl žmonėms skirtų vaistų, kurių sudėtyje yra veikliosios medžiagos hidroksietilkrakmolo (HEK) infuzinių tirpalų, rinkodaros leidimų [leidimų pateikti rinkai] pagal Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB 107p straipsnį, atlikus poregistracinio saugumo tyrimo vertinimą (toliau – ginčijamas sprendimas), tiek, kiek tuo sprendimu iš suinteresuotųjų valstybių narių reikalaujama sustabdyti nacionalinių leidimų pateikti rinkai jo I priede nurodytus vaistus (toliau – nagrinėjami vaistai) galiojimą.

I.      Ginčo aplinkybės

2        Ieškovės priklauso pasaulinio dydžio grupei Fresenius Kabi, kuri savo ruožtu priklauso sveikatos priežiūros srityje veikiančiai grupei Fresenius, gaminančiai ir platinančiai, be kita ko, vaistus, kuriuose yra aktyviosios medžiagos hidroksietilkrakmolo (HEK).

3        Ieškovės yra dalies nagrinėjamų vaistų leidimų pateikti rinkai turėtojos.

4        Nagrinėjami vaistai, kuriems išduotas nacionalinis leidimas, daugiausia skirti gydyti hipovolemijai (per mažas kraujo kiekis), kurią sukelia ūmus (staigus) kraujo netekimas, kai gydymas tik alternatyviais infuziniais tirpalais, žinomais „kristaloidų“ pavadinimu, nelaikomas pakankamu.

5        Nuo 2013 m. nagrinėjami vaistai buvo kelis kartus vertinami siekiant nustatyti jų naudos ir rizikos santykį, ypač atsižvelgiant į padidėjusią inkstų veiklos sutrikimo ir mirties riziką, kai jie skiriami pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, kurie yra patyrę nudegimų arba yra kritinės būklės.

6        2013 m. gruodžio 19 d. Europos Komisija priėmė įgyvendinimo sprendimą C(2013) 9793 final dėl infuzinių tirpalų, kurių sudėtyje yra hidroksietilkrakmolo (HEK), rinkodaros leidimų [leidimų pateikti rinkai] pagal Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB 31 ir 107i straipsnius. Tame valstybėms narėms skirtame sprendime Komisija nusprendė, kad susijusios valstybės narės turėtų pakeisti tuos leidimus pateikti rinkai remdamosi Europos vaistų agentūros (EMA) žmonėms skirtų vaistų tarpusavio pripažinimo ir decentralizuotų procedūrų koordinavimo grupės (toliau – CMDh) mokslinėmis išvadomis. Remiantis tuo sprendimu, reikia nustatyti rizikos mažinimo priemones (toliau – RMP), nurodant naujas kontraindikacijas ir naujus įspėjimus, taip pat sumažinant tų vaistų dozavimą.

7        2018 m. liepos 17 d. Komisija priėmė įgyvendinimo sprendimą C(2018) 4832 final dėl žmonėms skirtų vaistų, kurių sudėtyje yra veikliosios medžiagos hidroksietilkrakmolas (HK), infuziniai tirpalai, rinkodaros leidimų [leidimų pateikti rinkai] pagal Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB 107i straipsnį. Tame valstybėms narėms skirtame sprendime Komisija nusprendė, kad susijusios valstybės narės turėtų pakeisti tuos leidimus pateikti rinkai remdamosi CMDh mokslinėmis išvadomis ir nustatyti, be kita ko, papildomas RMP, nes pradinių RMP buvo nepakankamai laikomasi klinikinėje praktikoje, o nagrinėjami vaistai toliau buvo skiriami pacientams, kuriems pasireiškia kontraindikacijų. Tarp papildomų RMP buvo nagrinėjamų vaistų tiekimas tik tiems sveikatos priežiūros specialistams, kurie baigė specialų privalomą mokymą, ir labiau matomi įspėjimai ant pakuočių.

8        2022 m. vasario 10 d. Farmakologinio budrumo rizikos vertinimo komitetas (toliau – PRAC), kuris yra EMA komitetas, atsakingas už žmonėms skirtų vaistų saugumo klausimų vertinimą, priėmė vertinimo ataskaitą, kurioje balsų dauguma jis padarė išvadą, kad, nepaisant 2018 m. pritaikytų plataus masto papildomų RMP, informacijos apie produktą ir toliau buvo nesilaikoma. PRAC taip pat nusprendė, kad nagrinėjami vaistai toliau buvo skiriami žmonėms, kuriems pasireiškia kontraindikacijų ir kuriems dėl to kyla didesnis žalos, taip pat mirties rizika. PRAC nurodė, kad nebuvo nustatyta jokia papildoma RMP ar RMP derinys, pakankamai užtikrinantys saugų nagrinėjamų vaistų vartojimą. Iš tiesų, informacijos apie produktą buvo nesilaikoma, kaip jis teigia, ne tik dėl nepakankamo informuotumo, bet ir dėl sąmoningo juos skiriančių gydytojų sprendimo. Taigi PRAC nusprendė, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis yra nepalankus ir rekomendavo sustabdyti leidimų tuos vaistus pateikti rinkai galiojimą.

9        2022 m. vasario 23 d. CMDh, į kurią kreiptasi remiantis 2001 m. lapkričio 6 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyvos 2001/83/EB dėl Bendrijos kodekso, reglamentuojančio žmonėms skirtus vaistus (OL L 311, 2001, p. 67; 2004 m. specialusis leidimas lietuvių k., 13 sk., 27 t., p. 69), iš dalies pakeistos 2010 m. gruodžio 15 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2010/84/ES dėl farmakologinio budrumo (OL L 348, 2010, p. 74), 107q straipsnio 2 dalies pirma pastraipa, balsų dauguma priimtu sprendimu nutarė, kad reikia sustabdyti leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimą.

10      2022 m. gegužės 24 d. Komisija, į kurią kreiptasi remiantis Direktyvos 2001/83/EB su pakeitimais 107q straipsnio 2 dalies penkta pastraipa, priėmė valstybėms narėms skirtą ginčijamą sprendimą, kuriame nusprendė, jog suinteresuotosios valstybės narės turėtų sustabdyti leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimą, remdamosi mokslinėmis išvadomis, pateiktomis prie to sprendimo pridėtame II priede.

11      Ginčijamo sprendimo 3 straipsnyje numatyta, kad išimties tvarka tam tikromis sąlygomis ir ne ilgesniam kaip 18 mėnesių laikotarpiui nuo to sprendimo priėmimo dienos valstybės narės gali atidėti galiojimo sustabdymo įgyvendinimą.

II.    Šalių reikalavimai

12      Ieškovės Bendrojo Teismo prašo:

–        panaikinti ginčijamą sprendimą, kiek juo valstybėms narėms nurodoma sustabdyti to sprendimo I priede nurodytų leidimų nurodytus vaistus pateikti rinkai galiojimą,

–        nepatenkinus šio reikalavimo, panaikinti ginčijamą sprendimą, kiek juo valstybėms narėms nurodoma sustabdyti leidimų jų parduodamus ir to sprendimo I priede nurodytus vaistus pateikti rinkai galiojimą,

–        priteisti iš Komisijos bylinėjimosi išlaidas.

13      Komisija Bendrojo Teismo prašo:

–        atmesti ieškinį kaip nepriimtiną tiek, kiek jis susijęs su leidimų produktus, kurių sudėtyje yra HEK, pateikti rinkai, kurių turėtojos nėra ieškovės, galiojimo sustabdymu arba, nepatenkinus šio reikalavimo, atmesti visą ieškinį kaip nepriimtiną,

–        bet kuriuo atveju atmesti ieškinį dėl panaikinimo dėl to, kad jis visas yra nepagrįstas,

–        priteisti iš ieškovių bylinėjimosi išlaidas.

14      Kaip ir Komisija, Airija Bendrojo Teismo prašo:

–        atmesti ieškinį kaip nepriimtiną tiek, kiek jis susijęs su leidimų produktus, kurių sudėtyje yra HEK, pateikti rinkai, kurių turėtojos nėra ieškovės, galiojimo sustabdymu arba, nepatenkinus šio reikalavimo, atmesti visą ieškinį kaip nepriimtiną,

–        bet kuriuo atveju atmesti ieškinį dėl panaikinimo dėl to, kad jis visas yra nepagrįstas.

15      EMA Bendrojo Teismo prašo:

–        atmesti ieškinį kaip nepagrįstą,

–        priteisti iš ieškovių bylinėjimosi išlaidas.

III. Dėl teisės

A.      Dėl ieškinio priimtinumo

16      Komisija, palaikoma Airijos, teigia, kad ieškinys nepriimtinas, tačiau formaliai nepateikia nepriimtinumu grindžiamo prieštaravimo.

17      Pirma, Komisija teigia, kad ieškinys turi būti pripažintas nepriimtinu, nes ieškovės siekia, kad būtų panaikintas ginčijamas sprendimas dėl kitų produktų nei tie, kuriuos pateikti rinkai jos turi leidimus, tačiau nepateikia jokių įrodymų, kad jos veikia tų leidimų pateikti rinkai turėtojų vardu.

18      Antra, Komisija konkrečiai teigia, jog antrasis reikalavimas yra nepriimtinas, nes ieškovės nėra tiesiogiai susijusios su valstybėms narėms skirtu ginčijamu sprendimu. Iš tiesų, remiantis ginčijamo sprendimo 3 straipsniu galima teigti, kad valstybės narės turi diskreciją įgyvendindamos tą sprendimą, nes jos gali atidėti galiojimo sustabdymą, remdamosi jų diskrecijai paliktu atlikti vertinimu dėl esmės. Be to, ginčijamame sprendime nustatytos įgyvendinimo priemonės, t. y. nacionaliniai sprendimai, kuriais sustabdomas leidimų pateikti rinkai galiojimas ir taip įgyvendinamas ginčijamas sprendimas.

19      Ieškovės teigia, kad jų ieškinys yra priimtinas.

20      Pagal SESV 263 straipsnio ketvirtą pastraipą kiekvienas fizinis ar juridinis asmuo gali to straipsnio pirmoje ir antroje pastraipose numatytomis sąlygomis pareikšti ieškinį dėl jam skirtų aktų arba aktų, kurie tiesiogiai ir konkrečiai su juo susiję, ar dėl tiesiogiai su juo susijusių reglamentuojamojo pobūdžio teisės aktų, dėl kurių nereikia patvirtinti įgyvendinimo priemonių.

21      Nagrinėjamu atveju šis ieškinys gali būti pripažintas priimtinu tik tuo atveju, jei ieškovės būtų tiesiogiai ir konkrečiai susijusios su ginčijamu sprendimu, kaip yra antru atveju, nurodytu SESV 263 straipsnio ketvirtoje pastraipoje.

22      Pirma, dėl sąlygos, kad fizinis ar juridinis asmuo turi būti konkrečiai susijęs su Europos Sąjungos teisės aktu, dėl kurio pareikštas ieškinys, reikia priminti, kad fizinis ar juridinis asmuo gali teigti, jog yra konkrečiai su juo susijęs tik tuo atveju, jei ginčijama nuostata jį paveikia dėl jam būdingų savybių arba dėl faktinių aplinkybių, kurios ji išskiria iš kitų asmenų ir todėl individualizuoja taip pat, kaip ir asmenį, kuriam skirtas toks sprendimas (1963 m. liepos 15 d. Sprendimo Plaumann / Komisija, 25/62, EU:C:1963:17, p. 223 ir 2013 m. spalio 3 d. Sprendimo Inuit Tapiriit Kanatami ir kt. / Parlamentas ir Taryba, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, 72 punktas).

23      Ginčijamame sprendime ieškovės sukonkretinamos taip pat, kaip ir adresatas, nes jos turi kai kuriuos leidimus nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai ir nurodomos kaip jų turėtojos ginčijamo sprendimo I priede. Todėl reikia konstatuoti, kad ginčijamas sprendimas yra konkrečiai susijęs su ieškovėmis.

24      Antra, SESV 263 straipsnio ketvirtoje pastraipoje nustatyta sąlyga, kad Sąjungos aktas, dėl kurio pareikštas ieškinys, turi būti tiesiogiai susijęs su atitinkamu fiziniu ar juridiniu asmeniu, reikalauja taikyti du kumuliacinius kriterijus. Viena vertus, aktas turi daryti tiesioginį poveikį ieškovo teisinei padėčiai. Kita vertus, šis aktas neturi palikti jokios diskrecijos jo adresatams, atsakingiems už jo įgyvendinimą, kuris vykdomas automatiškai ir grindžiamas tik Sąjungos teisės aktais, netaikant kitų tarpinių taisyklių (šiuo klausimu žr. 2008 m. birželio 19 d. Nutarties US Steel Košice / Komisija, C‑6/08 P, nepaskelbta Rink., EU:C:2008:356, 59 punktą ir 2018 m. lapkričio 6 d. Sprendimo Scuola Elementare Maria Montessori / Komisija, Komisija / Scuola Elementare Maria Montessori ir Komisija / Ferracci, C‑622/16 P–C‑624/16 P, EU:C:2018:873, 42 punktą).

25      Tas pats taikoma, kai adresatų galimybė nevykdyti Sąjungos akto yra tik teorinė, o jų ketinimas jį įgyvendinti nekelia abejonių (žr. 1998 m. gegužės 5 d. Sprendimo Dreyfus / Komisija, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, 44 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją).

26      Kiekvienas teisės aktas, nesvarbu, ar jis yra reglamentuojamojo, ar kitokio pobūdžio, iš esmės gali būti tiesiogiai susijęs su asmeniu ir taip tiesiogiai daryti poveikį jo teisinei padėčiai, neatsižvelgiant į tai, ar jame nustatytos įgyvendinimo priemonės (2022 m. liepos 12 d. Sprendimo Nord Stream 2 / Parlamentas ir Taryba, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 74 punktas).

27      Nagrinėjamu atveju ginčijamu sprendimu keičiama ieškovių teisinė padėtis dėl to, kad juo valstybės narės įpareigojamos sustabdyti ieškovių turimų leidimų pateikti rinkai galiojimą. Tripliko 22 punkte nustatyta, kad Komisija neneigia, jog ieškovės atitinka pirmąjį kriterijų, nurodytą šio sprendimo 24 punkte. Ji kelia klausimą tik dėl tame punkte nurodyto antrojo kriterijaus ir teigia, kad valstybės narės turi diskreciją įgyvendindamos ginčijamą sprendimą.

28      Dėl klausimo, ar ginčijamu aktu nepaliekama jokia diskrecija jo adresatams, kurie yra atsakingi už to akto įgyvendinimą, reikia pažymėti, kad tik aplinkybė, jog turi būti nustatytos ginčijamo akto įgyvendinimo priemonės, nebūtinai reiškia, kad tokio akto adresatams suteikiama diskrecija (šiuo klausimu žr. 2022 m. liepos 12 d. Sprendimo Nord Stream 2 / Parlamentas ir Taryba, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 96 punktą).

29      Diskrecijos buvimas būtinai turi būti vertinamas atsižvelgiant į ieškinyje nurodytas konkrečias teisines pasekmes, kurios gali iš tikrųjų turėti įtakos suinteresuotojo asmens teisinei padėčiai. Taigi reikia išnagrinėti ieškinyje nurodytų šio akto nuostatų sukeliamas teisines pasekmes asmens, besiremiančio teise pareikšti ieškinį pagal SESV 263 straipsnio ketvirtos pastraipos sakinio antrą dalį, padėčiai (šiuo klausimu žr. 2022 m. liepos 12 d. Sprendimo Nord Stream 2 / Parlamentas ir Taryba, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 97 ir 98 punktus ir nurodytą jurisprudenciją).

30      Šiuo klausimu Komisija remiasi ginčijamo sprendimo 3 straipsniu, kuriame nustatyta, kad tam tikromis sąlygomis valstybė narė gali išimties tvarka atidėti nagrinėjamų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymą ne ilgesniam kaip 18 mėnesių laikotarpiui.

31      Iš tikrųjų negalima neigti, kad pagal tą nuostatą valstybės narės turi tam tikrą diskreciją dėl ginčijamo sprendimo įgyvendinimo galimo atidėjimo ir taip pat dėl momento, kuriuo jos privalo sustabdyti leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimą. Priešingai, jos neturi jokios diskrecijos dėl pareigos sustabdyti tų leidimų pateikti rinkai galiojimą ne vėliau kaip pasibaigus 18 mėnesių laikotarpiui nuo ginčijamo sprendimo priėmimo datos, taigi ieškovės negali jo nevykdyti (šiuo klausimu ir pagal analogiją žr. 2022 m. liepos 12 d. Sprendimo Nord Stream 2 / Parlamentas ir Taryba, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 105 ir 110 punktus).

32      Remiantis tuo, kas išdėstyta, galima teigti, kad ginčijamame sprendime valstybėms narėms nepaliekama jokios diskrecijos dėl aptariamų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymo, nes tas sustabdymas yra visiškai automatinis ir vykdomas tik pagal Sąjungos teisės aktus. Taigi tas sprendimas tiesiogiai susijęs su ieškovėmis tuo, kad jos yra tų leidimų pateikti rinkai turėtojos.

33      Komisijos nurodyta jurisprudencija (2018 m. kovo 13 d. Sprendimo European Union Copper Task Force / Komisija, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, 47–59 punktai; 2018 m. kovo 13 d. Sprendimo Industrias Químicas del Vallés / Komisija, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, 54–66 punktai ir 2019 m. vasario 14 d. Nutarties Associazione GranoSalus / Komisija, T‑125/18, EU:T:2019:92, 74–85 punktai) negali paneigti šios išvados. Šioje byloje ta jurisprudencija iš tiesų neturi reikšmės, kiek ji susijusi su SESV 263 straipsnio ketvirtoje pastraipoje numatytu trečiu atveju (žr. 2018 m. kovo 13 d. Sprendimą European Union Copper Task Force / Komisija (C‑384/16 P, EU:C:2018:176, 45 punktas), 2018 m. kovo 13 d. Sprendimą Industrias Químicas del Vallés / Komisija (C‑244/16 P, EU:C:2018:177, 52 punktas) ir 2019 m. vasario 14 d. Nutartį Associazione GranoSalus / Komisija (T‑125/18, EU:T:2019:92, 65 punktas).

34      Trečia, nors ieškovės prašo panaikinti ginčijamą sprendimą ne tik tiek, kiek jis su jomis susijęs, bet ir tiek, kiek jis susijęs su kitais leidimų to sprendimo I priede nurodytus vaistus pateikti rinkai turėtojais, jos neįrodo ir neteigia, jog turi teisę kreiptis į teismą jų vardu, taigi, net jeigu ginčijamas sprendimas būtų panaikintas, tai galėtų būti padaryta tik iš dalies, kiek tas sprendimas susijęs su ieškovėmis. Taigi, bet kuriuo atveju reikalaujamas panaikinimas sukeltų pasekmių tik tiems vaistams, kurių leidimų pateikti rinkai turėtojos yra ieškovės (šiuo klausimu žr. 2020 m. rugsėjo 23 d. Sprendimo BASF / Komisija, T‑472/19, nepaskelbtas Rink., EU:T:2020:432, 29 punktą ir nurodytą jurisprudenciją).

35      Beje, ieškovių argumentas, kad ginčijamas sprendimas gali būti panaikintas tik visas ir kad bet koks pripažinimas negaliojančiu sukeltų erga omnes poveikį, yra klaidingas, taigi turi būti atmestas.

36      Taigi reikia pripažinti, kad ieškinys yra priimtinas tik tiek, kiek jis susijęs su vaistais, kurių leidimų pateikti rinkai turėtojos yra ieškovės, ir kaip nepriimtinus atmesti reikalavimus dėl likusios dalies panaikinimo, nes ieškovės neturi teisės kreiptis į teismą, kad ginčijamas sprendimas būtų panaikintas, kiek jis susijęs su leidimais pateikti rinkai, kurių turėtojos jos nėra.

B.      Dėl atsiliepimo į ieškinį pateikimo

37      Ieškovės teigia, kad Komisijos atsiliepimas į ieškinį pateiktas pavėluotai. Ieškinys Komisijai įteiktas 2022 m. liepos 27 d. Atsiliepimas į ieškinį pateiktas tik 2022 m. spalio 13 d., nors terminas jį pateikti suėjo 2022 m. spalio 10 d., kaip nustatyta Bendrojo Teismo procedūros reglamento 81 straipsnio 1 dalyje, 60 straipsnyje ir 58 straipsnio 2 dalyje.

38      Remiantis 2018 m. liepos 11 d. Bendrojo Teismo sprendimo dėl procesinių dokumentų pateikimo ir įteikimo per taikomąją programą e-Curia (OL L 240, 2018, p. 72) 6 straipsnio pirma pastraipa, procesiniai dokumentai įteikiami per e-Curia prieigos paskyros turėtojams su jais susijusiose bylose. Pagal to sprendimo 6 straipsnio trečią pastraipą procesinis dokumentas įteikiamas tuomet, kai adresatas (atstovas arba asistentas) paprašo prieigos prie šio dokumento.

39      Kadangi ieškinys Komisijai buvo perduotas 2022 m. liepos 27 d. per taikomąją programą e-Curia, o ši institucija paprašė prieigos prie šio procesinio dokumento 2022 m. rugpjūčio 3 d., terminas pateikti atsiliepimą į ieškinį baigėsi 2022 m. spalio 13 d.

40      Taigi, 2022 m. spalio 13 d. pateikusi atsiliepimą į ieškinį, Komisija laikėsi to termino.

C.      Dėl esmės

41      Ieškiniui pagrįsti ieškovės pateikia keturis pagrindus. Pirmasis pagrindas grindžiamas Direktyvos 2001/83 su pakeitimais, padarytais Direktyva 2010/84, 116 straipsnio pažeidimu. Antrasis pagrindas grindžiamas atsargumo principo pažeidimu. Trečiasis pagrindas grindžiamas proporcingumo principo pažeidimu. Ketvirtasis pagrindas grindžiamas nemotyvavimu.

1.      Dėl ketvirtojo pagrindo, grindžiamo nemotyvavimu

42      Ieškovės teigia, kad ginčijamas sprendimas yra nemotyvuotas, nes yra prieštaringas.

43      Pirma, ieškovės teigia, kad ginčijamo sprendimo III priede nustatyta leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymo panaikinimo sąlyga, kurios tenkinti neįmanoma, jei būtų laikomasi tą sprendimą pagrindžiančio argumentavimo.

44      Šiuo klausimu ieškovės pažymi, kad, remiantis tuo priedu, norėdami panaikinti galiojimo sustabdymą, leidimo pateikti rinkai turėtojai privalo, viena vertus, pateikti įtikinamus mokslinius įrodymus, kad naudos ir rizikos konkrečiai apibrėžtai populiacijai santykis yra palankus, ir, kita vertus, pasiūlyti grupę RMP, pakankamai apsaugančių pacientus, kuriems kyla padidėjusi rizika, kad gali būti padaryta žala jų sveikatai.

45      Iš pradžių ieškovės teigia, kad nagrinėjamų vaistų naudojimas laikantis leidimo pateikti rinkai nustatytų sąlygų jau patvirtina, kad, remiantis šiuo metu turimais moksliniais duomenimis, naudos ir rizikos santykis yra palankus. Remiantis ginčijamo sprendimo II priede pateiktomis mokslinėmis išvadomis, 2013 m. nustatyti ribojimai yra nepakankami, nes sveikatos priežiūros specialistai jų nesilaikė. Ieškovės teigia, kad jei būtų pritarta tokiam argumentui, kuris pateiktas siekiant atmesti jų pasiūlytas papildomas RMP, reikštų, jog apskritai būtų neįmanoma pasiekti, kad galiojimo sustabdymas būtų panaikintas, nes bet koks įtariamas vartojimas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, net ir sąmoningas, nuolat prieštarautų papildomų RMP priėmimui.

46      Paskui ieškovės teigia, kad ginčijamo sprendimo II priede pateiktose mokslinėse išvadose buvo aiškiai atmestas kitų RMP įgyvendinimas. Taigi ginčijamame sprendime de facto nurodyta atšaukti leidimus pateikti rinkai. Sąlygos, kurias reikia tenkinti norint panaikinti galiojimo sustabdymą, niekada nebus įgyvendintos.

47      Galiausiai ieškovės teigia, kad ginčijamame sprendime nenurodytos priežastys, dėl kurių 2013 m. priimtas sprendimas negalėjo būti paliktas galioti, iki bus gauti 2013 m. užsakyti dviejų IV etapo klinikinių bandymų chirurgijoje ir traumatologijoje (toliau – PHOENICS ir TETHYS tyrimai) rezultatai, kad būtų tenkinama sąlyga, susijusi su kitų vertinimo duomenų pateikimu.

48      Antra, ieškovės teigia, kad ginčijamas sprendimas yra prieštaringas dėl jo 3 straipsnyje numatytos išimties.

49      Iš pradžių reikia pasakyti, kad būtų prieštaringa toje nuostatoje reikalauti, kad valstybė narė, kuri pasinaudotų ta išimtimi ir atidėtų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymą, toliau laikytųsi 2018 m. priimtų RMP, nepaisydama to, kad tos priemonės yra neveiksmingos, kaip nurodyta ginčijamo sprendimo II priede pateiktose mokslinėse išvadose.

50      Paskui reikia pažymėti, kad tai, jog toje nuostatoje reikalaujama, jog valstybė narė sustabdytų tiekimą akredituotai įstaigai, jei paaiškėtų, jog ši nesilaiko RMP, įrodo, kad Komisija pripažįsta, jog papildomi tiekimo ribojimai, kuriuos siūlo ieškovės, yra veiksmingos papildomos RMP, priešingai, nei nurodyta ginčijamo sprendimo II priede pateiktose mokslinėse išvadose.

51      Galiausiai, sprendimą sustabdyti aptariamų leidimų pateikti rinkai galiojimą Komisija grindė visuomenės sveikatos valstybėse narėse sumetimais. Tuo pat metu valstybė narė galėtų, remdamasi ginčijamo sprendimo 3 straipsniu, išimties tvarka atidėti galiojimo sustabdymą tik 18 mėnesių, jei tai būtų laikoma reikalinga, atsižvelgiant į visuomenės sveikatos toje valstybėje narėje sumetimus.

52      Komisija, palaikoma Airijos ir EMA, prašo atmesti ketvirtąjį pagrindą.

53      Pareiga motyvuoti yra esminis procedūrinis reikalavimas, kurį būtina atskirti nuo motyvavimo pagrįstumo klausimo, susijusio su ginčijamo akto teisėtumu iš esmės (2001 m. kovo 22 d. Sprendimo Prancūzija / Komisija, C‑17/99, EU:C:2001:178, 35 punktas ir 2019 m. rugsėjo 20 d. Sprendimo ICL-IP Terneuzen ir ICL Europe Coöperatief / Komisija, T‑610/17, EU:T:2019:637, 47 punktas).

54      Remiantis suformuota jurisprudencija, SESV 296 straipsnio antroje pastraipoje reikalaujamas motyvavimas turi atitikti atitinkamo teisės akto pobūdį ir aiškiai bei nedviprasmiškai atskleisti tą teisės aktą priėmusios institucijos argumentus, kad suinteresuotosios šalys galėtų susipažinti su patvirtintos priemonės pagrindimu, o kompetentingas teismas – vykdyti jam pavestą kontrolę. Reikalavimas motyvuoti turi būti vertinamas atsižvelgiant į nagrinėjamo atvejo aplinkybes, visų pirma akto turinį, nurodytų motyvų pobūdį ir asmenų, kuriems aktas skirtas, ar kitų asmenų, su kuriais jis konkrečiai ir tiesiogiai susijęs, kaip tai suprantama pagal SESV 263 straipsnio ketvirtą pastraipą, suinteresuotumą gauti paaiškinimus. Motyvuose nereikalaujama tiksliai nurodyti visas svarbias faktines ir teisines aplinkybes, nes klausimas, ar akto motyvai atitinka SESV 296 straipsnio reikalavimus, turi būti vertinamas atsižvelgiant ne tik į jo turinį, bet ir į jo kontekstą, taip pat į visas atitinkamą sritį reglamentuojančias teisės normas (žr. 1998 m. balandžio 2 d. Sprendimo Komisija / Sytraval ir Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, 63 punktą ir nurodytą jurisprudenciją ir 2017 m. kovo 28 d. Sprendimo Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, 122 punktą ir nurodytą jurisprudenciją).

55      Be to, dėl suinteresuotųjų asmenų dalyvavimo akto rengimo procedūroje gali sumažėti motyvavimo reikalavimai, nes toks dalyvavimas prisideda prie jų informavimo (2011 m. liepos 21 d. Sprendimo Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, 116 punktas ir 2013 m. vasario 1 d. Sprendimo Polyelectrolyte Producers Group ir kt. / Komisija, T‑368/11, nepaskelbtas Rink., EU:T:2013:53, 101 punktas).

56      Nagrinėjamu atveju remiantis ginčijamo sprendimo 2 konstatuojamąja dalimi galima teigti, kad PRAC padarė išvadą, jog informacijos apie produktą ir toliau nebuvo laikomasi, nepaisant plataus masto RMP, įgyvendintų po 2018 m. pasibaigusios kreipimosi procedūros. Remiantis ginčijamo sprendimo 3 konstatuojamąja dalimi, PRAC apsvarstė saugumo problemų rimtumą ir tai, kad pacientų, kuriems ši rizika gresia netaikant veiksmingų RMP, dalis galėtų turėti svarbių pasekmių visuomenės sveikatai, įskaitant galimą didesnį mirtingumą. Remiantis ginčijamo sprendimo 4 konstatuojamąja dalimi, PRAC padarė išvadą, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis nebėra palankus, todėl rekomendavo sustabdyti leidimų tuos vaistus pateikti rinkai galiojimą.

57      Be to, remiantis ginčijamo sprendimo 5 konstatuojamąja dalimi ir 1 straipsniu darytina išvada, kad tas sprendimas buvo priimtas remiantis daugumos valstybių narių, atstovaujamų CMDh, pozicija, išdėstyta dokumente „Mokslinės išvados“, kuris pateiktas ginčijamo sprendimo II priede ir kuris yra jo sudedamoji dalis. Remiantis tomis išvadomis, atsižvelgiant į Sąjungos interesus, reikėjo priimti sprendimą sustabdyti leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimą.

58      Tose mokslinėse išvadose dešimtyje puslapių išdėstytos priežastys, dėl kurių buvo nuspręsta, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis yra nebepalankus. Remiantis būtent tomis išvadomis galima teigti, kad buvo numatyta įgyvendinti papildomas RMP, tačiau buvo nuspręsta, kad jokia kita RMP negalėjo būti nustatyta, kad būtų užtikrintas saugus nagrinėjamų vaistų vartojimas.

59      Ieškovių kritika dėl ginčijamo sprendimo motyvų susijusi, be kita ko, su tariamais ginčijamo sprendimo prieštaringumais ir nenuoseklumais.

60      Dėl argumentų, kad ginčijamo sprendimo II priede numatytos galiojimo sustabdymo panaikinimo sąlygos yra prieštaringos, nes jos niekada negalės būti įvykdytos, jei bus nuspręsta, kad mokslinėse išvadose aiškiai atmestas RMP veiksmingumas, reikia pažymėti, kad ginčijamo sprendimo III priede nustatyta:

„Kad būtų panaikintas galiojimo sustabdymas, leidimų pateikti rinkai turėtojai turi pateikti tvirtus įrodymus, kad naudos ir rizikos kliniškai reikšmingai pacientų populiacijai santykis yra teigiamas, taip pat nurodyti visas RMP, galinčias pakankamai apsaugoti pacientus, kuriems kyla aukšta rizika patirti didelės žalos dėl HEK infuzinių tirpalų poveikio.“

61      Taigi, remiantis tuo priedu, ieškovės gali pateikti visus įrodymus, galinčius patvirtinti kiekvieno nagrinėjamo vaisto palankų naudos ir rizikos santykį kliniškai reikšmingoje pacientų populiacijoje. Tie įrodymai gali būti susiję, be kita ko, su visomis kiekvieno nagrinėjamo vaisto rizikomis ir naudomis ir su naujais RMP pasiūlymais. Beje, remiantis ginčijamu sprendimu ar to sprendimo II priede pateiktomis mokslinėmis išvadomis niekaip negalima daryti išvados, kad logiškai ir neišvengiamai atmetama galimybė, jog ateityje gali būti nustatytos RMP, galinčios pakankamai apsaugoti pacientus, kuriems kyla aukšta rizika patirti didelę žalą dėl nagrinėjamų vaistų poveikio. Iš tiesų, ginčijamo sprendimo 3 konstatuojamojoje dalyje tik daroma nuoroda į veiksmingų RMP nebuvimą. Mokslinėse išvadose nurodyta, kad PRAC nusprendė, jog „nebuvo įmanoma nustatyti“ jokios RMP ar RMP derinio, pakankamai užtikrinančių saugų nagrinėjamų vaistų vartojimą, o būtojo laiko naudojimas reiškia, kad šis teiginys galiojo praeityje iki to momento, kai PRAC priėmė išvadą.

62      Dėl ginčijamo sprendimo 3 straipsnyje numatytos išimties reikia pažymėti, kad to sprendimo 6 konstatuojamojoje dalyje nurodyta, jog valstybės narės gali laikinai atidėti atitinkamų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymą, jei tenkinamos tam tikros pacientų apsaugos sąlygos ir jei išlaikomos ir stebimos anksčiau sutartos RMP. Ginčijamo sprendimo 3 straipsnyje kaip sąlygos, galinčios pagrįsti galiojimo sustabdymo atidėjimą, be kita ko, nurodyta tai, kad tas atidėjimas laikomas būtinu, atsižvelgiant į visuomenės sveikatos sumetimus atitinkamoje valstybėje narėje (ginčijamo sprendimo 3 straipsnio a punktas), ir daug kitų sąlygų, kuriomis siekiama užtikrinti, jog būtų laikomasi RMP.

63      Priešingai, nei teigia, ieškovės, tos sąlygos neprieštarauja ginčijamame sprendime numatytam galiojimo sustabdymui, kuris grindžiamas visuomenės sveikatos sumetimais ir aplinkybe, jog RMP nebuvo pripažintos pakankamomis, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis taptų palankus.

64      Iš tiesų visuomenės sveikatos sumetimai, kuriais grindžiamas galiojimo sustabdymo atidėjimas, gali skirtis nuo sumetimų, kuriais grindžiamas galiojimo sustabdymas, ir būti susiję, pavyzdžiui, su sveikatos sektoriaus poreikiu atidėjimo laikotarpiu pasirengti leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymui, tačiau jais negalima pagrįsti galiojimo sustabdymo atidėjimo neribotam laikui.

65      Kiek tai susiję su RMP, reikia konstatuoti, kad jos buvo pripažintos nepakankamomis būtent dėl to, kad pirminių RMP buvo laikomasi nepakankamai. Beje, 2022 m. įvertintame vaisto vartojimo tyrime nurodyta, kad RMP nesilaikymo atvejų skaičius labai skyrėsi atskirose ligoninėse ir atskirose valstybėse narėse, dalyvavusiose tyrime. Taigi Komisijos taikomas požiūris, kad valstybei narei turi būti suteikta galimybė atidėti aptariamų leidimų pateikti rinkai sustabdymo galiojimą laikotarpiui ir taikant sąlygas, kuriomis užtikrinamas RMP laikymasis, ir kad turi būti nustatyta pareiga nutraukti tiekimą akredituotai įstaigai, jei paaiškėja, jog ši nesilaiko RMP, nėra nesuderinamas su ginčijamame sprendime nurodytais ir šio sprendimo 63 punkte primintais sumetimais.

66      Galiausiai ieškovių argumentas, kad ginčijamame sprendime turėjo būti nurodytos priežastys, dėl kurių 2013 m. priimtas sprendimas negalėjo būti paliktas galioti, be kita ko, laukiant PHOENICS ir TETHYS tyrimų rezultatų, neįrodo nemotyvavimo. Iš tiesų, pirma, kaip galima teigti remiantis būtent ginčijamo sprendimo 2 konstatuojamąja dalimi, taip pat jo II priede pateiktomis mokslinėmis išvadomis, ginčijamas sprendimas buvo priimtas įvertinus paskutinį vaisto vartojimo tyrimą, per kurį buvo įvertintas 2018 m. priimtų RMP veiksmingumas. Antra, jeigu ieškovės mano, jog dėl per PHOENICS ir TETHYS tyrimus surinktų duomenų nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis gali tapti palankus, jos gali tuos duomenis pateikti kompetentingai institucijai, kad ši įvertintų, ar tenkinamos galiojimo sustabdymo panaikinimo sąlygos, kaip nurodyta ginčijamo sprendimo III priede. Trečia, klausimas, ar Komisija turėjo laukti šių dviejų tyrimų rezultatų ir tik jų sulaukusi priimti ginčijamą sprendimą, susijęs su ginčijamo sprendimo pagrindimu ir jis bus analizuojamas nagrinėjant trečiąjį pagrindą, grindžiamą proporcingumo principo pažeidimu.

67      Taip pat ieškovių argumentas, kad nagrinėjamų vaistų vartojimas laikantis leidimuose pateikti rinkai nustatytų indikacijų patvirtina palankų naudos ir rizikos santykį remiantis šiuo metu turimais moksliniais duomenimis, taip pat susijęs su ginčijamo sprendimo pagrįstumu ir bus analizuojamas nagrinėjant pirmąjį ir antrąjį pagrindus.

68      Galiausiai ginčijamame sprendime, įskaitant jo II priede pateiktas mokslines išvadas, išsamiai nurodyti motyvai, kuriais jis grindžiamas. Ginčijamo sprendimo motyvai atskleidžia būtent aktą priėmusios institucijos argumentus, kad ieškovės, kurios, beje, dalyvavo ginčijamo sprendimo priėmimu pasibaigusioje procedūroje, galėtų susipažinti su priimtos priemonės pagrįstumu, o Bendrasis Teismas – vykdyti kontrolę.

69      Taigi ketvirtasis pagrindas turi būti atmestas kaip nepagrįstas.

2.      Dėl pirmojo pagrindo, grindžiamo Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio pažeidimu, ir antrojo pagrindo, grindžiamo atsargumo principo pažeidimu

70      Ieškovės teigia, kad ginčijamas sprendimas yra nepagrįstas, nes Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje nustatytos sąlygos, suteikiančios teisę kompetentingoms institucijoms sustabdyti leidimų vaistus pateikti rinkai galiojimą, yra netenkinamos. Mokslinės išvados, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, neleidžia įrodyti nepalankaus naudos ir rizikos santykio nagrinėjamus vaistus naudojant patvirtintoms indikacijoms.

71      Komisija, palaikoma Airijos ir EMA, teigia, kad nebuvo nei klaidos dėl Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje nustatytų teisinių sąlygų laikymosi, nei akivaizdžios vertinimo klaidos vertinant turimus nagrinėjamų vaistų saugumo duomens, nes moksliniai duomenys patvirtino išvadą, kad tų produktų naudos ir rizikos santykis negali būti laikomas palankiu.

a)      Dėl pirmojo pagrindo pirmos dalies, grindžiamos teisės klaida dėl Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] klaidingo aiškinimo

72      Ieškovės teigia, kad Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsniu leidžiama panaikinti leidimą pateikti rinkai arba sustabdyti jo galiojimą tik tuo atveju, jeigu paaiškėja, jog nagrinėjamas produktas yra žalingas vartojant pagal numatytą paskirtį, kitaip tariant, jeigu jo naudos ir rizikos santykis nėra palankus, palyginti su jo vartojimu pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

73      Šiuo klausimu ieškovės teigia, kad naudos ir rizikos santykis, kuris apibrėžtas Direktyvos 2001/83 su pakeitimais, padarytais 2004 m. kovo 31 d. Europos Parlamento ir Tarybos direktyva 2004/27/EB (OL L 136, 2004, p. 34; 2004 m. specialusis leidimas lietuvių k., 13 sk., 34 t., p. 262), 1 straipsnio 28a punkte, vertinamas iš esmės atsižvelgiant į numatytą vaisto vartojimą, apibrėžtą leidimo pateikti rinkai indikacijose, ir į taip pat leidime pateikti rinkai nurodytus susijusius vartojimo apribojimus. Remiantis Direktyvos 2001/83 su pakeitimais, padarytais Direktyva 2004/27/EB, 1 straipsnio 28 punktu, terminas „pavojus“ [„rizika“] reiškia bet kokį su vaisto kokybe, sauga ar veiksmingumu susijusį pavojų pacientų ar visuomenės sveikatai. Remiantis Direktyvos 2001/83 7 konstatuojamąja dalimi, kenksmingumo ir gydomojo poveikio sąvokos gali būti tiriamos tik tarpusavyje susietos, o jų reikšmė, vertinama atsižvelgiant į mokslo pažangą ir į vaisto paskirtį, yra tik santykinė. Vaisto kokybė, veiksmingumas ir saugumas visada susiję su numatytu jo vartojimu, kuris nagrinėjamas per leidimo suteikimo procedūrą. Joks vaistas negali būti saugus ir veiksmingas, jei nėra naudojamas taip, kaip nurodyta.

74      Komisija, palaikoma Airijos ir EMA, prašo atmesti pirmojo pagrindo pirmą dalį.

75      Remiantis Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio pirma pastraipa, kompetentingos institucijos sustabdo leidimą pateikti rinkai, jį panaikina ar pakeičia, jei įrodoma, kad vaistas yra kenksmingas, kad jis neturi gydomojo poveikio, kad naudos ir žalos santykis yra nepalankus arba kad vaisto kokybinė ir kiekybinė sudėtis yra ne tokia, kokia deklaruota.

76      Šios leidimo pateikti rinkai pakeitimo, galiojimo sustabdymo ar panaikinimo sąlygos yra alternatyvios, o ne kumuliacinės (2014 m. gruodžio 11 d. Sprendimo PP Nature-Balance Lizenz / Komisija, T‑189/13, nepaskelbtas Rink., EU:T:2014:1056, 41 punktas ir 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 44 punktas). Be to, jas reikia aiškinti remiantis jurisprudencijoje įtvirtintu bendruoju principu, kad visuomenės sveikatos apsaugai neginčijamai turi būti teikiama pirmenybė prieš ekonominius motyvus (2012 m. balandžio 19 d. Sprendimo Artegodan / Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, 99 punktas ir 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 44 punktas).

77      Nagrinėjamu atveju klausimas, ar pirmojo pagrindo pirma dalis yra pagrįsta, priklauso nuo sąvokos „naudos ir rizikos santykis“ aiškinimo.

78      Pagal bendrąją taisyklę ir kaip nustatyta suformuotoje jurisprudencijoje, aiškinant Sąjungos teisės nuostatą reikia atsižvelgti ne tik į jos tekstą, bet ir į kontekstą ir teisės aktu, kuriame ji vartojama, siekiamus tikslus (žr. 2019 m. gegužės 7 d. Sprendimo Vokietija / Komisija, T‑239/17, EU:T:2019:289, 40 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją), tačiau aiški ir tiksli formuluotė vis dėlto apibrėžia aiškinimo ribas (2020 m. gruodžio 16 d. Sprendimo American Airlines / Komisija, T‑430/18, EU:T:2020:603, 109 punktą; šiuo klausimu žr. 2010 m. liepos 15 d. Sprendimo Komisija / Jungtinė Karalystė, C‑582/08, EU:C:2010:429, 51 punktą ir nurodytą jurisprudenciją). Sąjungos teisės nuostatos genezėje taip pat gali būti jai aiškinti svarbios informacijos (žr. 2023 m. kovo 16 d. Sprendimo Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, 31 punktą ir nurodytą jurisprudenciją).

1)      Dėl Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] pažodinio aiškinimo

79      Sąvoka „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] apibrėžta Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 1 straipsnio 28a punkte kaip „vaisto teigiamų terapinių poveikių ir pavojų [rizikų], apibrėžtų 28 punkto pirmoje įtraukoje, ryšio vertinimas“.

80      Tos direktyvos 1 straipsnio 28 punkto pirmoje įtraukoje sąvoka „su vaisto vartojimu susij[usios] pavojai [rizikos]“ apibrėžta kaip „bet koks pavojus [bet kokia rizika] pacientų sveikatai arba visuomenės sveikatai, susij[usi] su vaisto kokybe, sauga ar efektyvumu“.

81      Nė vienoje iš pirmesniuose punktuose cituotų nuostatų aiškiai nenurodyta, kad, vertinant vaisto naudos ir rizikos santykį pagal Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio pirmą pastraipą, būtina ar nebūtina atsižvelgti į riziką, kylančią tais atvejais, kai tas vaistas vartojamas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

82      Atvirkščiai, Direktyvos 2001/83 1 straipsnio 28 punkto pirmos įtraukos formuluotė yra bendra, nes toje nuostatoje kalbama apie „bet kok[ią] pavojų [riziką]“ paciento sveikatai arba visuomenės sveikatai, susijus[ią] su vaisto kokybe, sauga ar veiksmingumu. Toje nuostatoje taip pat nenustatyta, kad sąvoka „vaisto sauga“ gali būti taikoma tik konkrečiais vaisto vartojimo atvejais. Taigi šioje nuostatoje nepasakyta, kad vaisto vartojimas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas nepatenka į rizikos, susijusios su to vaisto sauga, sąvoką.

83      Remiantis pažodiniu Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] aiškinimu, darytina išvada, kad ji yra pakankamai plati, kad būtų galima atsižvelgti į rizikas, susijusias su vaisto vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

2)      Dėl Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] aiškinimo atsižvelgiant į kontekstą

84      Pirma, Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 23 straipsnio 2 dalyje nustatytos tam tikros pareigos informuoti, tenkančios kiekvienam leidimo vaistą pateikti rinkai turėtojui.

85      Nors toje nuostatoje iš tiesų nenumatytas leidimo pateikti rinkai galiojimo sustabdymas dėl nepalankaus naudos ir rizikos santykio, nustatyto atsižvelgus į rizikas, susijusias su vaisto vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, joje leidimo pateikti rinkai turėtojui vis dėlto aiškiai numatyta pareiga pateikti nacionalinei kompetentingai valdžios institucijai „vaisto vartojimo duomenis, kai toks vartojimas neatitinka leidimo pateikti rinkai sąlygų“. Ši pareiga informuoti iš esmės netektų prasmės, jei kompetentinga institucija negalėtų atsižvelgti į tokius duomenis ir tai įtvirtinti teisės aktuose.

86      Be to, remiantis ta nuostata, konkrečiai kalbant, ryšiu tarp, viena vertus, antros pastraipos pirmojo sakinio pabaigos ir, kita vertus, antros pastraipos antro sakinio pabaigos, galima teigti, kad „vaisto vartojimo duomenys, kai toks vartojimas neatitinka leidimo pateikti rinkai sąlygų“, gali būti „visa kita nauja informacija, kuri galėtų turėti įtakos atitinkamo vaisto pavojingumo ir naudingumo [naudos ir rizikos] vertinimui“.

87      Antra, Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 101 straipsnio 1 dalyje aprašytas farmakologinio budrumo sistemos tikslas ir informacijos, kuriai susirinkti ši sistema naudojama, apimtis. Remiantis ta nuostata galima teigti, kad sąvoka „rizika pacientų arba visuomenės sveikatai“ taip pat apima riziką dėl vartojimo „nesilaikant leidimo prekiauti [pateikti rinkai] sąlygų“. Nei Direktyvoje 2001/83, nei jokioje kitoje Sąjungos teisės nuostatoje nėra ženklų, kad, kai ta nuostata vartojama Direktyvos 2001/83 101 straipsnyje, jos apimtis turėtų būti kitokia nei tuo atveju, kai ji vartojama tos direktyvos 116 straipsnyje, kitaip tariant, kad pirmojoje nuostatoje ji turėtų apimti rizikas, susijusias su nagrinėjamo vaisto vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, o antrojoje nuostatoje tokių rizikų apimti jau neturėtų.

88      Be to, remiantis Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 101 straipsnio 2 dalimi, valstybės narės gali atsižvelgti į visą informaciją, surinktą naudojantis farmakologinio budrumo sistema, įskaitant informaciją, susijusią su rizikomis, kylančiomis vaistą vartojant ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, kad išnagrinėtų galimybes užkirsti kelią rizikoms arba jas sumažinti ir, jei reikia, imtųsi reglamentavimo priemonių dėl aptariamo leidimo pateikti rinkai. Toje nuostatoje nėra jokių ženklų, kad leidimo pateikti rinkai galiojimo sustabdymas ar atšaukimas iš principo nėra tarp priemonių, kurių valstybės narės galėtų imtis, kovodamos su rizikomis, kylančiomis vaistą vartojant ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

89      Trečia, Direktyvos 2001/83 su pakeitimais, padarytais Direktyva 2010/84, 22 straipsnio antroje pastraipoje, kurioje iš tikrųjų kalbama apie kitokį atvejį nei nagrinėjamas šioje byloje, t. y. apie sprendimą suteikti leidimą pateikti rinkai su tam tikromis sąlygomis, teisės aktų leidėjas aiškiai numatė sąlygas, kuriomis informacija apie vaisto veiksmingumą ir saugumą tą vaistą vartojant „įprastomis sąlygomis“ gali būti ribota.

90      Taigi faktas, jog Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje nepateikta jokia nuoroda į „įprastas vartojimo sąlygas“, patvirtina Komisijos pateikiamą aiškinimą, kad sąvoka „su vaisto vartojimu susij[usios] pavojai [rizikos]“ taip pat apima rizikas, susijusias su jo vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

91      Remiantis Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] aiškinimu atsižvelgiant į kontekstą, darytina išvada, kad ta sąvoka taip pat apima rizikas, susijusias su vaisto vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

92      Ieškovių argumentas, kad Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 23 straipsnio 2 dalyje ir 101 straipsnyje leidimo pateikti rinkai turėtojui nustatytos tik farmakologinio budrumo pareigos, o ne leidimo pateikti rinkai galiojimo sustabdymas, negali paneigti šios išvados. Iš tiesų, tos nuostatos nagrinėjamos ne kaip ginčijamo sprendimo teisinis pagrindas, o aiškinant Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamą sąvoką „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] atsižvelgiant į kontekstą.

3)      Dėl sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] aiškinimo atsižvelgiant į Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio tikslą

93      Direktyvos 2001/83 2 konstatuojamojoje dalyje nustatyta, kad visuomenės sveikatos apsauga yra pagrindinis jos tikslas (žr. 2011 m. gegužės 5 d. Sprendimo Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, 37 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją).

94      Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsniu siekiama to tikslo, nes jame kompetentingoms institucijoms nustatyta pareiga sustabdyti leidimo pateikti rinkai galiojimą, jį panaikinti ar pakeisti, jeigu vaisto naudos ir rizikos santykis pripažįstamas nepalankiu.

95      Kaip konstatuota šio sprendimo 76 punkte, Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnis turi būti aiškinamas laikantis jurisprudencijoje įtvirtinto bendrojo principo, kad visuomenės sveikatos apsaugai neginčijamai turi būti teikiama pirmenybė prieš ekonominius motyvus.

96      Siekdamos užtikrinti, kad to tikslo būtų siekiama veiksmingai, kompetentingos institucijos turi galėti atsižvelgti į informaciją, susijusią su visomis visuomenės sveikatai vaisto keliamomis rizikomis, įskaitant susijusias su jo vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas. Iš tiesų, vaisto vartojimas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas gali kelti riziką visuomenės sveikatai, panašią į riziką, susijusią su to vaisto vartojimu pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas. Vaisto vartojimas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas nėra retas atvejis. Tai priklauso nuo profesinio sprendimo, kurį priima praktikuojantis gydytojas, įvertinęs naudą ir riziką. Todėl tas gydytojas turi būti kaip įmanoma geriau apie tai informuotas.

97      Taigi ieškovių argumentą, kad leidimo pateikti rinkai saugų ir veiksmingą vaistą galiojimo sustabdymas, kai jis vartojamas laikantis indikacijų, savaime neatitinka visuomenės sveikatos apsaugos tikslo, reikia atmesti.

98      Remiantis sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] aiškinimu atsižvelgiant į Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio tikslą darytina išvada, kad ta sąvoka taip pat apima rizikas, susijusias su vaisto vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

99      Galiausiai, remiantis pažodiniu, kontekstiniu ir teleologiniu Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio aiškinimu, darytina išvada, kad Komisija, vertindama nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykį, nepažeidė šios nuostatos, atsižvelgusi į jų vartojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas keliamą riziką.

100    Šią išvadą patvirtina Direktyvos 2010/84, kuria buvo pakeistas būtent Direktyvos 2001/83 116 straipsnis, parengiamieji darbai. Konkrečiai kalbant, remiantis 2008 m. gruodžio 10 d. Komisijos darbo dokumento I priedu, pridėtu prie direktyvos, kuria keičiama Direktyva 2001/83, pasiūlymo, matyti, kad sąvoka „įprastos vartojimo sąlygos“ buvo išbraukta kaip ribojanti reguliavimo priemones tais atvejais, kai kyla didelė su visuomenės sveikata susijusi problema dėl vartojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas (pavyzdžiui, skiriant vaikams).

4)      Dėl ieškovių kitų argumentų

101    Visi kiti ieškovių pateikti argumentai nepaneigia išvados, kad Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojama sąvoka „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] taip pat apima rizikas, susijusias su vaisto vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

102    Pirma, dėl ieškovių argumento, kad leidimo vaistą pateikti rinkai turėtojai nėra atsakingi už jo vartojimą ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, nes, jų teigimu, tai nustatyta jurisprudencijoje, pakanka konstatuoti, jog ši aplinkybė nedraudžia atsižvelgti į rizikas, susijusias su vaisto vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, kad būtų įvertintas to vaisto naudos ir rizikos santykis vykdant įgaliojimus priimti reguliavimo priemones. Ginčijamame sprendime nepreziumuojama ir neteigiama, kad ieškovės ir kiti leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai turėtojai yra atsakingi už šių vaistų vartojimą ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

103    Antra, Direktyvos 2001/83 7 konstatuojamąja dalimi grindžiamas argumentas neturi reikšmės, nes toje konstatuojamojoje dalyje kalbama apie pirminį Direktyvos 2001/83, įskaitant jos 116 straipsnį, tekstą, kuriame nenumatyta alternatyva, kuria grindžiamas ginčijamas sprendimas, t. y. alternatyva, pagal kurią leidimo pateikti rinkai galiojimas sustabdomas, panaikinamas ar keičiamas, jei nustatoma, kad naudos ir rizikos santykis nėra palankus.

104    Trečia, argumentas, kad Sąjungos teisė nereglamentuoja vaisto vartojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, taip pat yra nereikšmingas. Aplinkybė, kad Sąjungos teisėje neapibrėžtos vaisto vartojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas sąlygos, nereiškia, kad į riziką, kylančią dėl tokio vartojimo, negali ar neturi būti atsižvelgta vykdant Sąjungos įgaliojimus priimti reguliavimo priemones.

105    Ketvirta, ieškovių argumentui, kad piktnaudžiavimui vaistu kelią užkirsti galima tik nacionaliniu lygmeniu, taip pat negalima pritarti. Nepaisant aplinkybės, kad nacionalinėje teisėje numatytos pasekmės už piktnaudžiavimą vaistu, Sąjungos institucijos gali ar net privalo vykdyti joms suteiktus įgaliojimus rūpestingai priimti reguliavimo priemones, įskaitant skirtas kovoti su rizikomis dėl vartojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

106    Taigi pirmojo pagrindo pirmą dalį reikia atmesti.

b)      Dėl pirmojo pagrindo antros dalies, grindžiamos akivaizdžia vertinimo klaida, ir antrojo pagrindo, grindžiamo atsargumo principo pažeidimu

107    Ieškovės remiasi jurisprudencija dėl atsargumo principo, kurioje nustatyta, kad pagal šį principą kompetentingoms institucijoms leidžiama, iškilus abejonių, imtis reikiamų priemonių užkardyti tam tikrą galimą riziką žmonių sveikatai, saugumui ir aplinkai, nelaukiant, kol tos rizikos realumas ir rimtumas bus visiškai įrodyti. Remiantis ta jurisprudencija, kompetentinga institucija privalo įrodyti, kad sąlygos dėl leidimo pateikti rinkai galiojimo sustabdymo yra tenkinamos, tačiau šioje byloje Komisija ir EMA šios pareigos neįvykdė. Šiuo tikslu Komisija turėtų pateikti rimtų ir įtikinamų požymių, leidžiančių pagrįstai abejoti nagrinėjimo vaisto sauga. Tokie požymiai šioje byloje visiškai nenurodyti.

108    Šiuo atveju ieškovės, be kita ko, pateikia argumentus, kuriais siekiama užginčyti rizikos įrodymą, įtariamą neatsižvelgimą į nagrinėjamų vaistų naudą dėl medicininių poreikių ir išvadas dėl veiksmingų RMP nebuvimo.

109    Komisija, palaikoma Airijos ir EMA, prašo atmesti pirmojo pagrindo antrą dalį ir antrąjį pagrindą.

110    Pagal atsargumo principą, kuris yra bendrasis Sąjungos teisės principas, iškilus abejonių, kompetentingos institucijos įgaliojamos imtis tinkamų priemonių, kad būtų užkirstas kelias tam tikrai galimai rizikai visuomenės sveikatai, saugumui ir aplinkai, nelaukiant, kol tokios rizikos realumas ir rimtumas bus visiškai įrodyti (žr. 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 45 punktą ir nurodytą jurisprudenciją; šiuo klausimu taip pat žr. 2015 m. gruodžio 3 d. Sprendimo PP Nature-Balance Lizenz / Komisija, C‑82/15 P, nepaskelbtas Rink., EU:C:2015:796, 21 punktą).

111    Taigi remiantis atsargumo principu, sveikatai kylanti rizika, kuriai siekiama užkirsti kelią dėl Direktyvos 2001/83 116 straipsnio pirmoje pastraipoje nurodytų priežasčių, turi būti ne konkreti, o tik potenciali (2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 46 punktas, šiuo klausimu taip pat žr. 2014 m. balandžio 10 d. Sprendimo Acino / Komisija, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, 59 punktą ir 2015 m. gruodžio 3 d. Sprendimo PP Nature-Balance Lizenz / Komisija, C‑82/15 P, nepaskelbtas Rink., EU:C:2015:796, 23 punktą).

112    Pagal šią sistemą Direktyvos 2001/83 116 straipsnio pirma pastraipa įmonėms leidimo pateikti rinkai turėtojoms suteikiama teisių, nes pagal tą pastraipą įmonės apsaugomos užtikrinant, kad leidimas pateikti rinkai paliekamas galioti, kol neįrodytas vienos iš pakeitimo, galiojimo sustabdymo ar panaikinimo sąlygų egzistavimas (šiuo klausimu žr. 2012 m. balandžio 19 d. Sprendimo Artegodan / Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, 96 punktą). Tuo remiantis darytina išvada, kad, kiek tai susiję su įrodinėjimo pareiga, būtent kompetentingai institucijai, šiuo atveju – Komisijai, tenka pareiga įrodyti, kad tenkinamos Direktyvos 2001/83 116 straipsnyje nustatytos leidimo pateikti rinkai panaikinimo, galiojimo sustabdymo ar pakeitimo sąlygos (šiuo klausimu žr. 2013 m. kovo 7 d. Sprendimo Acino / Komisija, T‑539/10, nepaskelbtas Rink., EU:T:2013:110, 79 punktą ir 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 47 punktą).

113    Vis dėlto, remdamasi atsargumo principu, Komisija gali tik nurodyti rimtus ir įtikinamus požymius, kurie, nors ir nepašalina mokslinių abejonių, leidžia pagrįstai suabejoti nagrinėjamo vaisto nekenksmingumu, jo terapiniu poveikiu, palankaus naudos ir rizikos santykio buvimu arba deklaruota kokybine ir kiekybine sudėtimi (2015 m. gruodžio 3 d. Sprendimo PP Nature-Balance Lizenz / Komisija, C‑82/15 P, nepaskelbtas Rink., EU:C:2015:796, 23 punktas ir 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 48 punktą).

114    Vis dėlto sprendimo dėl vaisto leidimo pateikti rinkai pakeitimo, galiojimo sustabdymo ar panaikinimo priėmimas pateisinamas, tik jeigu šis sprendimas grindžiamas objektyviais ir naujais moksliniais ar medicininiais duomenimis (žr. 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 49 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją).

115    Šiuo klausimu kompetentinga institucija turi nurodyti pagrindines mokslines ataskaitas ir ekspertizes, kuriomis remiasi, ir, jeigu yra reikšmingų skirtumų, patikslinti, dėl kokių priežasčių ji nukrypo nuo suinteresuotųjų įmonių pateiktų pranešimų ar ekspertizių išvadų. Ši pareiga kyla būtent tada, kai esama mokslinių abejonių. Tyrimas turi būti atliktas laikantis rungimosi principo ir skaidriai, kad būtų užtikrintas išsamus ir objektyvus nagrinėjamos medžiagos mokslinis vertinimas, grindžiamas atitinkamų farmacijos laboratorijų pateiktų reprezentatyviausių mokslinių teorijų ir mokslinių nuomonių palyginimu (2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 50 punktas).

116    Dėl Bendrojo Teismo vykdomos teisminės kontrolės reikia pasakyti, kad šis ieškinys susijęs su medicinos farmacijos sritimi, kurios techninės ir mokslinės aplinkybės yra kompleksinės.

117    Jurisprudencijoje nustatyta, kad jeigu Komisija turi atlikti kompleksinius techninius arba mokslinius vertinimus, ji turi didelę diskreciją. Vykdydamas teisminę kontrolę, Sąjungos teismas turi patikrinti, ar buvo laikytasi procedūros taisyklių, ar Komisijos nustatytos faktinės aplinkybės yra tikslios, ar vertinant šias aplinkybes nebuvo padaryta akivaizdi klaida ir ar nepiktnaudžiauta įgaliojimais (žr. 2010 m. rugsėjo 9 d. Sprendimo Now Pharm / Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, 111 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją).

118    Dėl vykdomos mokslinių vertinimų kontrolės apimties reikia priminti, kad Bendrasis Teismas negali CMDh vertinimo, pateikto gavus PRAC rekomendaciją, pakeisti savuoju. Jis vykdo tik jos veikimo teisėtumo, taip pat CMDh nuomonės vidinio nuoseklumo ir motyvavimo teisminę kontrolę. Vertindamas pastarąjį aspektą, teismas turi tik įgaliojimus patikrinti, ar nuomonėje išdėstyti motyvai, kuriais remiantis galima vertinti ją pagrindžiančius argumentus, ir ar yra nustatytas suprantamas ryšys tarp toje nuomonėje išdėstytų medicinos arba mokslo konstatavimų ir padarytų išvadų (šiuo klausimu žr. 2014 m. gruodžio 11 d. Sprendimo PP Nature-Balance Lizenz / Komisija, T‑189/13, nepaskelbtas Rink., EU:T:2014:1056, 52 punktą ir 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 51 punktą).

119    Vis dėlto šioje byloje, kaip galima teigti remiantis ginčijamo sprendimo 1 straipsnio pirma pastraipa, Komisija, pasikonsultavusi su Žmonėms skirtų vaistų nuolatiniu komitetu (ginčijamo sprendimo 7 konstatuojamoji dalis), pagrindė tą sprendimą CMDh mokslinėmis išvadomis, nes tas komitetas savo ruožtu pritarė PRAC bendroms išvadoms ir tą rekomendaciją pagrindžiančiais jo argumentais. CMDh mokslinės išvados pateiktos to sprendimo II priede ir yra ginčijamo sprendimo sudedamoji dalis. Taigi reikia pripažinti, kad teisminė kontrolė, kurią turi atlikti Bendrasis Teismas, ypač nagrinėjimas, ar nepadaryta akivaizdi vertinimo klaida, turi apimti visas šias mokslines išvadas (šiuo klausimu ir pagal analogiją žr. 2018 m. gruodžio 5 d. Sprendimo Bristol-Myers Squibb Pharma / Komisija ir EMA, T‑329/16, nepaskelbtas Rink., EU:T:2018:878, 98 punktą ir 2019 m. gruodžio 19 d. Sprendimo Vanda Pharmaceuticals / Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, 54 punktą).

120    Pirma, ginčijamo sprendimo priėmimu pasibaigusi procedūra vyko atlikus daug 2013 m. vykusių vertinimų per 2012 m. pradėtą kreipimosi procedūrą pagal Direktyvos 2001/83 31 straipsnį ir per 2013 m. pradėtą kreipimosi procedūrą pagal tos direktyvos su pakeitimais 107i straipsnį, ir per 2018 m. kreipimosi procedūrą pagal tą patį straipsnį. Kaip galima teigti remiantis ginčijamo sprendimo II priede pateiktomis mokslinėmis išvadomis, per 2012 ir 2013 m. kreipimosi procedūras buvo įrodyta, kad nagrinėjami vaistai buvo susiję su padidėjusia pacientų, kuriems pasireiškė sepsis, inkstų nepakankamumas arba kurie yra kritinės būklės, mirties rizika. Šiuo klausimu PRAC padarė nuorodą į tris atsitiktinai parenkamus kontroliuojamus bandymus (toliau – APKB), t. y. į tyrimą 6S (Pernier ir kt., 2012 m.), VISEP (Brunkhorst ir kt., 2008m) ir CHEST (Myburgh ir kt., 2012 m.) ir į dvi metaanalizes, t. y. į 2013 m. tyrimus Zarychanski ir kt. ir Perel, Roberts and Ker. Remiantis tyrimais 6S ir VISEP, gydymas vaistais, kuriuose yra HEK, susijęs su padidėjusia mirties per 90 dienų rizika. Šiuos rezultatus taip pat patvirtino abi metaanalizės. Per APKB bandymus vienodai įrodyta, kad egzistuoja padidėjusi inkstų dializės ar inkstų nepakankamumo rizika po gydymo vaistais, kuriuose yra HEK.

121    Remiantis bylos medžiaga, konkrečiai PRAC ataskaita per 2013 m. kreipimosi procedūrą, teigtina, kad šis komitetas nusprendė, jog pacientų, kuriems pasireiškė sepsis ar sepsinis šokas, atveju padidėjusi mirties rizika yra didesnė už nagrinėjamų vaistų ribotą naudą. Beje, PRAC konstatavo, kad nėra „įrodymų <...>, jog [nauda, susijusi su] [vaistų] vartojimu pagal kitas indikacijas, yra didesnė už [konstatuotas] rizikas“.

122    Dėl to buvo nustatytos RMP, t. y. nurodytos naujos kontraindikacijos, įskaitant kontraindikacijas pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, inkstų nepakankamumas arba kurie yra kritinės būklės, ir nauji įspėjimai.

123    Antra, abu vaisto vartojimo tyrimai, kuriuos buvo privaloma atlikti per 2013 m. kreipimosi procedūrą, 2017 ir 2018 m. atskleidė, kad dideliu mastu nesilaikyta šių pradinių RMP. Remiantis bylos medžiaga, konkrečiau – PRAC vertinimo ataskaita per 2018 m. kreipimosi procedūrą, darytina išvada, kad tas komitetas nusprendė, jog nagrinėjamų vaistų nauda, kai jie vartojami pagal patvirtintas indikacijas, yra nedidelė ir kad nurodoma nagrinėjamų vaistų klinikinė nauda nėra didesnė už padidėjusią mirties ir inkstų nepakankamumo riziką, kylančią pacientams, kurie yra kritinės būklės arba kuriems pasireiškė sepsis ir kuriems toliau skiriami tie vaistai. Dėl tos priežasties PRAC nuo 2018 m. rekomendavo sustabdyti leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimą.

124    Vis dėlto, kaip konstatuota mokslinėse išvadose, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, 2018 m. Komisija nusprendė, kad nagrinėjami vaistai gali likti rinkoje, tačiau su sąlyga, kad bus įgyvendintos visos papildomos RMP, skirtos užtikrinti, jog nagrinėjami vaistai nebūtų skiriami pacientams, kuriems kyla rizika patirti didelę žalą. Kaip leidimo pateikti rinkai sąlyga buvo nurodyta atlikti naują vaisto vartojimo tyrimą dėl šių naujųjų RMP veiksmingumo, nes naujos procedūros ir šių RMP laikymasis buvo įvardytas kaip esminis, siekiant užtikrinti nagrinėjamų vaistų palankų naudos ir rizikos santykį.

125    Trečia, PRAC 2013 m. nusprendė, o 2018 m. patvirtinto, kad būtina atlikti papildomus saugumo tyrimus su planinių operacijų ir traumatologijos sričių pacientais, nes jiems kylanti rizika gali būti mažesnė. Šiuo klausimu Įgyvendinimo sprendimo C(2013) 9793 final IV priede jis konstatavo:

„[Leidimo pateikti rinkai turėtojas ar turėtojai] turėtų atlikti du IV etapo APKB užtikrinant tinkamą kontrolę ir kliniškai reikšmingus vertinimo kriterijus, kad būtų įrodytas veiksmingumas ir saugumas perioperaciniu laikotarpiu ir traumatologijos srityje.“

126    Nors, kaip nurodyta tame priede, buvo numatyta, kad galutinės tyrimo ataskaitos bus parengtos 2016 m. pabaigoje, tyrimų rezultatų dar nebuvo per procedūrą, pasibaigusią ginčijamo sprendimo priėmimu.

127    Ketvirta, remiantis ginčijamo sprendimo II priede pateiktomis mokslinėmis išvadomis teigtina, kad 2022 m. PRAC vertinimo ataskaitos pagrindinis tikslas buvo paskutinis vaisto vartojimo tyrimas.

128    Tačiau ta proga PRAC taip pat išnagrinėjo aptariamų leidimų pateikti rinkai turėtojų pateiktus papildomus įrodymus, įskaitant naujus tyrimus, t. y. 2021 m. Gupta tyrimą, 2020 m. Suzuki tyrimą, 2018 m. Kwak tyrimą, 2020 m. Nizar tyrimą, 2021 m. Mahrouse tyrimą ir 2021 m. Lee tyrimą. Šiuo klausimu PRAC nusprendė, kad šie duomenys nepaneigia nagrinėjamų vaistų vartojimo įrodytos naudos ir rizikų, juose taip pat nėra reikšmingos informacijos apie jų saugumo charakteristikų galimą pakeitimą.

129    Atlikdamas 2022 m. įvertintą vaisto vartojimo tyrimą PRAC įvertino jo rezultatus ir leidimų pateikti rinkai turėtojų pateiktus atsakymus. Tuo pagrindu šis komitetas nusprendė, kad informacijos apie produktą vis dar nebuvo laikomasi, nepaisant didelio 2018 m. nustatytų papildomų RMP rinkinio. PRAC, be kita ko, išreiškė didelį susirūpinimą dėl, kaip jis manė, vis dar didelės kontraindikacijų nesilaikymo atvejų dalies, t. y. 3,5 % receptų išrašyta kritinės būklės pacientams, 2,2 % – pacientams, kuriems pasireiškė inkstų nepakankamumas, ir apie 1 % – pacientams, kuriems pasireiškė sepsis. Be to, šio tyrimo rezultatai įrodė, kad 7 iš 18 pacientų, kuriems pasireiškė sepsis ir kuriems buvo skirtas HEK pagrindu pagamintas tirpalas, pasireiškė ne tik sepsis, bet ir papildoma kontraindikacija. Be to, PRAC nerimo kėlė didelė bendros informacijos apie produktą nesilaikymo atvejų dalis dviejose valstybėse narėse.

130    PRAC taip pat nurodė, kad skiriamos dozės mažinimo ir gydymo trukmės apskritai buvo tinkamai laikomasi. Tačiau jis nusprendė, kad moksliniai duomenys taip pat apima tam tikrus įrodymus, kad žalą patiria pacientai, gydomi skiriant esamas rekomendacijas atitinkančias dozes. Dėl tos priežasties jis nusprendė, kad negalima daryti išvados, jog produktai, kuriuose yra HEK, yra saugūs pacientams, kuriems pasireiškia kontraindikacijų, kai skiriama dozė ir gydymo trukmė atitinka rekomendacijas.

131    Be to, PRAC išnagrinėjo, ar nustačius papildomas RMP galima sumažinti su nagrinėjamais vaistais susijusios informacijos apie produktą nesilaikymo atvejų skaičių. Kaip konstatuota šio sprendimo 8 punkte, PRAC nusprendė, kad nebuvo nustatyta jokia papildoma RMP ar RMP derinys, pakankamai užtikrinantys saugų nagrinėjamų vaistų vartojimą.

132    Penkta, PRAC, o vėliau – CMDh nusprendė, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis nebėra palankus, nes su šių vaistų vartojimu susijusi rizika yra didesnė už naudą. Dėl tos priežasties PRAC, o vėliau – CMDh rekomendavo sustabdyti leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimą. Komisija, pasikonsultavusi su Žmonėms skirtų vaistų nuolatiniu komitetu, ginčijamame sprendime laikėsi šios rekomendacijos.

133    Atsižvelgiant į šio sprendimo 110–119 punktuose išdėstytus samprotavimus ir remiantis ieškovių pateiktais argumentais, reikia išnagrinėti, ar jų argumentavimas įrodo, jog ginčijamo sprendimo II priede pateiktose mokslinėse išvadose yra akivaizdi vertinimo klaida, kuri susijusi su naudos ir rizikos santykio vertimu, taigi kuri lemia tokiomis išvadomis grindžiamo ginčijamo sprendimo neteisėtumą.

1)      Dėl rizikos, susijusios su vaistų vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, įrodymo

134    Pirma ieškovės teigia, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis yra palankus. Yra daug klinikinių duomenų, patvirtinančių tų vaistų veiksmingumą ir nekenksmingumą. Atnaujintose periodinėse saugumo ataskaitose nuolat nustatoma tvirta saugumo charakteristika. Galiausiai, 2021 m. PRAC pats patvirtino, kad naudos ir rizikos santykis išlieka toks pats. Nagrinėjamų vaistų vartojimas kėlė susirūpinimą dėl saugumo tik kiek tai susiję su pacientais, kuriems pasireiškė sepsis, inkstų nepakankamumas arba kurie buvo kritinės būklės. 2013 m. nebuvo jokių mokslinio vertinimo duomenų, patvirtinančių nepalankų naudos ir rizikos santykį, kiek tai susiję su kitoms pacientų grupėms (pavyzdžiui, chirurgijoje ir traumatologijoje), dėl to jie nebuvo nagrinėjami. Ieškovės teigia, kad nėra jokio pranešimo dėl saugumo, kuris būtų susijęs su vartojimu pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas. Patvirtindamos šį teiginį ieškovės pateikia daug duomenų, įskaitant naujausias mokslinės publikacijas, Vokietijos intensyviosios medicininės priežiūros ir anesteziologų bendruomenės (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) gaires ir kitas medicinines gaires. Mokslinėse išvadose į šiuos įrodymus neatsižvelgiama. 2022 m. įvertintame vaisto vartojimo tyrime taip pat neteigiama, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis yra nepalankus, kai jie naudojami pagal patvirtintas indikacijas.

135    Antra, Komisija nepakankamai atskiria vaisto skyrimą ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas pacientams, kurie yra kritinės būklės, nuo vaisto skyrimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas dėl su saugumo rizika nesusijusių kitų indikacijų.

136    Trečia, ieškovės teigia, kad naudos ir rizikos santykis, kuris 2013 m. buvo įvertintas kaip palankus dėl peržiūrėtos indikacijos, turėjo būti išnagrinėtas, kiek tai susiję su planinių operacijų ir traumatologijos pacientais. PHOENICS ir TETHYS tyrimai buvo atlikti, kad būtų pateikta kitų šių pacientų populiacijos vertinimų. Kol nebuvo parengtos šių dviejų tyrimų klinikinių bandymų ataskaitos, nebuvo jokių klinikinių ar mokslinių duomenų, kuriais remiantis būtų galima teigti, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis yra nepalankus, kai jie naudojami laikantis patvirtintos indikacijos.

137    Pastabose dėl EMA pateikto įstojimo į bylą paaiškinimo ieškovės nurodo, kad PHOENICS ir TETHYS tyrimai jau pateikti. Tie tyrimai įrodo, kad vaistai, kurių sudėtyje yra HEK, yra nekenksmingi ir veiksmingi ir kad ginčijamas sprendimas yra nepagrįstas. Beje, kaip Komisija pati pripažįsta tripliko 88 ir 89 punktuose, ginčijamo sprendimo III priede nustatytos sąlygos dėl galiojimo sustabdymo panaikinimo yra tenkinamos dėl tuose tyrimuose pateiktų duomenų.

138    PHOENICS tyrime dėl planinių operacijų pacientų įrodyta, kad subalansuotas modernus HEK tirpalas yra „neprastesnis“, palyginti su saugumo prasme tinkamu elektrolitų tirpalu. Jis taip pat įrodo, kad pirmasis produktas yra veiksmingesnis už antrąjį dėl hemodinaminio stabilizavimo ir skysčių pusiausvyros.

139    TETHYS tyrime dėl traumatologijos pacientų įrodyta, kad subalansuotas modernus HEK tirpalas nėra prastesnis už elektrolitų tirpalą, kiek tai susiję su pagrindiniu kombinuotu mirties per 90 dienų ir inkstų nepakankamumo per 90 dienų vertinimo kriterijumi.

140    Ketvirta, ieškovės teigia, kad ginčijamas sprendimas grindžiamas 2012 m. atlikto CHEST tyrimo, kurio patikimumą užginčijo būtent EMA ad hoc ekspertų komisija ir kuris sukėlė kritiką mokslo bendruomenėje, rezultatais. Be to, to tyrimo rezultatai yra nebereikšmingi.

141    Iš tiesų, viena, atliekant tą tyrimą ir VISEP bei 6S tyrimus naudoti HEK kiekiai yra gerokai didesni, nei būtų naudojami dabartinėje klinikinėje praktikoje.

142    Kita, tie tyrimai nebeatspindi dabartinės klinikinės praktikos, nes dabartinio gydymo trukmės mediana dėl 2013 ir 2019 m. pritaikytų priemonių yra labai trumpa ir apsiriboja vienu skyrimu beveik visiems pacientams.

143    Galiausiai nauja CHEST tyrimo analizė yra ydinga būtent todėl, kad ją atliko beveik tie patys autoriai, darę pirminį tyrimą, ir neatskleidžiami originalūs duomenys, kaip išsiaiškino British Medical Journal redaktoriaus pavaduotojas Peter Doshi straipsnyje, pridėtame dubliko A.28 priede. 2018 m. vertinimo ataskaitoje PRAC minėtas 2014 m. tyrimas Kajdi ir kt. nesusijęs nei su CHEST tyrimu, nei su HEK.

144    Komisija, palaikoma EMA, ginčija šiuos argumentus.

145    Pirma, Bendrasis Teismas konstatuoja, kad ginčijamas sprendimas grindžiamas argumentu, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis yra nepalankus dėl rizikos, kylančios tuos vaistus vartojant ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas. Šiuo klausimu remiantis mokslinėmis išvadomis, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, ir konkrečiai – bendra išvada, galima teigti, kad PRAC nusprendė, jog tas santykis nebėra palankus atsižvelgiant į saugumo problemų rimtumą ir pacientų, kuriems pasireiškia kontraindikacijų, dalį, įskaitant kritinės būklės pacientus, pacientus, kuriems pasireiškė inkstų nepakankamumas arba sepsis ir kurie, nepaisant to, ir toliau patyrė riziką dėl vaistų, kuriuose yra HEK, vartojimo, įskaitant padidėjusią mirties riziką. Tuo remiantis taip pat darytina išvada, kad PRAC nusprendė, jog 2013 ir 2018 m. nustatytų RMP laikymasis turėjo esminę reikšmę siekiant užtikrinti palankų nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykį.

146    Aplinkybė, kad ginčijamas sprendimas grindžiamas rizika dėl naudojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, kylanti būtent pacientams, kuriems pasireiškia kontraindikacijų, neprieštarauja Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio pirmai pastraipai, kaip galima teigti remiantis šio sprendimo 77–106 punktuose išdėstytais argumentais. Taigi ieškovių argumentai, kad nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis būtų palankus, jei būtų atsižvelgta tik į nagrinėjamų vaistų vartojimą pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, yra nereikšmingi (šiuo klausimu žr. 2000 m. rugsėjo 21 d. Sprendimo EFMA / Taryba, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, 38 punktus).

147    Antra, argumentą, kad Komisija nepakankamai atskyrė vaisto skyrimą ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas pacientams, kurie yra kritinės būklės, nuo vaisto skyrimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas dėl kitų su saugumo rizika nesusijusių indikacijų, reikia atmesti. Kaip konstatuota šio sprendimo 129 punkte, PRAC, be kita ko, išreiškė didelį susirūpinimą dėl didelio kontraindikacijų nesilaikymo atvejų skaičiaus. Beje, PRAC konstatavo, kad, atsižvelgiant į tai, jog didelė žala buvo įrodyta pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, inkstų nepakankamumas, ar pacientams, kurie yra kritinės būklės, reikšminga infuzinių tirpalų HEK pagrindu skyrimo tokiems pacientams dalis kėlė didelį susirūpinimą dėl visuomenės sveikatos.

148    Trečia, dėl rizikos pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, inkstų nepakankamumas, ar pacientams, kurie yra kritinės būklės, pažymėtina, kad remiantis šio sprendimo 120 punkte išdėstytais argumentais galima teigti, jog ta rizika buvo įrodyta per 2012 ir 2013 m. kreipimosi procedūras dėl trijų tyrimų ir dviejų metaanalizių. Beje, kaip konstatuota šio sprendimo 128 punkte, aptariamų leidimų pateikti rinkai turėtojų pateikti papildomi įrodymai, įskaitant naujus tyrimus, taip pat buvo išnagrinėti. Remiantis mokslinėmis išvadomis, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, pažymėtina, kad jos taip pat nepatvirtina išvados dėl nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos, kuri būtų kitokia nei pateiktoji.

149    Nė vienas ieškovių argumentas negali paneigti šių išvadų.

i)      Dėl pranešimų apie nepageidaujamą poveikį nebuvimo

150    Remiantis bylos medžiaga matyti, kad per 2018 m. kreipimosi procedūrą PRAC išnagrinėjo ir atmetė aptariamą leidimų pateikti rinkai turėtojų argumentą, jog neva nėra pranešimų apie nepageidaujamą poveikį nagrinėjamų vaistų saugumui. Šiuo klausimu PRAC konstatavo, kad šiuos duomenis ypač sudėtinga aiškinti. Atsižvelgdamas į nagrinėjamų vaistų pobūdį, į tai, kad jie dešimtmečius buvo rinkoje, į tai, kokiais atvejais jie vartojami, t. y. ekstremaliais atvejais, kai pacientai gydomi nuo keleto ligų, ir į galimybę, kad nuo HEK ūmaus poveikio iki inkstų nepakankamumo pasireiškimo ar mirties praeina tam tikras laikas, PRAC tikėjosi didelės dalies „nepranešimo“ atvejų. Taigi šis komitetas nusprendė, kad, atsižvelgiant į pranešimo savo iniciatyva ribotumą, aptariama rizika buvo nustatyta ir patvirtina remiantis per APKB gautais duomenimis, o ne pranešimais savo iniciatyva.

151    Šiuo klausimu ieškovės pateikia tik vieną argumentą. Jų teigimu, veikiau reikėtų tikėtis „pernelyg didelio pranešimų skaičiaus“, atsižvelgiant į tai, jog nagrinėjami vaistai vartojami tais atvejais, kai pacientai gydomi nuo keleto ligų, ir dėl to, kad sveikatos priežiūros specialistams buvo tiesiogiai pateikta daug pranešimų.

152    Šis argumentas neįrodo, kad pranešimuose savo iniciatyva pateikti duomenys yra patikimesni už APKB ir metaanalizes, kuriomis grindžiamos mokslinės išvados, ir remiantis tuo argumentu negali būti įrodyta, kad sprendimas nustatyti rizikas remiantis APKB ir metaanalizėms, o ne pranešimuose savo iniciatyva pateiktais duomenimis yra akivaizdžiai klaidingas.

ii)    Dėl CHEST tyrimo patikimumo

153    Iš pradžių reikia pažymėti, kad remiantis bylos medžiaga matyti, jog 2018 m. vertinimo ataskaitoje PRAC išnagrinėjo tam tikrų suinteresuotųjų šalių susirūpinimą dėl CHEST tyrimo vykdymo. PRAC taip pat nurodė, kad ankstesnėje analizėje jis pabrėžė galimas to tyrimo ribas. Tačiau toje pačioje vertinimo ataskaitoje PRAC padarė išvadą, kad Duke Clinical Research Institute atliktoje nepriklausomoje to tyrimo analizėje buvo pastebėta nereikšmingų skirtumų dėl tam tikrų antrinių ir tretinių rezultatų, kurie neturėjo įtakos išvadoms. PRAC nusprendė, kad ši naujoji analizė yra pakankamai patikima ir kad patvirtina pagrindinius CHEST tyrimo rezultatus.

154    Šiuo klausimu neginčytina, kad 2018 m. vertinimo ataskaitos 26 puslapyje klaidingai nurodyta, jog Duke Clinical Research Institute vykdytą analizę „2014 m.“ atliko „Kajdi, M.E. ir kt.“. Tai tik rašybos klaida, kaip galima teigti remiantis nuoroda į autorius ir publikavimo metus („Patel, A., ir kt., 2017 m.“), pateikta toliau tame pačiame puslapyje ir tos ataskaitos nuorodų sąraše.

155    Toliau reikia pažymėti, kad vienintelė nuoroda, jog CHEST buvo kritikuojama mokslo bendruomenės, neįrodo, jog minėta analize grindžiamas PRAC vertinimas yra akivaizdžiai klaidingas būtent todėl, kad jame atsižvelgiama į tam tikras to tyrimo ribas.

156    Galiausiai ieškovės nepateikia jokio argumento, paneigiančio šios naujosios analizės arba PRAC atlikto jos vertinimo turinį, o tik neigia tos analizės nepriklausomumą. Tačiau dubliko A.28 priede pateiktame P. Doshi straipsnyje, kuriuo remiasi ieškovės, nurodyta, kad tik trys iš aštuonių nepriklausomos analizės autorių taip pat dalyvavo CHEST tyrime ir kad, pasak analizę paskelbusio New England Journal of Medicine, šie CHEST tyrimo autoriai vykdė naująją nepriklausomą to tyrimo analizę, kuria siekta patvirtinti, kad duomenys buvo gauti tinkamai ir kad duomenų elementai buvo teisingai identifikuoti. Tokiomis aplinkybėmis ieškovės neįrodė, kad PRAC negalėjo remtis ta analize.

157    Taigi ieškovių argumentus dėl CHEST tyrimo patikimumo reikia atmesti.

iii) Dėl peržiūrėtu dozavimu grindžiamų duomenų nebuvimo

158    Ieškovių argumentas, kad CHEST tyrimo, taip pat VISEP ir 6S tyrimų rezultatai yra nebereikšmingi, nes nebeatspindi dabartinės klinikinės praktikos dėl dozavimo, reikia atmesti. Iš tiesų, remiantis būtent tais tyrimais 2013 m. buvo nuspręsta, kad tam tikriems pacientams neturėtų būti skirtas joks gydymas nagrinėjamais vaistais. Beje, ieškovės to tyrimo anuomet neginčijo. Taigi jos negali ginčyti to sprendimo per naują procedūrą, tą, kuri baigėsi ginčijamo sprendimo priėmimu.

159    Iš tiesų, Komisija privalo įrodyti, kad tenkinamos Direktyvos 2001/83 116 straipsnyje nustatytos aptariamų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymo sąlygos (šiuo klausimu žr. 2013 m. kovo 7 d. Sprendimo Acino / Komisija, T‑539/10, nepaskelbtas Rink., EU:T:2013:110, 79 punktą) ir kad sprendimo dėl leidimo pateikti rinkai galiojimo sustabdymo priėmimas yra pagrįstas tik tuo atveju, jei tas sprendimas yra pagrįstas objektyviais ir naujais moksliniais ar medicininiais duomenimis (žr. 2019 m. rugsėjo 19 d. Sprendimo GE Healthcare / Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 49 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją). Tačiau ši aplinkybė nereiškia, kad toms pačioms išvadoms pagrįsti Komisija negali naudoti duomenų, kurie buvo naudojami per ankstesnes procedūras. Nagrinėjamu atveju Komisija neatsiribojo nuo per šias procedūras priimtų ankstesnių išvadų dėl įrodytos rizikos. Atvirkščiai, ginčijamas sprendimas grindžiamas nauja išvada, kad RMP yra nepakankamai veiksmingos, kad naudos ir rizikos santykis taptų palankus. Šiuo klausimu Komisija rėmėsi naujais duomenimis, t. y. gautais per paskutinį vaisto vartojimo tyrimą, susijusį su RMP veiksmingumu.

160    Dėl šių priežasčių reikia konstatuoti, kad ginčijamame sprendime Komisija galėjo pagrįstai remtis tam tikrais ankstesnių procedūrų rezultatais ir išvadomis.

iv)    Dėl PHOENICS ir TETHYS tyrimų

161    PHOENICS ir TETHYS tyrimai, kurių ataskaitas ieškovės išdėstė prie 2023 m. kovo 15 d. Bendrojo Teismo kanceliarijos pateiktų pastabų dėl Airijos ir EMA įstojimo į bylą paaiškinimų pridėtuose A.29 ir A.30 prieduose, buvo baigti atitinkamai 2022 m. liepos 6 d. ir birželio 25 d. Pateiktose ataskaitose atitinkamai nurodytos 2023 m. vasario 16 ir 17 d. datos.

162    Kaip nustatyta jurisprudencijoje, nagrinėjant SESV 263 straipsniu grindžiamą ieškinį dėl panaikinimo, ginčijamų Sąjungos teisės aktų teisėtumas turi būti vertinamas remiantis tomis faktinėmis ir teisinėmis aplinkybėmis, kurios buvo susiklosčiusios tų teisės aktų priėmimo momentu (2019 m. rugsėjo 20 d. Sprendimo PlasticsEurope / ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, 217 punktą).

163    Taigi ginčijamo sprendimo priėmimo momentu, t. y. 2022 m. gegužės 24 d., PHOENICS ir TETHYS tyrimai dar nebuvo baigti, todėl Komisija negalėjo į juos atsižvelgti.

164    Taigi šiais dviem tyrimais grindžiami ieškovių argumentai šioje byloje yra nereikšmingi.

2)      Dėl medicininio poreikio ir alternatyvaus gydymo

165    Ieškovės teigia, kad nagrinėjamiems vaistams alternatyvus gydymas yra menkiau įvertintas, potencialiai mažiau saugus ir netenkina esamų medicininių poreikių. Mokslinėse išvadose į juos neatsižvelgiama. HEK yra saugus ir geresnis už kristaloidus, kaip įrodyta 2021 m. tyrime Chappell ir kt., kurio ištraukos pateiktos ieškinio A.25 priede. Kristaloidų perdozavimas siejamas su padidėjusia rizika pacientų sveikatai. Be to, alternatyvių sintetinių koloidų tyrimų yra mažiau nei HEK tyrimų ir tikriausiai jie nėra geresnė alternatyva.

166    Komisija ginčija šiuos argumentus.

167    Šiuo klausimu remiantis bylos medžiaga galima teigti, kad per 2018 m. kreipimosi procedūrą PRAC, remdamasis Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 107i straipsniu, nagrinėjo klausimą ir diskutavo, ar dėl nagrinėjamų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymo gali būti nepatenkinti medicininiai poreikiai. PRAC atsižvelgė būtent į valstybių narių ir Norvegijos Karalystės pateiktą informaciją ir į leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai turėtojų nuomones.

168    PRAC konkrečiai išnagrinėjo aštuonių valstybių narių pateiktus argumentus, kad leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimo sustabdymas gali turėti įtakos nacionalinėms klinikinėms praktikoms, nes šiuo metu nagrinėjami vaistai tenkina medicininį poreikį jų teritorijoje. Šiuo aspektu PRAC išnagrinėjo ir atmetė būtent argumentą, kad nagrinėjamų vaistų vartojimas gali būti svarbus pacientams, kurie turi padidėjusią hipervolemijos ir audinių edemos riziką, atsižvelgiant į nurodomą kraujo kiekio mažinimo poveikį.

169    PRAC taip pat išnagrinėjo šešių valstybių narių pateiktus argumentus, kad nagrinėjamų vaistų alternatyvų naudos ir rizikos santykis nėra geresnis. Šiuo klausimu jis konstatavo, kad šis teiginys yra nepagrįstas tinkamais duomenimis. PRAC, be kita ko, išnagrinėjo du vienos valstybės narės tyrimus, t. y. 2016 m. tyrimą Ripollés ir kt. ir 2018 m. tyrimą Ertmer ir kt. Jis padarė išvadą, kad tikimybė, jog medicininis poreikis bus nepatenkintas, jeigu leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimas bus sustabdytas, yra neįrodyta.

170    Beje, kaip konstatuota šio sprendimo 128 punkte, remiantis mokslinėmis išvadomis, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, darytina išvada, kad PRAC išnagrinėjo aptariamų leidimų pateikti rinkai turėtojų pateiktus papildomus įrodymus, be kita ko, šiuos tyrimus: 2021 m. – Gupta, 2020 m. – Suzuki, 2018 m. – Kwak, 2020 m. – Nizar, 2021 m. – Mahrouse ir 2021 m. – Lee, per kuriuos tirpalai, kurių sudėtyje yra HEK, buvo palyginti arba su albuminu, arba su kristaloidais. Konkrečiai dėl 2021 m. Chappell metaanalizės, kuria ieškovės remiasi grįsdamos savo argumentus, PRAC konstatavo, kad jis jau įvertino daugumą iki 2017 m. kreipimosi procedūros publikuotų klinikinių bandymų, per kuriuos toje metaanalizėje lyginami tirpalai, kurių sudėtyje yra HEK, su kristaloidais. Jo teigimu, visuose keturiuose po 2018 m. publikuotuose straipsniuose nebuvo identifikuota jokia padidėjusi toksiškumo inkstams rizika pacientams, gydytiems vaistais, kuriuose yra 6 % HEK. Kaip jau konstatuota šio sprendimo 128 punkte, PRAC nusprendė, kad šie duomenys nepaneigia nagrinėjamų vaistų įrodytos naudos ir rizikų ir kad juose nėra reikšmingos informacijos apie jų saugumo charakteristikų galimą pakeitimą.

171    Galiausiai taip pat remiantis mokslinėmis išvadomis, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, darytina išvada, kad CMDh išnagrinėjo ir atmetė tam tikrus trečiųjų šalių tyrimus, kurie gauti jau priėmus PRAC rekomendaciją, susijusius būtent su nagrinėjamų vaistų saugumo charakteristikomis ir tinkamumu hipovolemijai gydyti. Kaip teigia Komisija, o ieškovės šiuo klausimu jai neprieštarauja, tuose tyrimuose trečiosios šalys teigė, kad produktų, kuriuose yra HEK, naudos ir rizikos santykis yra geresnis ir jų gauti lengviau nei pakaitinių gydymo priemonių.

172    Kaip nurodyta mokslinėse išvadose, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, CMDh padarė išvadą, kad šios pastabos neturi įtakos bendroms PRAC išvadoms ir rekomendacijai.

173    Ieškovės tik nurodo kitą galimybę, susijusią su medicininiais poreikiais ir alternatyviomis gydymo priemonėms, ir ieškinio 59 ir 60 punktuose daro nuorodą į tam tikrą skaičių jų argumentus pagrindžiančių publikacijų. Vis dėlto jų teiginiai ieškinyje yra bendri ir juose nekalbama apie išsamius PRAC ir CMDh argumentus, o ieškovės nepaaiškina, dėl kokių priežasčių tie argumentai yra akivaizdžiai klaidingi.

174    Taigi jų argumentui, kad alternatyvų nagrinėjamiems vaistams naudos ir rizikos santykis nėra geresnis ir kad mokslinėse išvadose, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, į jį neatsižvelgiama, pritarti negalima.

3)      Dėl RMP veiksmingumo

175    Pirma, ieškovės teigia, kad 2022 m. įvertintas vaisto vartojimo tyrimas rodo, jog peržiūrėto dozavimo laikomasi beveik 100 %. Be to, tas tyrimas atskleidžia, kad kontraindikacijų laikosi didžioji dauguma tyrime dalyvavusių sveikatos priežiūros specialistų, išskyrus dvi įstaigas Italijoje, kurios neteko akreditacijos naudoti nagrinėjamus vaistus. Daugumoje šalių nagrinėjamų vaistų skyrimas neatsižvelgiant į kontraindikacijas yra išimtis, o ne taisyklė. Pasak ieškovių, toks vartojimas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas negali būti ekstrapoliuotas kitoms šalims, nedalyvavusioms 2022 m. įvertintame vaisto vartojimo tyrime. Be to, mokslinės išvados rodo, kad didžiausia nesilaikymo atvejų dalis, kuri konstatuota Belgijoje, daugiausia buvo susijusi su mažų dozių vartojimu per gimdymą atliekant Cezario pjūvį, o tas vartojimas nesiejamas su jokia konkrečia rizika pacientėms, o suteikia tik naudos, kaip įrodo įvairūs tyrimai ir publikacijos bei S3 gairės „suaugusiųjų intravaskulinis volemijos gydymas“.

176    Antra, ieškovės teigia, kad RMP veiksmingumą patvirtinta faktas, kad bendras parduotų vaistų vienetų skaičių gerokai sumažėjo.

177    Trečia, ieškovės teigia, kad į RMP nesilaikymą neturėtų būti atsižvelgta dėl to, kad jos nėra už tai atsakingos ir kad Sąjungos teisė nėra taikoma.

178    Komisija, palaikoma EMA, ginčija šiuos argumentus.

i)      Dėl imties, į kurią atsižvelgta per 2022 m. įvertintą vaisto vartojimo tyrimą, reprezentatyvumo

179    Kaip teisingai nurodo EMA, tokie tyrimai, kaip nagrinėjamo vaisto vartojimo tyrimas, atliekami standartiškai imant reprezentatyvią tikslinės populiacijos imtį.

180    Šiame vaisto vartojimo tyrime dalyvavo trisdešimt dvi ligoninės, esančios devyniose valstybėse narėse, t. y. Belgijoje, Čekijos Respublikoje, Prancūzijoje, Vokietijoje, Vengrijoje, Italijoje, Lenkijoje, Ispanijoje ir Nyderlanduose.

181    Kaip galima teigti remiantis tyrimo protokolu, tokią iš šių devynių valstybių narių sudarytą imtį pasiūlė pačios ieškovės. Mokslinėse išvadose, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, atskleidžiama, kad PRAC išnagrinėjo šios imties reprezentatyvumą, kad nusprendė, jog ši imtis reprezentuoja Sąjungoje paplitusį pasiskirstymą, ir kad imties reprezentatyvumą patvirtina aplinkybė, jog didžiausią pacientų skaičių turinčios ligoninės neįtraukimas į post hoc jautrumo analizę neturėjo reikšmingo poveikio bendriems rezultatams. PRAC padarė išvadą, kad 2022 m. įvertintas vaisto vartojimo tyrimas reprezentuoja pagrindinį jo klinikinį vartojimą Sąjungoje.

182    Vienintelė aplinkybė, kad informacijos apie produktą nesilaikymo dalis, taip pat kiek tai susiję su kontraindikacijomis, reikšmingai skiriasi atskirose ligoninėse įvairiose valstybėse narėse, negali įrodyti, jog imtis buvo nereprezentatyvi ar kad reikėjo pasirinkti platesnę imtį.

183    Kadangi ieškovės dėl šio aspekto nepateikė kitų argumentų, nėra reikalo kelti klausimo dėl mokslinėse išvadose, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, padarytos išvados, kad imtis, į kurią atsižvelgta per 2022 m. įvertintą vaisto vartojimo tyrimą, yra reprezentatyvi.

ii)    Dėl veiksmingų RMP nebuvimo

184    Dėl nustatytų RMP laikymosi ir veiksmingų RMP kovai su konstatuota rizika nebuvimo pažymėtina, kad remiantis ginčijamo sprendimo 2 konstatuojamąja dalimi galima teigti, jog PRAC padarė išvadą, kad informacijos apie produktą ir toliau nebuvo laikomasi, nepaisant plataus masto papildomų RMP, įgyvendintų po 2018 m. pasibaigusios kreipimosi procedūros. Beje, remiantis ginčijamo sprendimo 3 konstatuojamąja dalimi darytina išvada, kad jis taip pat nusprendė, jog ginčijamo sprendimo priėmimo momentu nebuvo RMP, galinčių veiksmingai pagerinti šią padėtį. Pastarasis teiginys taikomas ir esamoms RMP, ir siūlomoms papildomoms RMP.

185    PRAC, be kita ko, išnagrinėjo įvairias siūlomas papildomas RMP, t. y. informacijos apie produktą ir kontroliuojamos prieigos programos, pagal kurią produktai, kuriuose yra HEK, būtų tiekiami tik akredituotoms įstaigoms ir saugiai vartoti produktus apmokytiems sveikatos priežiūros specialistams, pakeitimus, įsipareigojimų raštą, mokomosios medžiagos peržiūrą, kasmetinį sertifikavimą iš naujo ir sveikatos priežiūros specialistams privalomus testus po mokymosi, metinį ligoninių sertifikavimą iš naujo, didesnes leidimų pateikti rinkai turėtojų komunikacijos su sveikatos priežiūros specialistais apimtis, taip pat nagrinėjamų vaistų tiekimą keturiose valstybėse narėse tik toms ligoninėms, kuriose nesilaikymo atvejų dalis yra mažesnė nei 20 %, kaip nustatyta remiantis informacija apie indikacijas ir kontraindikacijas, kurios turi būti įvedamos į duomenų bazę dėl kiekvieno gydyto paciento.

186    Šiuo klausimu PRAC konstatavo, kad remiantis per šią kreipimosi procedūrą gautais duomenimis galima teigti, jog informacijos apie produktą nesilaikyta buvo ne tik dėl informuotumo apie RMP trūkumo, dėl ko, kaip jis teigė, tam tikrų siūlomų RMP, kaip antai komunikacijos ir mokymo, taikymas tikriausiai buvo neveiksmingas. PRAC taip pat nusprendė, kad padidėjęs sudėtingumas galėtų lemti net priešingą rezultatą, t. y. informacijos apie produktą gali būti laikomasi mažiau. PRAC teigimu, dėl laukiamo naujo akredituotų įstaigų skaičiaus sumažėjimo ir mažo tų įstaigų suinteresuotumo dalyvauti vaisto vartojimo tyrime kitas tyrimas, per kurį būtų siekiama įvertini, kaip laikomasi siūlomų papildomų peržiūrėtų RMP, gali neduoti reikšmingų rezultatų, o tai neleistų nustatyti, ar būsimi pacientai būtų gydomi laikantis informacijoje apie produktą nurodytų indikacijų.

187    Nė vienas ieškovių argumentas neįrodo, kad Komisija padarė akivaizdžią vertinimo klaidą.

188    Pirma, dėl šio sprendimo 79–105 punktuose nurodytų priežasčių reikia atmesti ieškovių argumentą, kad Komisija neturėjo atsižvelgti į ginčijamo sprendimo priėmimo momentu taikytų RMP nesilaikymą, nes jos nėra už tai atsakingos, o Sąjungos teisė nėra taikoma.

189    Antra, dėl ieškovių argumento, kad ginčijamo sprendimo momentu taikytų RMP veiksmingumą patvirtina faktas, jog bendras parduodamų vaisto vienetų skaičius reikšmingai sumažėjo, reikia konstatuoti, jog remiantis mokslinėmis išvadomis, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, galima teigti, kad PRAC atsižvelgė į nagrinėjamų vaistų pardavimo sumažėjimą Europos ekonominėje erdvėje. Šiuo klausimu PRAC nusprendė, kad remiantis pardavimų skaičiais galima teigti, jog, nepaisant šio sumažėjimo, didelis skaičius pacientų vis dar patiria neigiamą nagrinėjamų vaistų poveikį, taip pat net atsižvelgiant į tai, kad sumažinto dozavimo paprastai buvo laikomasi, taigi kad sumažėjo kiekvieno paciento suvartojamas kiekis. Pasak PRAC, ši aplinkybė kelia susirūpinimą dėl didelio pagrindinių ribojimų, kaip antai indikacijų ir kontraindikacijų, nesilaikymo atvejų skaičiaus. Ieškovės nepateikia jokio argumento, galinčio paneigti šiuos teiginius.

190    Trečia, remiantis bylos medžiaga matyti, kad paskutinis vaisto vartojimo tyrimas atskleidė informacijos apie produktą nesilaikymo atvejų ir, be kita ko, kontraindikacijų nesilaikymo atvejų mažėjimą, kuris įvardijamas kaip „reikšmingas“. Vis dėlto, remiantis mokslinėmis išvadomis, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, galima teigti, kad būtent kontraindikacijų nesilaikymo atvejai buvo įvertinti kaip vis dar per dideli.

191    Šiuo klausimu mokslinėse išvadose pažymima, kad nesilaikymo lygis turi būti proporcingas įrodytai rizikai. Tačiau, atsižvelgiant į įrodytos žalos pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, inkstų nepakankamumas ar kurie yra kritinės būklės, sunkumą, tik aplinkybės, kad kontraindikacijų nesilaikymo atvejų skaičius keitėsi į teigiamą pusę, nepakanka, kad vertinimą, jog reikšminga tokių pacientų suvartojama infuzinių tirpalų, pagamintų HEK pagrindu, dalis vis dar kelia didelį susirūpinimą dėl visuomenės sveikatos, būtų galima laikyti neįtikinamu.

192    Atsižvelgiant į šio sprendimo 116 ir paskesniuose punktuose išdėstytus argumentus, būtent į siekiamo tikslo svarbą, t. y. visuomenės sveikatos apsaugą, taip pat į nustatytos rizikos, kuri apima padidėjusią mirties riziką, sunkumą, šis vertinimas nėra akivaizdžiai klaidingas. Be to, Sąjungos teismas neturi kompetencijos kelti klausimo dėl tokio vertinimo ir pats nustatyti kontraindikacijų nesilaikymo atvejų skaičiaus, kuris, kaip jis mano, dar būtų priimtinas atsižvelgiant į riziką visuomenės sveikatai.

193    Ketvirta, dėl siūlomų papildomų RMP pažymėtina, kad Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 104 straipsnio 2 dalies pirmoje pastraipoje nustatyta, jog tam, kad galėtų visą informaciją įvertinti moksliškai, išnagrinėti rizikos prevencijos ar jos sumažinimo iki minimumo galimybes ir, jei reikia, imtis reikiamų priemonių, leidimų pateikti rinkai turėtojai naudojasi farmakologinio budrumo sistema.

194    Tuo remiantis darytina išvada, kad ieškovės turi siūlyti papildomas veiksmingas RMP, kad pateiktų atsaką į nustatytą riziką ir būtent į pavojų visuomenės sveikatai dėl pacientų, kuriems pasireiškia kontraindikacijų, vartojamų nagrinėjamų vaistų.

195    Ieškovės nepateikia jokio argumento, galinčio paneigti teiginį, kad informacijos apie produktą nesilaikymą lėmė ne sveikatos priežiūros specialistų žinių trūkumas, taigi ir išvadą, kad papildomos RMP, pagal kurias siūloma daugiau mokymų, tikriausiai nebūtų veiksmingos (žr. šio sprendimo 186 punktą).

196    Be to, konkrečiai dėl RMP, kurią 2022 m. vasario 7 d. pateikdamos paaiškinimus žodžiu pasiūlė ieškovės, t. y. dėl priemonės, pagal kurią keturiose valstybėse narėse nagrinėjami vaistai būtų tiekiami tik toms ligoninėms, kuriose nesilaikymų atvejų yra ne daugiau kaip 20 %, kaip nustatyta atsižvelgiant į informaciją apie indikacijas ir kontraindikacijas, kuri dėl kiekvieno gydomo paciento turi būti įvesta į duomenų bazę, remiantis moksliniais duomenimis, kuriais grindžiamas ginčijamas sprendimas, pažymėtina, kad leidimų pateikti rinkai turėtojai nepateikė jos techninio įgyvendinimo vertinimo. Remiantis tomis išvadomis, PRAC abejonės dėl šios RMP galimo poveikio rizikos mažinimui, galimybių ją įgyvendinti ir aplinkybės, kad ta RMP pavirs į papildomą administracinę naštą tokiomis klinikinės praktikos aplinkybėmis, kai sprendimai turi būti priimami greitai, liko neišsklaidytos.

197    Atsižvelgiant į tai, kad ieškovės privalėjo pasiūlyti papildomų RMP, kurios galėtų būti veiksmingos užkardant konstatuotą riziką, ginčijamą sprendimą Komisija priėmė nepadarydama akivaizdžios vertinimo klaidos ir vėl iš naujo nelaukdama dar vieno bandymo įgyvendinti papildomas RMP, grindžiamas panašiu metodu, kuris taikomas jau nustatytoms RMP, rezultatų.

198    Taigi pirmojo pagrindo antrą dalį, taigi ir visą pirmąjį ir antrąjį pagrindus reikia atmesti.

3.      Dėl trečiojo pagrindo, grindžiamo proporcingumo principo pažeidimu

199    Ieškovės teigia, kad ginčijamu sprendimu pažeistas proporcingumo principas.

200    Pirma, jos teigia, kad leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimo sustabdymas nepadidina paciento saugumo, bet turi priešingą poveikį. Alternatyvių vaistų naudos ir rizikos santykis nėra geresnis, atsižvelgiant į turimus mokslinius duomenis. Jų teigimu, gairėse dėl vaistų, kuriuose yra HEK, vartojimo, kaip ir ieškinio A.19 priede pateiktose gairėse, pateikiama informacijos apie šių vaistų saugų vartojimą ir patvirtinama jų gydomoji vertė. HEK yra saugus ir turi pranašumų, palyginti su alternatyviais sintetiniais kristaloidais ir koloidais, kurie yra mažiau ištirti ir tikriausiai nėra geresnė alternatyva.

201    Antra, ieškovės teigia, kad ginčijamas sprendimas yra neproporcingas, nes konstatuotus leidimų pateikti rinkai sąlygų nesilaikymo atvejus galima pakankamai ir veiksmingai ištaisyti priėmus papildomas RMP, kaip antai pasiūlytas per procedūrą. Tos priemonės sukurtos siekiant atgrasyti sveikatos priežiūros specialistus nuo nagrinėjamų vaistų vartojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas ir tam, kad visoms sveikatos priežiūros įstaigoms, kuriose nesilaikoma RMP, tas vaistas nebebūtų tiekiamas. Argumentas, kad ribojimų nesilaikymas priklauso nuo sveikatos priežiūros specialistų laisvos valios, nesuteikia galimybės atmesti tokių priemonių priėmimą, nes bet koks vartojimas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas priskiriamas šių sveikatos priežiūros specialistų atsakomybei. Ieškovės pažymi, kad nagrinėjamu atveju vartojimas ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas ir neatsižvelgiant į kontraindikacijas gerokai sumažėjo dėl tiesioginės komunikacijos su sveikatos priežiūros specialistais, dėl mokymų ir dėl priežiūros.

202    Trečia, ieškovės teigia, kad galiojimo sustabdymas yra neproporcingas ir netinkamas, nes dėl to sustabdymo tuo metu vykę tyrimai PHOENICS ir TETHYS tapo nebeaktualūs. Jų teigimu, nesant pranešimų apie nepageidaujamą poveikį, derėjo palaukti šių tyrimų, kuriais siekta tikslo atskleisti naujus vertinimo duomenis apie produkto saugumą ir veiksmingą vartojimą, rezultatų.

203    Ketvirta, ieškovės teigia, kad nurodymas sustabdyti galiojimą Europos mastu yra neproporcingas dėl to, kad, remiantis paties PRAC išvadomis, nenustatyta, jog pacientai, kuriems pasireiškė sepsis ar kurie yra kritinės būklės, Sąjungos mastu vaistą vartotų ne pagal RMP. Vienoje valstybėje narėje nustatytas nesilaikymo atvejis negali būti ekstrapoliuotas į kitas valstybes nares, nes atrinktose devyniose valstybėse narėse konstatuoti faktai reikšmingai skiriasi.

204    Komisija, palaikoma Airijos ir EMA, prašo atmesti trečiąjį pagrindą.

205    Jurisprudencijoje pripažįstama, kad proporcingumo principas yra priskiriamas prie Sąjungos teisės bendrųjų principų. Pagal šį principą Sąjungos institucijų veiksmai neturi viršyti to, kas tinkama ir būtina nagrinėjamos priemonės teisėtiems tikslams pasiekti, todėl, kai galima rinktis iš kelių tinkamų priemonių, reikia taikyti mažiausiai suvaržančią, o sukelti nepatogumai neturi būti neproporcingi nurodytiems tikslams (1990 m. lapkričio 13 d. Sprendimo Fedesa ir kt., C‑331/88, EU:C:1990:391, 13 punktas; 1998 m. gegužės 5 d. Sprendimo Jungtinė Karalystė / Komisija, C‑180/96, EU:C:1998:192, 96 punktas ir 2014 m. gruodžio 11 d. Sprendimo PP Nature-Balance Lizenz / Komisija, T‑189/13, nepaskelbtas Rink., EU:T:2014:1056, 111 punktas).

206    Dėl šių sąlygų teisminės kontrolės nagrinėjamoje byloje reikia priminti, kad, remiantis suformuota jurisprudencija, sprendimai dėl vaisto veiksmingumo, saugumo ir kokybės kriterijų taikymo priimami atlikus medicinos ir farmakologijos sričiai priskiriamą kompleksinį vertinimą, kuriam taikoma ribotos apimties teisminė kontrolė. Iš tiesų, kai Sąjungos institucija turi atlikti kompleksinį vertinimą, ji turi didelę diskreciją; naudojimuisi šia diskrecija taikoma teismo kontrolė, kurią atliekant tik patikrinama, ar nagrinėjama priemonė priimta nepadarius akivaizdžios klaidos ir ar nepiktnaudžiauta įgaliojimais, taip pat – ar kompetentinga valdžios institucija akivaizdžiai neperžengė turimos diskrecijos ribų (šiuo klausimu žr. 2020 m. rugsėjo 23 d. Sprendimo BASF / Komisija,  T‑472/19, nepaskalbtas Rink., EU:T:2020:432, 109 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją).

207    Vertinant, ar laikytasi proporcingumo principo visuomenės sveikatos srityje, reikia atsižvelgti į tai, kad žmonių sveikata ir gyvybė tarp SESV saugomų vertybių ir interesų užima svarbiausią vietą (žr. 2019 m. gruodžio 19 d. Sprendimo Vanda Pharmaceuticals / Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, 154 punktą ir nurodytą jurisprudenciją).

208    Be to, Bendrasis Teismas yra nusprendęs, kad, atsižvelgiant į Sąjungos leidimų pateikti rinkai vaistus išdavimo ir administravimo nuostatų derinimo sistemoje nustatytų kokybės, saugumo ir veiksmingumo kriterijų išimtinumą, priemonės, kuria sustabdomas leidimo pateikti rinkai galiojimas arba jis panaikinamas, proporcingumas turi būti vertinamas atsižvelgiant tik į tuos kriterijus. Tuo remiantis darytina išvada, kad tikrinant, ar laikytasi proporcingumo, reikšmingi interesai yra su visuomenės sveikatos apsauga susiję interesai, į kuriuos atsižvelgiama taikant reikiamus teisės aktus (žr. 2019 m. gruodžio 19 d. Sprendimo Vanda Pharmaceuticals / Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, 155 punktą ir jame nurodytą jurisprudenciją).

a)      Dėl ginčijamu sprendimu siekiamo tikslo

209    Iš pradžių dėl ginčijamo sprendimo tikslo reikia pažymėti, kad remiantis to sprendimo 3 konstatuojamąja dalimi darytina išvada, jog Komisija jį priėmė tam, kad užkirstų kelią visuomenės sveikatai kylančiai didelei rizikai. Šis tikslas atitinka pagrindinį Direktyvos 2001/83 tikslą, nurodytą jos 2 konstatuojamojoje dalyje.

210    Ieškovių argumentas, kad ginčijamu sprendimu neprisidedama prie paciento saugumo, atsižvelgiant į nagrinėjamų vaistų gydomąją vertę ir į tai, kad alternatyvių vaistų naudos ir rizikos santykis nėra geresnis, nepaneigia šios išvados. Iš tiesų, aptariamų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymu veiksmingai prisidedama prie visuomenės sveikatos apsaugos užtikrinimo būtent tuo, kad tuo sustabdymu užkertamas kelias šiais vaistais gydyti pacientus, kuriems pasireiškia tam tikros kontraindikacijos ir kurie patiria didelę riziką sveikatai, įskaitant mirties riziką.

b)      Dėl mažiau ribojančių priemonių egzistavimo

211    Toliau, atsižvelgiant į ieškovių pateiktus argumentus, reikia išnagrinėti, ar nagrinėjamu atveju egzistavo kita tinkama, tačiau mažiau varžanti priemonė.

1)      Dėl papildomų RMP priėmimo

212    Ieškovės teigia, kad aptariamas rizikas ir, konkrečiai kalbant, kontraindikacijų nesilaikymo riziką galima pakankamai ir veiksmingai ištaisyti priėmus papildomas RMP.

213    Pirma, Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio pirmoje pastraipoje numatytos trys galimybės kompetentingai institucijai, kai ji konstatuoja, jog vaisto naudos ir rizikos santykis yra nepalankus. Tokiu atveju kompetentinga institucija gali sustabdyti aptariamo leidimo pateikti rinkai galiojimą, jį panaikinti ar pakeisti. Numatydamas šias tris skirtingo intensyvumo galimybes, Sąjungos teisės aktų leidėjas atsižvelgė į proporcingumo principą.

214    Taigi kompetentinga institucija visų pirma privalo imtis keisti leidimą pateikti rinkai, nes tai yra mažiausiai suvaržanti priemonė iš numatytųjų Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio pirmoje pastraipoje, jeigu, vis dėlto, tas pakeitimas yra tinkama priemonė.

215    Antra, vertinant proporcingumą, galimos mažiau varžančios priemonės gali būti svarstomos tik tuomet, jeigu jomis visiškai taip pat galima pasiekti Sąjungos institucijos priimtu ginčijamu aktu užsibrėžtą tikslą (šiuo klausimu žr. 2004 m. gruodžio 14 d. Sprendimo Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, 55 punktą; 2004 m. gruodžio 14 d. Sprendimo Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, 56 punktą ir 2016 m. gegužės 4 d. Sprendimo Philip Morris Brands ir kt., C‑547/14, EU:C:2016:325, 180 punktą).

216    Tačiau šio sprendimo 184 ir paskesniuose punktuose jau buvo konstatuota, kad išvadoje dėl papildomų veiksmingų RMP nebuvimo nėra jokios akivaizdžios vertinimo klaidos. Taigi ieškovių argumentui, kad priėmus papildomas RMP būtų galima pakankamai ir veiksmingai ištaisyti konstatuotą nesilaikymą, taip pat negalima pritarti nagrinėjant pagrindą dėl proporcingumo principo pažeidimo.

2)      Dėl PHOENICS ir TETHYS tyrimų

217    Nagrinėjamu atveju ginčijamo sprendimo III priede aiškiai numatyta leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai turėtojų galimybė pateikti tvirtus palankaus naudos ir rizikos santykio kliniškai reikšmingų pacientų populiacijoje įrodymus tam, kad galiojimo sustabdymas būtų panaikintas. Dėl tos priežasties ir kaip konstatuota šio sprendimo 66 punkte, jei paaiškėja, kad dėl per PHOENICS ir TETHYS tyrimus gautų duomenų nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis gali tapti palankus, ieškovės galės juos pateikti siekdamos galiojimo sustabdymo panaikinimo. Galiausiai remiantis ginčijamo sprendimo 125 ir 126 punktais galima teigti, kad tų tyrimų vykdymas buvo sąlyga norint išsaugoti leidimą pateikti rinkai ir kad jų galutiniai rezultatai turėjo būti pateikti 2016 m. pabaigoje. Tokiomis aplinkybėmis Komisijai negalima priekaištauti dėl to, kad priėmusi ginčijamą sprendimą nelaukdama, kol tų tyrimų rezultatai bus pateikti, ji pažeidė proporcingumo principą. Jei tokiam priekaištui būtų pritarta, bet kuriam leidimo pateikti rinkai turėtojui iš tikrųjų pakaktų atidėti saugumo tyrimą, kurį būtina atlikti siekiant vaistą palikti rinkoje, kad būtų konstatuotas tokio tyrimo rezultatų nebuvimas ir, jei reikia, skirta sankcija.

218    Dėl tos priežasties ieškovių argumentai, kad ginčijamas sprendimas yra neproporcingas ir netinkamas, nes jis priimtas prieš pateikiant PHOENICS ir TETHYS tyrimų rezultatus, yra nepagrįsti.

c)      Dėl neproporcingų nepatogumų, palyginti su siekiamais tikslais

219    Galiausiai, atsižvelgiant į ieškovių pateiktus argumentus, reikia išnagrinėti, ar ginčijamas sprendimas sukelia neproporcingų nepatogumų, palyginti su siekiamais tikslais.

1)      Dėl leidimo nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimo sustabdymo Sąjungos mastu

220    Ketvirta, ieškovės teigia, kad nurodymas sustabdyti galiojimą Europos mastu yra neproporcingas dėl to, kad, remiantis paties PRAC išvadomis, nenustatyta, jog pacientai, kuriems pasireiškė sepsis ar kurie yra kritinės būklės, Sąjungos mastu vaistą vartotų ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas.

221    Kaip galima teigti remiantis šio sprendimo 179 ir paskesniuose punktuose išdėstytais argumentais, mokslinėse išvadose, kuriomis grindžiamas ginčijamas sprendimas, nepadarius akivaizdžios vertinimo klaidos padaryta išvada, kad imtis, į kurią atsižvelgta 2022 m. įvertintame vaisto vartojimo tyrime, buvo reprezentatyvi Sąjungos imtis. Tokia išvada reiškia, kad ta imtis reprezentavo visas valstybes nares, įskaitant tas, kurių nė viena ligoninė nedalyvavo tyrime, ir tas, kuriose, remiantis per tą tyrimą gautais duomenimis, įrodytas gerokai mažesnis informacijos apie produktą, t. y. kontraindikacijų, nesilaikymo atvejų skaičius nei kitose.

222    Taigi tik aplinkybė, kad, remiantis tuo tyrimu, informacijos apie produktą, t. y. kontraindikacijų, nesilaikymo atvejų skaičius skirtingose valstybėse narėse, dalyvavusiose 2022 m. įvertintame vaisto vartojimo tyrime, esančiose atskirose ligoninėse buvo skirtingas, nesudaro kliūčių Komisijai priimti priemonę Sąjungos mastu.

223    Taigi ieškovių argumentą, kad ginčijamas sprendimas yra neproporcingas, nes nagrinėjami vaistai Sąjungos mastu neskiriami pacientams, kuriems pasireiškė sepsis ar kurie yra kritinės būklės, reikia atmesti.

2)      Dėl nagrinėjamų vaistų naudos

224    Ginčijamas sprendimas taip pat nesukelia neproporcingų, palyginti su siekiamais tikslais, nepatogumų, kylančių dėl to, kad leidimų nagrinėjamus vaistus pateikti rinkai galiojimo sustabdymas taip pat draudžia juos skirti pacientams, kuriems nepasireiškia kontraindikacijų. Iš tiesų, remiantis argumentais, pateiktais nagrinėjant pirmojo pagrindo antrą dalį, darytina išvada, kad ginčijamame sprendime nepadaryta akivaizdi vertinimo klaida, kuri būtų susijusi arba su išvada, jog nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis nebėra palankus, arba, kalbant apie leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymą, su neva nepatenkintu medicininiu poreikiu.

225    Taigi ieškovių argumentui dėl nagrinėjamų vaistų gydomosios vertės taip pat negalima pritarti nagrinėjant pagrindą dėl proporcingumo principo pažeidimo.

3)      Dėl galimybės panaikinti galiojimo sustabdymą

226    Dėstant ketvirtąjį pagrindą ieškovių pateiktam argumentui, kad ginčijamu sprendimu de facto nurodoma panaikinti leidimus pateikti rinkai, taip pat negalima pritarti nagrinėjant trečiąjį pagrindą.

227    Kaip konstatuota šio sprendimo 60 ir 61 punktuose, šis argumentas grindžiamas klaidinga prielaida, kad ginčijamo sprendimo III priede nustatytos galiojimo sustabdymo panaikinimo sąlygos niekada negalės būti įvykdytos. Iš tiesų šios sąlygos suformuluotos plačiai ir atvirai, kad ieškovės galėtų pateikti visus įrodymus, jog nagrinėjamų vaistų naudos ir rizikos santykis yra palankus.

4)      Dėl galimybės atidėti leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymo įgyvendinimą

228    Ginčijamo sprendimo 3 straipsnyje numatyta galimybė laikinai atidėti aptariamų leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymą taip pat neįrodo, kad yra disbalansas tarp leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymo nepatogumų ir tikslų.

229    Pirma, kad būtų galima pasinaudoti šia galimybe, taikomos tam tikros sąlygos, kuriomis būtent siekiama apsaugoti pacientus ir kad būtų laikomasi RMP (žr. šio sprendimo 62 punktą). Taigi rizika visuomenės sveikatai, kylanti dėl vaisto vartojimo ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, būtent juos skiriant pacientams, kuriems pasireiškia kontraindikacijų, yra kiek įmanoma sumažinta.

230    Antra, ši galimybė yra proporcingumo principo išraiška, nes taip leidžiama atidėti įgyvendinimą valstybėse narėse, kuriose dar reikalingas pereinamasis laikotarpis, atsižvelgiant į atitinkamai valstybei narei būdingus visuomenės sveikatos sumetimus.

231    Remiantis tuo, kas išdėstyta, darytina išvada, kad visi ieškovių pateikti argumentai neįrodo, jog ginčijamu sprendimu viršijama tai, kas tinkama ir būtina nustatytam tikslui pasiekti.

232    Dėl tos priežasties turi būti atmestas trečiasis pagrindas, taigi ir visas ieškinys.

IV.    Dėl bylinėjimosi išlaidų

233    Pagal Procedūros reglamento 134 straipsnio 1 dalį iš pralaimėjusios šalies priteisiamos bylinėjimosi išlaidos, jei laimėjusi šalis to reikalavo. Kadangi ieškovės pralaimėjo bylą, iš jų priteisiamos ne tik jų pačių, bet ir Komisijos patirtos bylinėjimosi išlaidos, įskaitant susijusias su laikinųjų apsaugos priemonių taikymo procedūra, pagal šios pateiktus reikalavimus.

234    Remiantis Procedūros reglamento 138 straipsnio 1 dalimi, į bylą įstojusios valstybės narės ir institucijos padengia savo bylinėjimosi išlaidas. Todėl Airija ir EMA padengia savo pačių bylinėjimosi išlaidas.

Remdamasis šiais motyvais,

BENDRASIS TEISMAS (penktoji išplėstinė kolegija)

nusprendžia:

1.      Atmesti ieškinį.

2.      Fresenius Kabi Austria GmbH ir kitos ieškovės, kurių pavadinimai pateikti priede, padengia savo ir Europos Komisijos bylinėjimosi išlaidas, įskaitant susijusias su laikinųjų apsaugos priemonių taikymo procedūra.

3.      Airija ir Europos vaistų agentūra (EMA) padengia savo bylinėjimosi išlaidas.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Paskelbtas 2024 m. gegužės 15 d. viešame teismo posėdyje Liuksemburge.

Parašai

Turinys

I. Ginčo aplinkybės

II. Šalių reikalavimai

III. Dėl teisės

A. Dėl ieškinio priimtinumo

B. Dėl atsiliepimo į ieškinį pateikimo

C. Dėl esmės

1. Dėl ketvirtojo pagrindo, grindžiamo nemotyvavimu

2. Dėl pirmojo pagrindo, grindžiamo Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio pažeidimo, ir antrojo pagrindo, grindžiamo atsargumo principo pažeidimu

a) Dėl pirmojo pagrindo pirmos dalies, grindžiamos teisės klaida dėl Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] klaidingo aiškinimo

1) Dėl Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] pažodinio aiškinimo

2) Dėl Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnyje vartojamos sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] aiškinimo atsižvelgiant į kontekstą

3) Dėl sąvokos „pavojingumo ir naudingumo balansas“ [„naudos ir rizikos santykis“] aiškinimo atsižvelgiant į Direktyvos 2001/83 su pakeitimais 116 straipsnio tikslą

4) Dėl ieškovių kitų argumentų

b) Dėl pirmojo pagrindo antros dalies, grindžiamos akivaizdžia vertinimo klaida, ir antrojo pagrindo, grindžiamo atsargumo principo pažeidimu

1) Dėl rizikos, susijusios su vaistų vartojimu ne pagal leidime pateikti rinkai nurodytas indikacijas, įrodymo

i) Dėl pranešimų apie nepageidaujamą poveikį nebuvimo

ii) Dėl CHEST tyrimo patikimumo

iii) Dėl peržiūrėtu dozavimu grindžiamų duomenų nebuvimo

iv) Dėl PHOENICS ir TETHYS tyrimų

2) Dėl medicininio poreikio ir alternatyvaus gydymo

3) Dėl RMP veiksmingumo

i) Dėl imties, į kurią atsižvelgta per 2022 m. įvertintą vaisto vartojimo tyrimą, reprezentatyvumo

ii) Dėl veiksmingų RMP nebuvimo

3. Dėl trečiojo pagrindo, grindžiamo proporcingumo principo pažeidimu

a) Dėl ginčijamu sprendimu siekiamo tikslo

b) Dėl mažiau ribojančių priemonių egzistavimo

1) Dėl papildomų RMP priėmimo

2) Dėl PHOENICS ir TETHYS tyrimų

c) Dėl neproporcingų nepatogumų, palyginti su siekiamais tikslais

1) Dėl leidimo nagrinėjamus vaistus pateikti į rinką galiojimo sustabdymo Sąjungos mastu

2) Dėl nagrinėjamų vaistų naudos

3) Dėl galimybės panaikinti galiojimo sustabdymą

4) Dėl galimybės atidėti leidimų pateikti rinkai galiojimo sustabdymo įgyvendinimą

IV. Dėl bylinėjimosi išlaidų

*      Proceso kalba: anglų.

1      Kitų ieškovių sąrašas pridedamas tik prie šalims pateiktos versijos.