Language of document : ECLI:EU:T:2024:316

Ediție provizorie

HOTĂRÂREA TRIBUNALULUI (Camera a cincea extinsă)

15 mai 2024(*)

„Medicamente de uz uman – Suspendarea autorizațiilor naționale de introducere pe piață a medicamentului de uz uman care conține substanța activă hidroxietil amidon (HES), soluții perfuzabile – Acțiune în anulare – Afectare directă – Inadmisibilitate parțială – Obligația de motivare – Eroare de drept – Eroare vădită de apreciere – Principiul precauției – Proporționalitate – Articolul 116 din Directiva 2001/83/CE”

În cauza T‑416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH, cu sediul în Graz (Austria), și celelalte reclamante ale căror nume figurează în anexă(1), reprezentate de W. Rehmann și A. Knierim, avocați,

reclamante,

împotriva

Comisiei Europene, reprezentată de M. Escobar Gómez și A. Sipos, în calitate de agenți,

pârâtă,

susținută de

Irlanda, reprezentată de A. Joyce, M. Tierney, M. Browne și D. O’Reilly, în calitate de agenți, asistați de P. McCann, SC, și E. O’Callaghan, barrister,

și de

Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA), reprezentată de S. Marino, S. Drosos și M. van Egmond, în calitate de agenți,

interveniente,

TRIBUNALUL (Camera a cincea extinsă),

compus din domnii J. Svenningsen, președinte, C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (raportor), J. Martín y Pérez de Nanclares și doamna M. Stancu, judecători,

grefier: A. Marghelis, administrator,

având în vedere Ordonanța din 18 octombrie 2022, Fresenius Kabi Austria și alții/Comisia (T‑416/22 R, nepublicată, EU:T:2022:636),

având în vedere faza scrisă a procedurii,

în urma ședinței din 14 noiembrie 2023,

pronunță prezenta

Hotărâre

1        Prin acțiunea întemeiată pe articolul 263 TFUE, reclamantele, Fresenius Kabi Austria GmbH și celelalte persoane juridice ale căror nume figurează în anexă, solicită în esență anularea Deciziei de punere în aplicare C(2022) 3591 final a Comisiei din 24 mai 2022 privind, în cadrul articolului 107p din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului, autorizațiile de introducere pe piață a medicamentelor de uz uman care conțin substanța activă „hidroxietil amidon (HES), soluții perfuzabile” în urma unei evaluări a unui studiu de siguranță postautorizare (denumită în continuare „decizia atacată”), în măsura în care impune statelor membre în cauză să suspende autorizațiile naționale de introducere pe piață (denumite în continuare „AIP”) pentru medicamentele menționate în anexa I la aceasta (denumite în continuare „medicamentele în cauză”).

I.      Istoricul cauzei

2        Reclamantele fac parte din grupul de dimensiune mondială Fresenius Kabi, care aparține, la rândul său, grupului Fresenius, specializat în asistență medicală, care produce și distribuie printre altele medicamente care conțin hidroxietil amidon (HES) ca substanță activă.

3        Reclamantele sunt titulare ale unor AIP-uri pentru o parte dintre medicamentele în cauză.

4        Medicamentele în cauză, care au fost autorizate la nivel național, sunt indicate în principal pentru tratarea hipovolemiei (volum redus de sânge) cauzate de pierderea acută (bruscă) de sânge, atunci când nu este considerat suficient numai un tratament cu soluții perfuzabile alternative cunoscute sub denumirea de „cristaloide”.

5        Începând cu anul 2013, medicamentele în cauză au făcut obiectul mai multor evaluări în ceea ce privește raportul beneficii/riscuri, în special având în vedere un risc crescut de disfuncții renale și de mortalitate cu ocazia administrării lor unor pacienți care suferă de sepsis, de arsuri sau care se află într‑o stare critică.

6        La 19 decembrie 2013, Comisia Europeană a adoptat Decizia de punere în aplicare C(2013) 9793 (final) privind [AIP-urile], în cadrul articolului 31 și al articolului 107i din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului, ale medicamentelor (soluții pentru perfuzie) care conțin HES. Prin această decizie, adresată statelor membre, Comisia a decis că statele membre în cauză ar trebui să modifice aceste AIP-uri pe baza concluziilor științifice ale grupului de coordonare pentru procedura de recunoaștere reciprocă și procedura descentralizată – medicamente de uz uman din cadrul Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) (în continuare „CMDh”). Potrivit acestei decizii, trebuiau instituite măsuri de minimizare a riscurilor (denumite în continuare „MMR”), în special sub forma unor noi contraindicații și a unor noi avertismente, precum și prin intermediul unei reduceri a posologiei acestor medicamente.

7        La 17 iulie 2018, Comisia a adoptat Decizia de punere în aplicare C(2018) 4832 final privind, în cadrul articolului 107i din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului, [AIP‑urile] medicamentelor de uz uman care conțin substanța activă hidroxietil amidon (HES), soluții perfuzabile. Prin această decizie, adresată statelor membre, Comisia a decis că statele membre în cauză trebuiau să modifice aceste AIP‑uri pe baza concluziilor științifice ale CMDh, instituind printre altele MMR‑uri suplimentare pentru motivul că MMR‑urile inițiale nu erau respectate suficient în practica clinică și că medicamentele în cauză continuau să fie administrate unor pacienți care prezentau contraindicații. Aceste MMR‑uri suplimentare includeau o limitare a furnizării medicamentelor în cauză numai către profesioniștii din domeniul sănătății care efectuaseră o formare specifică obligatorie, precum și avertizări mai vizibile pe ambalaje.

8        La 10 februarie 2022, Comitetul pentru evaluarea riscurilor în materie de farmacovigilență (denumit în continuare „PRAC”), care este comitetul aparținând EMA responsabil cu evaluarea problemelor de siguranță legate de medicamentele de uz uman, a adoptat un raport de evaluare în care a concluzionat cu majoritate că nerespectarea informațiilor cu privire la produs persista, în pofida MMR‑urilor suplimentare importante puse în aplicare în anul 2018. PRAC a concluzionat de asemenea că medicamentele în cauză continuau să fie utilizate în cazul unor populații care prezintă contraindicații și care, prin urmare, prezintă un risc mai mare de vătămare gravă, inclusiv de mortalitate. PRAC a precizat că nu a putut fi identificată nicio MMR suplimentară și nicio combinație de MMR‑uri care să asigure în mod suficient o utilizare sigură a medicamentelor în cauză. Astfel, cazurile de nerespectare a informațiilor referitoare la produs nu erau, în opinia sa, cauzate doar de o lipsă de sensibilizare, ci păreau să rezulte dintr‑o alegere intenționată din partea medicilor care îl prescriau. În consecință, PRAC a concluzionat că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză era nefavorabil și a recomandat suspendarea AIP‑urilor acestor medicamente.

9        La 23 februarie 2022, CMDh, sesizat în conformitate cu articolul 107q alineatul (2) primul paragraf din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (JO 2001, L 311, p. 67, Ediție specială, 13/vol.33, p.3), astfel cum a fost modificată prin Directiva 2010/84/UE a Parlamentului European și a Consiliului din 15 decembrie 2010 în ceea ce privește farmacovigilența (JO 2010, L 348, p. 74), a considerat, printr‑o decizie adoptată cu majoritate de voturi, că se impunea suspendarea AIP‑urilor medicamentelor în cauză.

10      La 24 mai 2022, Comisia, sesizată în conformitate cu articolul 107q alineatul (2) al cincilea paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, a adoptat decizia atacată, destinată statelor membre, prin care a decis că statele membre în cauză ar trebui să suspende AIP‑urile medicamentelor în cauză pe baza concluziilor științifice prezentate în anexa II la această decizie.

11      Articolul 3 din decizia atacată prevede că statele membre pot, în mod excepțional, în anumite condiții și pentru o perioadă maximă de 18 luni de la data adoptării acestei decizii, să amâne punerea în aplicare a suspendării.

II.    Concluziile părților

12      Reclamantele solicită Tribunalului:

–        anularea deciziei atacate, în măsura în care obligă statele membre să suspende AIP‑urile medicamentelor menționate în anexa I la această decizie;

–        în subsidiar, anularea deciziei atacate, în măsura în care obligă statele membre să suspende AIP‑urile medicamentelor pe care le comercializează și care sunt menționate în anexa I la această decizie;

–        obligarea Comisiei la plata cheltuielilor de judecată.

13      Comisia solicită Tribunalului:

–        respingerea acțiunii ca inadmisibilă în măsura în care ar viza suspendarea AIP-urilor pentru produsele care conțin HES pentru care reclamantele nu ar fi titulare sau, cu titlu subsidiar, respingerea acțiunii ca inadmisibilă în totalitate;

–        în orice caz, respingerea acțiunii în anulare în măsura în care ar fi neîntemeiată în totalitate;

–        obligarea reclamantelor la plata cheltuielilor de judecată.

14      Asemenea Comisiei, Irlanda solicită Tribunalului:

–        respingerea acțiunii ca inadmisibilă în măsura în care ar viza suspendarea AIP-urilor pentru produsele care conțin HES pentru care reclamantele nu ar fi titulare sau, cu titlu subsidiar, respingerea acțiunii ca inadmisibilă în totalitate;

–        în orice caz, respingerea acțiunii în anulare în măsura în care ar fi neîntemeiată în totalitate;

15      EMA solicită Tribunalului:

–        respingerea acțiunii ca nefondată;

–        obligarea reclamantelor la plata cheltuielilor de judecată.

III. În drept

A.      Cu privire la admisibilitatea acțiunii

16      Comisia, susținută de Irlanda, susține, fără a ridica în mod formal o excepție de inadmisibilitate, că acțiunea este inadmisibilă.

17      În primul rând, Comisia susține că acțiunea trebuie declarată inadmisibilă, în măsura în care reclamantele ar urmări să obțină anularea deciziei atacate pentru alte produse decât cele pentru care dețin AIP‑uri, fără a furniza niciun element care să dovedească faptul că ar acționa în numele titularilor AIP‑urilor în discuție.

18      În al doilea rând, Comisia susține, mai precis, că al doilea capăt de cerere este inadmisibil, dat fiind că reclamantele nu ar fi vizate în mod direct de decizia atacată care este adresată statelor membre. Astfel, din articolul 3 din decizia atacată ar rezulta că statele membre dispun de o marjă de apreciere în punerea în aplicare a acestei decizii, în măsura în care ar putea amâna suspendarea pe baza unei evaluări pe fond lăsate la latitudinea lor. În plus, decizia atacată ar presupune măsuri de executare, și anume deciziile naționale care suspendă AIP‑uri, care pun astfel în aplicare decizia atacată.

19      Reclamantele susțin că acțiunea lor este admisibilă.

20      Conform articolului 263 al patrulea paragraf TFUE, orice persoană fizică sau juridică poate formula, în condițiile prevăzute la primul și la al doilea paragraf ale acestui articol, o acțiune împotriva actelor al căror destinatar este sau care o privesc direct și individual, precum și împotriva actelor normative care o privesc direct și care nu presupun măsuri de executare.

21      În speță, prezenta acțiune nu poate fi declarată admisibilă decât în măsura în care reclamantele ar fi vizate în mod direct și individual de decizia atacată, în temeiul celei de a doua ipoteze prevăzute la articolul 263 al patrulea paragraf TFUE.

22      În primul rând, în ceea ce privește condiția potrivit căreia actul Uniunii Europene care face obiectul acțiunii trebuie să privească în mod individual o persoană fizică sau juridică, trebuie amintit că o persoană fizică sau juridică nu poate pretinde că este vizată individual decât dacă dispoziția în litigiu o afectează în considerarea anumitor calități care îi sunt specifice sau a unei situații de fapt care o caracterizează în raport cu orice altă persoană și, ca urmare a acestui fapt, o individualizează într‑un mod analog celui în care ar fi individualizat destinatarul (Hotărârea din 15 iulie 1963, Plaumann/Comisia, 25/62, EU:C:1963:17, p. 223, și Hotărârea din 3 octombrie 2013, Inuit Tapiriit Kanatami și alții/Parlamentul și Consiliul, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, punctul 72).

23      Decizia atacată individualizează reclamantele într‑un mod analog celui în care ar fi individualizat un destinatar, din moment ce acestea sunt titulare ale anumitor AIP‑uri ale medicamentelor în cauză și desemnate ca atare în anexa I la decizia atacată. Prin urmare, este necesar să se constate că decizia atacată le privește direct pe reclamante.

24      În al doilea rând, condiția potrivit căreia decizia care face obiectul acțiunii trebuie să privească direct o persoană fizică sau juridică, astfel cum este prevăzută la articolul 263 al patrulea paragraf TFUE, impune îndeplinirea în mod cumulativ a două criterii. Pe de o parte, actul trebuie să producă în mod direct efecte asupra situației juridice a reclamantului. Pe de altă parte, el nu trebuie să lase nicio putere de apreciere destinatarilor care au atribuția punerii sale în aplicare, aceasta având un caracter pur automat și decurgând doar din reglementarea Uniunii, fără aplicarea altor norme intermediare (a se vedea în acest sens Ordonanța din 19 iunie 2018, US Steel Košice/Comisia, C‑6/08 P, nepublicată, EU:C:2008:356, punctul 59, și Hotărârea din 6 noiembrie 2018, Scuola Eelementare Maria Montessori/Comisia, Comisia/Scuola Eelementare Maria Montessori și Comisia/Ferraci, C‑622/16 P‑C‑624/16 P, EU:C:2018:873, punctul 42).

25      Același lucru este valabil și atunci când posibilitatea destinatarilor de a nu aplica un act al Uniunii Europene este pur teoretică, neexistând nicio îndoială cu privire la voința lor de a deduce consecințele conforme acestuia (a se vedea Hotărârea din 5 mai 1998, Dreyfus/Comisia, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, punctul 44 și jurisprudența citată).

26      Orice act, indiferent dacă este de natură normativă sau de altă natură, poate în principiu să privească direct un particular și să producă, așadar, în mod direct efecte asupra situației juridice a acestuia, independent de faptul dacă presupune măsuri de executare (Hotărârea din 12 iulie 2022, Nord Stream 2/Parlamentul și Consiliul, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punctul 74).

27      În speță, decizia atacată modifică situația juridică a reclamantelor în măsura în care obligă statele membre să suspende AIP‑urile ai căror titulari sunt. Din cuprinsul punctului 22 din duplică reiese că Comisia nu contestă faptul că reclamantele îndeplinesc primul criteriu menționat la punctul 24 de mai sus. Aceasta pune în discuție numai al doilea criteriu menționat la punctul respectiv, afirmând că statele membre dispun de o marjă de apreciere în punerea în aplicare a deciziei atacate.

28      În ceea ce privește problema dacă un act atacat nu lasă nicio putere de apreciere destinatarilor care au atribuția punerii sale în aplicare, simpla împrejurare că actul atacat trebuie să facă obiectul unor măsuri de executare în scopul punerii sale în aplicare nu implică în mod necesar existența unei marje de apreciere în privința destinatarilor unui asemenea act (a se vedea în acest sens Hotărârea din 12 iulie 2022, Nord Stream 2/Parlamentul și Consiliul, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punctul 96).

29      Existența unei marje de apreciere trebuie evaluată în mod necesar în raport cu efectele juridice concrete urmărite prin acțiune și care se pot produce efectiv asupra situației juridice a persoanei interesate. Astfel, este necesar să se examineze efectele juridice produse de dispozițiile acestui act, care sunt vizate de acțiune, asupra situației persoanei care invocă dreptul la acțiune în temeiul articolului 263 al patrulea paragraf al doilea segment de teză TFUE (a se vedea în acest sens Hotărârea din 12 iulie 2022, Nord Stream 2/Parlamentul și Consiliul, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punctele 97 și 98 și jurisprudența citată).

30      În această privință, Comisia invocă articolul 3 din decizia atacată, care prevede că, în anumite condiții, un stat membru poate în mod excepțional să amâne suspendarea AIP‑urilor în cauză pentru o perioadă care nu depășește 18 luni.

31      Desigur, este adevărat că statele membre beneficiază în temeiul acestei dispoziții de o anumită marjă de apreciere în ceea ce privește o eventuală amânare a punerii în aplicare a deciziei atacate și, astfel, în ceea ce privește momentul la care trebuie să suspende AIP‑urile medicamentelor în cauză. În schimb, acestea nu dispun de nicio marjă de apreciere în ceea ce privește obligația de a suspenda aceste AIP-uri cel târziu la expirarea unei perioade de 18 de luni de la data adoptării deciziei atacate, astfel încât reclamantele nu se pot sustrage de la aceasta (a se vedea în acest sens și prin analogie Hotărârea din 12 iulie 2022, Nord Stream 2/Parlamentul și Consiliul, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punctele 105 și 110).

32      Rezultă din cele ce precedă că decizia atacată nu lasă nicio putere de apreciere statelor membre în ceea ce privește suspendarea AIP‑urilor în cauză, aceasta având un caracter pur automat și decurgând doar din reglementarea Uniunii. În consecință, aceasta privește reclamantele în mod direct în măsura în care sunt titularii acestor AIP‑uri.

33      Jurisprudența invocată de Comisie (Hotărârea din 13 martie 2018, European Union Copper Task Force/Comisia, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punctele 47-59, Hotărârea din 13 martie 2018, Industrias Químicas del Vallés/Comisia, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punctele 54-66, și Ordonanța din 14 februarie 2019, Associazione GranoSalus/Comisia, T‑125/18, EU:T:2019:92, punctele 74-85) nu este susceptibilă să repună în discuție această concluzie. Astfel, această jurisprudență nu este relevantă în speță în ceea ce privește a treia ipoteză prevăzută la articolul 263 al patrulea paragraf TFUE [a se vedea Hotărârea din 13 martie 2018, European Union Copper Task Force/Comisia (C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punctul 45), Hotărârea din 13 martie 2018, Industrias Químicas del Vallés/Comisia (C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punctul 52), și Ordonanța din 14 februarie 2019, Associazione GranoSalus/Comisia (T‑125/18, EU:T:2019:92, punctul 65)].

34      În al treilea rând, deși reclamantele solicită anularea deciziei atacate nu numai în ceea ce le privește, ci și în măsura în care îi privește pe ceilalți titulari de AIP-uri ale medicamentelor care figurează în anexa I la aceasta, ele nici nu demonstrează, nici nu susțin că au calitate procesuală activă pentru a acționa în numele acestora din urmă, astfel încât, chiar presupunând că decizia atacată ar fi anulată, ea nu ar putea fi anulată decât în parte, în măsura în care decizia respectivă le privește pe reclamante. Astfel, în orice caz, anularea solicitată nu ar putea să își producă efectele decât în privința medicamentelor pentru care recurentele sunt titulare ale AIP‑urilor (a se vedea în acest sens Hotărârea din 23 septembrie 2020, BASF/Comisia, T‑472/19, nepublicată, EU:T:2020:432, punctul 29 și jurisprudența citată).

35      Pe de altă parte, argumentul reclamantelor potrivit căruia decizia atacată nu poate fi anulată decât în totalitate și potrivit căruia orice declarare a nulității ar avea un efect „erga omnes” este eronat și, în consecință, trebuie respins.

36      Prin urmare, acțiunea trebuie declarată admisibilă numai în ceea ce privește medicamentele pentru care reclamantele sunt titulare ale unei AIP și trebuie respinse în rest ca inadmisibile concluziile în anulare din cauza lipsei calității procesuale active a reclamantelor pentru a obține anularea deciziei atacate în ceea ce privește AIP‑urile pentru care ele nu sunt titulare.

B.      Cu privire la depunerea memoriului în apărare

37      Reclamantele susțin că memoriul în apărare al Comisiei ar fi tardiv. Cererea introductivă ar fi fost comunicată Comisiei la 27 iulie 2022. Memoriul în apărare nu ar fi fost depus decât la 13 octombrie 2022, deși termenul s‑ar fi împlinit la 10 octombrie 2022, în conformitate cu articolul 81 alineatul (1), cu articolul 60 și cu articolul 58 alineatul (2) din Regulamentul de procedură al Tribunalului.

38      Potrivit articolului 6 primul paragraf din Decizia Tribunalului din 11 iulie 2018 referitoare la depunerea și la notificarea de acte de procedură prin intermediul aplicației e‑Curia (JO 2018, L 240, p. 72), actele de procedură se notifică prin e‑Curia titularilor unui cont de acces în cauzele care îi privesc. În conformitate cu articolul 6 al treilea paragraf din această decizie, actul de procedură este notificat în momentul în care destinatarul (reprezentant sau asistent) solicită accesul la acest act.

39      În speță, întrucât cererea introductivă a fost transmisă Comisiei prin intermediul aplicației e‑Curia la 27 iulie 2022, iar această instituție a solicitat accesul la acest act de procedură la 3 august 2022, termenul pentru prezentarea memoriului în apărare expira la 13 octombrie 2022.

40      În consecință, prin depunerea memoriului în apărare la 13 octombrie 2022, Comisia a respectat termenul menționat.

C.      Cu privire la fond

41      În susținerea acțiunii, reclamantele invocă patru motive. Primul motiv este întemeiat pe încălcarea articolului 116 din Directiva 2001/83, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2010/84. Al doilea motiv este întemeiat pe încălcarea principiului precauției. Al treilea motiv este întemeiat pe încălcarea principiului proporționalității. Al patrulea motiv este întemeiat pe un viciu de motivare.

1.      Cu privire la al patrulea motiv, întemeiat pe un viciu de motivare

42      Reclamantele susțin că decizia atacată este afectată de un viciu de motivare, întrucât ar fi contradictorie.

43      În primul rând, reclamantele susțin că decizia atacată prevede, în anexa III, o condiție pentru încetarea suspendării AIP-urilor care, dacă s‑ar urma raționamentul care stă la baza acestei decizii, ar fi imposibil de îndeplinit.

44      În această privință, reclamantele subliniază că, potrivit acestei anexe, pentru a obține încetarea suspendării, titularii de AIP-uri trebuie, pe de o parte, să prezinte elemente de probă științifice convingătoare care să ateste un bilanț beneficii/risc favorabil pentru o populație bine definită și, pe de altă parte, să propună o serie de MMR‑uri care să protejeze suficient pacienții care sunt expuși unui risc sporit de vătămare gravă a sănătății lor.

45      Primo, reclamantele susțin că utilizarea medicamentelor în cauză în conformitate cu dispozițiile AIP atestă deja existența unui raport beneficii/riscuri favorabil pe baza datelor științifice disponibile în prezent. Potrivit concluziilor științifice care figurează în anexa II la decizia atacată, restricțiile adoptate în anul 2013 nu ar fi suficiente, dat fiind că profesioniștii din domeniul sănătății nu le‑ar respecta. Reclamantele susțin că admiterea unui asemenea argument, invocat pentru a respinge MMR‑urile suplimentare pe care le‑au propus, ar implica faptul că, în general, ar fi imposibil să se obțină încetarea unei suspendări, din moment ce orice pretinsă utilizare în afara AIP, chiar deliberată, s‑ar opune în mod sistematic adoptării unor MMR-uri suplimentare.

46      Secundo, reclamantele susțin că concluziile științifice care figurează în anexa II la decizia atacată au respins în mod expres punerea în aplicare a altor MMR-uri. Astfel, decizia atacată ar dispune de facto o revocare a AIP‑urilor. Condițiile pentru încetarea suspendării nu ar putea fi îndeplinite niciodată.

47      Tertio, reclamantele susțin că decizia atacată nu indică motivele pentru care decizia adoptată în 2013 nu putea fi menținută în așteptarea rezultatelor a două studii clinice de fază IV în chirurgie și traumatologie (denumite în continuare „studiile PHOENICS și TETHYS”), dispuse în anul 2013 pentru a îndeplini condiția referitoare la prezentarea altor elemente de apreciere.

48      În al doilea rând, reclamantele susțin că decizia atacată este contradictorie, ca urmare a excepției prevăzute la articolul 3 din aceasta.

49      Primo, ar fi contradictoriu ca această dispoziție să impună ca un stat membru care ar utiliza această excepție și ar amâna suspendarea unei AIP să continue să respecte MMR‑urile introduse în anul 2018, în pofida faptului că aceste măsuri nu ar fi eficace, astfel cum s‑ar menționa în concluziile științifice care figurează în anexa II la decizia atacată.

50      Secundo, faptul că această dispoziție impune ca un astfel de stat membru să trebuiască să suspende aprovizionarea unei unități acreditate dacă rezultă că aceasta din urmă nu respectă MMR‑urile ar demonstra că, în opinia Comisiei, restricțiile suplimentare de aprovizionare, astfel cum sunt propuse de reclamante, constituie MMR‑uri suplimentare eficace, contrar celor enunțate în concluziile științifice care figurează în anexa II la decizia atacată.

51      Tertio, Comisia ar fi întemeiat decizia de suspendare a AIP‑urilor în cauză pe considerații de sănătate publică în statele membre. În același timp, un stat membru ar putea, în temeiul articolului 3 din decizia atacată, să amâne în mod excepțional suspendarea pentru o perioadă de numai 18 luni, dacă acest lucru este considerat necesar, ținând seama de considerațiile de sănătate publică din statul membru respectiv.

52      Comisia, susținută de Irlanda și de EMA, solicită respingerea celui de al patrulea motiv.

53      Obligația de motivare constituie o normă fundamentală de procedură ce trebuie diferențiată de problema temeiniciei motivării, aceasta din urmă ținând de legalitatea pe fond a actului în litigiu (Hotărârea din 22 martie 2001, Franța/Comisia, C‑17/99, EU:C:2001:178, punctul 35, și Hotărârea din 20 septembrie 2019, ICL‑IP Terneuzen și ICL Europe Coöperatief/Comisia, T‑610/17, EU:T:2019:637, punctul 47).

54      Potrivit unei jurisprudențe consacrate, motivarea impusă la articolul 296 al doilea paragraf TFUE trebuie să fie adaptată naturii actului în cauză și trebuie să menționeze în mod clar și neechivoc raționamentul instituției care a emis actul, astfel încât să dea posibilitatea persoanelor interesate să ia cunoștință de temeiurile măsurii luate, iar instanței competente să își exercite controlul. Cerința motivării trebuie apreciată în funcție de împrejurările cauzei, în special de conținutul actului, de natura motivelor invocate și de interesul de a primi explicații pe care îl pot avea destinatarii sau alte persoane vizate de act, în sensul articolului 263 al patrulea paragraf TFUE. Nu este obligatoriu ca motivarea să specifice toate elementele de fapt și de drept pertinente, având în vedere că problema dacă motivarea unui act respectă condițiile impuse de articolul 296 TFUE trebuie să fie apreciată nu numai prin prisma modului de redactare, ci și în raport cu contextul său, precum și cu ansamblul normelor juridice care reglementează materia respectivă (a se vedea Hotărârea din 2 aprilie 1998, Comisia/Sytraval și Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, punctul 63 și jurisprudența citată, și Hotărârea din 28 martie 2017, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, punctul 122 și jurisprudența citată).

55      În plus, participarea persoanelor interesate la procedura de elaborare a unui act poate reduce cerințele de motivare, deoarece contribuie la informarea lor (Hotărârea din 21 iulie 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punctul 116, și Hotărârea din 1 februarie 2013, Polyelectrolyte Producers Group și alții/Comisia, T‑368/11, nepublicată, EU:T:2013:53, punctul 101).

56      În speță, din considerentul (2) al deciziei atacate reiese că PRAC a concluzionat că nerespectarea informațiilor referitoare la produs persista, în pofida MMR‑urilor importante implementate în urma procedurii de sesizare încheiate în 2018. Potrivit considerentului (3) al deciziei atacate, PRAC a luat în considerare gravitatea problemelor de siguranță și faptul că proporția pacienților care sunt expuși la aceste riscuri în lipsa MMR‑urilor eficace ar putea avea consecințe importante asupra sănătății publice, inclusiv o potențială creștere a mortalității. Potrivit considerentului (4) al deciziei atacate, PRAC a concluzionat că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză nu mai era favorabil și, prin urmare, a recomandat suspendarea AIP-urilor acestor medicamente.

57      În plus, din considerentul (5) și din articolul 1 din decizia atacată rezultă că această decizie a fost adoptată pe baza poziției majorității statelor membre reprezentate în cadrul CMDh, care figurează într‑un document intitulat „Concluzii științifice”, care este reluat în anexa II la decizia atacată și care face astfel parte integrantă din aceasta. Potrivit acestor concluzii, în interesul Uniunii, trebuia să se adopte o decizie de suspendare a AIP‑urilor medicamentelor în cauză.

58      În aceste concluzii științifice sunt expuse, pe aproximativ zece pagini, motivele pentru care s‑a considerat că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză nu mai este favorabil. Din acestea reiese în special că a fost avută în vedere punerea în aplicare a unor MMR-uri suplimentare, însă s‑a considerat că nu a putut fi identificată nicio altă MMR pentru a se asigura o utilizare sigură a medicamentelor în cauză.

59      Critica reclamantelor referitoare la motivarea deciziei atacate vizează în special pretinse contradicții și incoerențe care o afectează.

60      În ceea ce privește argumentația potrivit căreia condițiile pentru încetarea suspendării, prevăzute în anexa III la decizia atacată, ar fi contradictorii, întrucât acestea nu ar putea fi niciodată îndeplinite dacă se consideră că concluziile științifice resping în mod expres eficacitatea MMR‑urilor, trebuie arătat că anexa III la decizia atacată precizează următoarele:

„Pentru încetarea suspendării, titularul/titularii [AIP] trebuie să furnizeze dovezi solide care să demonstreze un raport beneficii/riscuri pozitiv în cadrul unei populații de pacienți relevante din punct de vedere clinic, precum și un ansamblu de [MMR-uri] care să poată proteja suficient pacienții care prezintă un risc ridicat de prejudiciu grav rezultat dintr‑o expunere la soluții perfuzabile HES.”

61      Astfel, potrivit acestei anexe, reclamantele pot furniza toate elementele de probă susceptibile să demonstreze un raport beneficii/riscuri favorabil pentru fiecare medicament în cauză în cadrul unei populații de pacienți relevante din punct de vedere clinic. Aceste elemente de probă se pot referi în special la toate riscurile și beneficiile fiecărui medicament în cauză și la noi propuneri de MMR-uri. Pe de altă parte, nu reiese nicidecum din decizia atacată sau din concluziile științifice care figurează în anexa II la această decizie că este exclus în mod logic și necesar ca, în viitor, să poată fi identificate MMR‑uri care pot proteja suficient pacienții care prezintă un risc ridicat de prejudiciu grav rezultat dintr‑o expunere la medicamentele în cauză. Astfel, considerentul (3) al deciziei atacate face referire numai la lipsa unor MMR-uri eficace. Concluziile științifice arată că PRAC a concluzionat că „nu a putut fi identificată” nicio MMR sau combinație de MMR-uri care să asigure o utilizare sigură a medicamentelor în cauză, utilizarea perfectului compus indicând că această constatare era valabilă în trecut până la momentul la care PRAC a adoptat concluzia sa.

62      În ceea ce privește excepția prevăzută la articolul 3 din decizia atacată, considerentul (6) al deciziei menționate precizează că, în mod excepțional, statele membre pot amâna provizoriu suspendarea AIP‑urilor în cauză, sub rezerva îndeplinirii anumitor condiții, pentru a proteja pacienții și cu condiția ca MMR‑urile convenite anterior să fie menținute și monitorizate. Articolul 3 din decizia atacată menționează printre altele drept condiții care pot justifica o amânare a suspendării ca această amânare să fie considerată necesară ținând seama de considerații de sănătate publică din statul membru în cauză [articolul 3 litera (a) din decizia atacată] și mai multe alte condiții menite să asigure respectarea MMR‑urilor.

63      Contrar celor susținute de reclamante, aceste condiții nu sunt în contradicție cu suspendarea prevăzută de decizia atacată, care este întemeiată pe considerații de sănătate publică și pe împrejurarea că MMR‑urile nu au fost considerate suficiente pentru a face favorabil raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză.

64      Astfel, considerațiile de sănătate publică ce justifică o amânare a suspendării pot fi diferite de cele care justifică suspendarea și pot intra, de exemplu, sub incidența necesității ca sectorul sănătății să se pregătească în perioada amânării pentru suspendarea AIP‑urilor, fără a justifica totuși o amânare pentru o perioadă nelimitată.

65      În ceea ce privește MMR‑urile, trebuie să se constate că acestea au fost considerate insuficiente, în special din cauza faptului că MMR‑urile inițiale nu fuseseră respectate în mod suficient. Pe de altă parte, dintr‑un studiu privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022 reiese că rata de nerespectare a MMR‑urilor varia în mod considerabil între diferitele amplasamente din diferitele state membre care au participat la studiu. Astfel, abordarea urmată de Comisie care constă în a supune posibilitatea unui stat membru de a amâna suspendarea AIP‑urilor în cauză pentru o perioadă limitată condițiilor care urmăresc să asigure respectarea MMR‑urilor, precum și în a stabili o obligație de suspendare a aprovizionării unei unități acreditate atunci când rezultă că aceasta din urmă nu respectă MMR‑urile nu este incoerentă cu considerația care stă la baza deciziei atacate, astfel cum a fost amintită la punctul 63 de mai sus.

66      În sfârșit, argumentul reclamantelor potrivit căruia decizia atacată ar fi trebuit să indice motivele pentru care decizia adoptată în 2013 nu putea fi menținută, în special în așteptarea rezultatelor studiilor PHOENICS și TETHYS, nu demonstrează un viciu de motivare. Astfel, primo, după cum reiese în special din considerentul (2) al deciziei atacate, precum și din concluziile științifice care figurează în anexa II la aceasta, decizia atacată a fost adoptată în urma evaluării ultimului studiu privind utilizarea medicamentului care evaluase eficacitatea MMR‑urilor adoptate în anul 2018. Secundo, în cazul în care reclamantele consideră că datele rezultate din studiile TETHYS și PHOENICS sunt susceptibile să facă favorabil raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză, ele au posibilitatea de a le prezenta autorității competente pentru ca aceasta să evalueze dacă sunt îndeplinite condițiile pentru încetarea suspendării, astfel cum se arată în anexa III la decizia atacată. Tertio, problema dacă Comisia ar fi trebuit să aștepte rezultatele acestor două studii înainte de adoptarea deciziei atacate ține de temeinicia deciziei atacate și va fi examinată în cadrul celui de al treilea motiv, întemeiat pe încălcarea principiului proporționalității.

67      De asemenea, argumentul reclamantelor potrivit căruia utilizarea medicamentelor în cauză în conformitate cu termenii AIP atestă un raport beneficii/riscuri favorabil pe baza datelor științifice disponibile în prezent ține de asemenea de temeinicia deciziei atacate și va fi examinat în cadrul primului și al celui de al doilea motiv.

68      Prin urmare, decizia atacată, inclusiv concluziile științifice care figurează în anexa II, precizează în mod detaliat motivele pe care se întemeiază decizia menționată. Motivarea deciziei atacate evidențiază în special raționamentul instituției care a emis actul, astfel încât să dea posibilitatea reclamantelor, care au participat, de altfel, la procedura care a condus la adoptarea deciziei atacate, să ia cunoștință de temeiurile măsurii luate, iar Tribunalului să își exercite controlul.

69      Prin urmare, al patrulea motiv trebuie respins ca nefondat.

2.      Cu privire la primul motiv, întemeiat pe încălcarea articolului 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, și la al doilea motiv, întemeiat pe încălcarea principiului precauției

70      Reclamantele susțin că decizia atacată nu este fondată, din moment ce condițiile prevăzute la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, care abilitează autoritățile competente să suspende AIP‑urile medicamentelor nu ar fi îndeplinite. Concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată nu ar permite să se stabilească un raport beneficii/riscuri defavorabil în cadrul unei utilizări a medicamentelor în cauză în indicațiile aprobate.

71      Comisia, susținută de Irlanda și de EMA, arată că nu a existat nici o eroare în raport cu respectarea condițiilor juridice prevăzute la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, nici o eroare vădită de apreciere în evaluarea datelor disponibile privind siguranța medicamentelor în cauză, având în vedere că datele științifice ar fi confirmat concluzia potrivit căreia raportul beneficii/riscuri al acestor produse nu putea fi considerat ca fiind favorabil.

a)      Cu privire la primul aspect al primului motiv, întemeiat pe o eroare de drept care rezultă dintro interpretare eronată a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

72      Reclamantele susțin că articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, nu permite revocarea sau suspendarea unei AIP decât dacă produsul în cauză se dovedește a fi nociv în cadrul utilizării prevăzute, cu alte cuvinte dacă nu prezintă un raport beneficii/riscuri favorabil în raport cu utilizarea sa conformă cu AIP.

73      În această privință, reclamantele susțin că raportul beneficii/riscuri, astfel cum este definit la articolul 1 punctul 28a din Directiva 2001/83, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2004/27/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 31 martie 2004 (JO 2004, L 136, p. 34, Ediție specială 13/vol.44, p.116), se apreciază în principal având în vedere utilizarea care este prevăzută pentru medicament și care este definită de indicațiile din AIP și de restricțiile conexe privind utilizarea menționate de asemenea în AIP. Potrivit articolului 1 punctul 28 din Directiva 2001/83, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2004/27, termenul „risc” ar putea acoperi toate riscurile cu privire la calitatea, siguranța și eficacitatea medicamentului în raport cu sănătatea pacienților sau cu sănătatea publică. Potrivit considerentului (7) al Directivei 2001/83, noțiunile de efect nociv și eficacitate terapeutică se pot examina doar corelate între ele și au doar o semnificație relativă, în funcție de progresele cunoștințelor științifice și de destinația medicamentului. Calitatea, eficacitatea și siguranța medicamentului ar fi întotdeauna legate de utilizarea prevăzută pentru acesta, care ar fi examinată în cursul procedurii de autorizare. Niciun medicament nu ar putea fi sigur și eficace dacă nu este utilizat astfel cum este indicat.

74      Comisia, susținută de Irlanda și de EMA, solicită respingerea primului aspect al primului motiv.

75      Potrivit articolului 116 primul paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, autoritățile competente suspendă, revocă sau modifică o AIP în cazul în care se consideră că medicamentul este nociv sau că nu are efect terapeutic sau că raportul riscuri/beneficii nu este favorabil sau că medicamentul nu are compoziția calitativă și cantitativă declarată.

76      Aceste condiții de modificare, de suspendare sau de revocare a unei AIP sunt alternative, iar nu cumulative (Hotărârea din 11 decembrie 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia, T‑189/13, nepublicată, EU:T:2014:1056, punctul 41, și Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 44). În plus, ele trebuie să fie interpretate conform principiului general degajat de jurisprudență potrivit căruia protecției sănătății publice trebuie să i se recunoască în mod incontestabil o importanță preponderentă în raport cu considerațiile economice (Hotărârea din 19 aprilie 2012, Artegodan/Comisia, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punctul 99, și Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 44).

77      În speță, problema dacă primul aspect al primului motiv este întemeiat depinde de interpretarea noțiunii de „raport beneficii/risc”.

78      Ca regulă generală și astfel cum rezultă dintr‑o jurisprudență constantă, în vederea interpretării unei dispoziții de drept al Uniunii, trebuie să se țină seama nu numai de formularea acesteia, ci și de contextul său și de obiectivele urmărite de reglementarea din care face parte această dispoziție (a se vedea Hotărârea din 7 mai 2019, Germania/Comisia, T‑239/17, EU:T:2019:289, punctul 40 și jurisprudența citată), formularea clară și precisă marcând totuși limita pentru interpretare (Hotărârea din 16 decembrie 2020, American Airlines/Comisia, T‑430/18, EU:T:2020:603, punctul 109; a se vedea în acest sens Hotărârea din 15 iulie 2010, Comisia/Regatul Unit, C‑582/08, EU:C:2010:429, punctul 51 și jurisprudența citată). Geneza unei dispoziții de drept al Uniunii poate de asemenea să evidențieze elemente relevante pentru interpretarea acesteia (a se vedea Hotărârea din 16 martie 2023, Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, punctul 31 și jurisprudența citată).

1)      Cu privire la interpretarea literală a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

79      Noțiunea de „raport beneficii/riscuri” este definită la articolul 1 punctul 28a din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, ca fiind „o evaluare a efectelor terapeutice pozitive ale medicamentului în raport cu riscurile definite la punctul 28 prima liniuță”.

80      Articolul 1 punctul 28 prima liniuță din această directivă definește noțiunea de „riscuri legate de folosirea medicamentului” ca fiind „orice risc pentru sănătatea pacientului sau pentru sănătatea publică, legat de calitatea, siguranța sau eficiența medicamentului”.

81      Niciuna dintre dispozițiile citate la punctele precedente nu include și nici nu exclude în mod expres luarea în considerare a riscurilor care rezultă din utilizarea în afara AIP a unui medicament în evaluarea raportului său beneficii/riscuri în temeiul articolului 116 primul paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare.

82      Dimpotrivă, modul de redactare a articolului 1 punctul 28 prima liniuță din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, este general în măsura în care această dispoziție face referire la „orice risc” pentru sănătatea pacienților sau pentru sănătatea publică, legat de calitatea, siguranța sau eficiența medicamentului. De asemenea, această dispoziție nu restrânge noțiunea de „siguranță a medicamentului” la utilizări specifice. Astfel, această dispoziție nu exclude riscurile care decurg dintr‑o utilizare în afara AIP a unui medicament din noțiunea de riscuri legate de siguranța acestui medicament.

83      Dintr‑o interpretare literală a noțiunii „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, rezultă că aceasta este suficient de largă pentru a permite luarea în considerare a riscurilor legate de utilizarea în afara AIP a unui medicament.

2)      Cu privire la interpretarea contextuală a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

84      În primul rând, articolul 23 alineatul (2) din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, prevede anumite obligații de informare ce revin fiecărui titular al unei AIP a unui medicament.

85      Deși este adevărat că această dispoziție nu prevede ca atare suspendarea unei AIP din cauza unui raport beneficii/riscuri defavorabil care rezultă din luarea în considerare a riscurilor legate de o utilizare în afara AIP a unui medicament, totuși ea prevede totuși în mod expres obligația titularului unei AIP de a comunica autorității naționale competente „datele privind utilizarea medicamentului când această utilizare este în afara condițiilor din [AIP]”. Această obligație de informare ar fi, în mare măsură, lipsită de sens dacă autoritatea competentă nu ar putea să țină seama de astfel de date și să deducă din acestea consecințe normative.

86      În plus, din această dispoziție și în special din legătura dintre, pe de o parte, sfârșitul primei teze a celui de al doilea paragraf și, pe de altă parte, sfârșitul celei de a doua teze a celui de al doilea paragraf rezultă că „datele privind utilizarea când această utilizare este în afara condițiilor din [AIP]” pot fi o „informații noi care ar putea influența evaluarea beneficiilor și riscurilor medicamentului în cauză”.

87      În al doilea rând, articolul 101 alineatul (1) din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, descrie obiectivul sistemului de farmacovigilență și conținutul informațiilor pe care acesta este destinat să le colecteze. Din această dispoziție rezultă că noțiunea de „riscuri în ceea ce privește pacienții sau sănătatea publică” acoperă de asemenea riscurile care rezultă dintr‑o utilizare „în afara condițiilor din [AIP]”. Nici Directiva 2001/83, nici vreo altă dispoziție din dreptul Uniunii nu conțin vreo indicație potrivit căreia această noțiune ar trebui să aibă, în cadrul articolului 101 din Directiva 2001/83, un alt domeniu de aplicare decât în cadrul articolului 116 din directiva menționată, în sensul că, în cadrul primei dispoziții, ar acoperi riscurile legate de utilizarea în afara AIP a medicamentului în cauză, iar în cadrul celei de a doua dispoziții nu ar acoperi asemenea riscuri.

88      În plus, din articolul 101 alineatul (2) din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, rezultă că statele membre pot lua în considerare toate informațiile colectate în cadrul sistemului de farmacovigilență, inclusiv informațiile referitoare la riscurile legate de utilizarea în afara AIP a unui medicament, pentru a examina opțiunile existente pentru minimizarea și prevenirea riscurilor și adoptă măsuri de reglementare cu privire la AIP în discuție, după caz. Această dispoziție nu conține nicio precizare potrivit căreia suspendarea sau revocarea unei AIP ar fi exclusă din principiu dintre măsurile pe care statele membre le‑ar putea lua pentru a face față riscurilor legate de utilizarea în afara AIP a unui medicament.

89      În al treilea rând, la articolul 22 al doilea paragraf din Directiva 2001/83, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2010/84, care privește, desigur, o situație diferită de cea din speță, și anume decizia de a acorda o AIP în anumite condiții, legiuitorul a prevăzut în mod expres condițiile în care informațiile privind eficacitatea și siguranța unui medicament referitoare la utilizarea sa „în condiții normale” pot fi limitate.

90      Astfel, faptul că articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, nu conține nicio referire la „condițiile normale” de utilizare confirmă interpretarea reținută de Comisie potrivit căreia noțiunea de „riscuri legate de folosirea medicamentului” acoperă și riscurile legate de utilizarea sa în afara AIP.

91      Rezultă dintr‑o interpretare contextuală a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, că această noțiune acoperă și riscurile legate de utilizarea în afara AIP a unui medicament.

92      Argumentul reclamantelor potrivit căruia articolul 23 alineatul (2) și articolul 101 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, prevăd numai obligații de farmacovigilență pentru titularul AIP, iar nu suspendarea unei AIP nu poate repune în discuție această concluzie. Astfel, dispozițiile menționate nu sunt examinate ca temei juridic al deciziei atacate, ci în cadrul unei interpretări contextuale a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare.

3)      Cu privire la interpretarea noțiunii de „raport beneficii/riscuri” ținând seama de obiectivul articolului 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

93      Din considerentul (2) al Directivei 2001/83 reiese că protejarea sănătății publice constituie obiectivul său esențial (a se vedea Hotărârea din 5 mai 2011, Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, punctul 37 și jurisprudența citată).

94      Articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, urmărește acest obiectiv, în măsura în care impune autorităților competente obligația de a suspenda, de a retrage sau de a modifica AIP în cazul în care raportul beneficii/riscuri al unui medicament este considerat nefavorabil.

95      Astfel cum s‑a constatat la punctul 76 de mai sus, articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, trebuie interpretat conform principiului general stabilit de jurisprudență potrivit căruia protecției sănătății publice trebuie să i se recunoască în mod incontestabil o importanță preponderentă față de considerațiile economice.

96      Pentru a asigura o urmărire efectivă a obiectivului menționat, autoritățile competente trebuie să ia în considerare informațiile referitoare la toate riscurile create de un medicament pentru siguranța publică, inclusiv cele legate de utilizarea acestuia în afara AIP. Astfel, utilizarea unui medicament în afara AIP poate crea riscuri pentru sănătatea publică similare celor legate de utilizarea conform AIP a acestui medicament. Utilizarea unui medicament în afara AIP nu este rară. Aceasta decurge din decizia profesională a unui practician din domeniul medical care îi măsoară beneficiile și riscurile. Prin urmare, practicianul respectiv trebuie să fie informat cu privire la acestea cât mai bine posibil.

97      În consecință, argumentul reclamantelor potrivit căruia suspendarea AIP a unui medicament sigur și eficient atunci când este utilizat în conformitate cu indicațiile din aceasta nu răspunde, prin definiție, obiectivului de protecție a sănătății publice trebuie respins.

98      Dintr‑o interpretare contextuală a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, rezultă că această noțiune acoperă și riscurile legate de o utilizare în afara AIP a unui medicament.

99      În concluzie, dintr‑o interpretare literală, contextuală și teleologică a articolului 116 primul paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, reiese că Comisia nu a încălcat această dispoziție prin faptul că a ținut seama de riscurile pe care le prezintă utilizarea în afara AIP a medicamentelor în cauză în cadrul evaluării raportului beneficii/riscuri al acestora.

100    Această concluzie este coroborată de lucrările pregătitoare ale Directivei 2010/84, care a modificat în special articolul 116 din Directiva 2001/83. În special, din anexa I la Documentul de lucru al Comisiei din 10 decembrie 2008 care însoțește propunerea de directivă de modificare a Directivei 2001/83 rezultă că noțiunea de „condiții normale de utilizare” a fost eliminată, „deoarece nu este definită și ar putea fi interpretată ca restrângând măsurile normative în cazul unei probleme majore de sănătate publică legate de o utilizare în afara AIP (de exemplu în cazul copiilor)”.

4)      Cu privire la celelalte argumente ale reclamantelor

101    Toate celelalte argumente invocate de reclamante nu pot repune în discuție concluzia potrivit căreia noțiunea de raport beneficii/riscuri care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, acoperă și riscurile legate de o utilizare în afara AIP a unui medicament.

102    În primul rând, în ceea ce privește argumentul reclamantelor potrivit căruia titularii unei AIP a unui medicament nu sunt răspunzători pentru utilizarea sa în afara AIP, ceea ce ar rezulta, în opinia lor, din jurisprudență, este suficient să se constate că această împrejurare nu exclude luarea în considerare a riscurilor legate de utilizarea în afara AIP a unui medicament pentru a evalua raportul beneficii/riscuri al acestuia în cadrul exercitării competenței de a adopta măsuri de reglementare. Decizia atacată nu presupune și nici nu sugerează că reclamantele și ceilalți titulari ai AIP-urilor medicamentelor în cauză sunt răspunzători pentru utilizarea în afara AIP a acestor medicamente.

103    În al doilea rând, argumentul întemeiat pe considerentul (7) al Directivei 2001/83 nu este pertinent, din moment ce acest considerent face referire la textul inițial al Directivei 2001/83, inclusiv la articolul 116, care nu prevedea alternativa pe care se întemeiază decizia atacată, și anume cea potrivit căreia o AIP este suspendată, retrasă sau modificată atunci când se consideră că raportul beneficii/riscuri nu este favorabil.

104    În al treilea rând, nici argumentul potrivit căruia dreptul Uniunii nu ar reglementa utilizarea în afara AIP a unui medicament nu este relevant. Astfel, împrejurarea că dreptul Uniunii nu definește condițiile de utilizare în afara AIP a medicamentelor nu înseamnă că riscurile care rezultă dintr‑o asemenea utilizare nu pot sau nu trebuie să fie luate în considerare în cadrul exercitării competenței Uniunii de a adopta măsuri de reglementare.

105    În al patrulea rând, nici argumentul reclamantelor potrivit căruia utilizarea abuzivă a unui medicament nu ar putea fi combătută decât la nivel național nu poate fi admis. Împrejurarea că dreptul național prevede consecințe referitoare la utilizarea abuzivă a unui medicament nu împiedică autoritățile Uniunii să poată sau chiar să trebuiască să exercite competența care le este atribuită, cu diligență, de a adopta măsuri de reglementare, inclusiv pentru a face față riscurilor ce rezultă din utilizarea în afara AIP.

106    În consecință, primul aspect al primului motiv trebuie respins.

b)      Cu privire la al doilea aspect al primului motiv, întemeiat pe o eroare vădită de apreciere, și cu privire la al doilea motiv, întemeiat pe o încălcare a principiului precauției

107    Reclamantele fac trimitere la jurisprudența referitoare la principiul precauției potrivit căreia acest principiu ar autoriza autoritățile competente, în cazul în care există o incertitudine, să ia măsurile adecvate pentru prevenirea anumitor riscuri potențiale pentru sănătatea persoanelor, pentru siguranță și pentru mediu, fără a trebui să aștepte demonstrarea pe deplin a caracterului real și grav al acestor riscuri. Potrivit acestei jurisprudențe, autorității competente i‑ar reveni sarcina de a dovedi că sunt îndeplinite condițiile referitoare la suspendarea unei AIP, pe care Comisia și EMA nu le‑ar respecta în prezenta cauză. În acest scop, Comisia ar fi obligată să prezinte indicii serioase și concludente care să permită în mod rezonabil existența unei îndoieli cu privire la inocuitatea medicamentului în cauză. Astfel de indicii ar lipsi cu desăvârșire în prezenta cauză.

108    În această privință, reclamantele invocă în special argumente care urmăresc să pună în discuție stabilirea riscurilor, pretinsa omisiune de a lua în considerare beneficiile medicamentelor în cauză ce rezultă dintr‑o necesitate medicală și concluziile referitoare la lipsa unor MMR-uri eficace.

109    Comisia, susținută de Irlanda și de EMA, solicită respingerea celui de al doilea aspect al primului motiv și a celui de al doilea motiv.

110    Principiul precauției, care constituie un principiu general al dreptului Uniunii, abilitează autoritățile competente, în caz de incertitudine, să ia măsurile adecvate pentru prevenirea anumitor riscuri potențiale pentru sănătatea publică, siguranță și mediu, fără a trebui să se aștepte demonstrarea pe deplin a caracterului real și grav al acestor riscuri (a se vedea Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 45 și jurisprudența citată; a se vedea de asemenea în acest sens Hotărârea din 3 decembrie 2015, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia, C‑82/15 P, nepublicată, EU:C:2015:796, punctul 21).

111    În consecință, în conformitate cu principiul precauției, riscurile privind sănătatea pe care motivele menționate la articolul 116 primul paragraf din Directiva 2001/83 au drept scop să le prevină nu trebuie să aibă un caracter concret, ci doar un caracter potențial (a se vedea în acest sens Hotărârea din 10 aprilie 2014, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 46; a se vedea de asemenea în acest sens Hotărârea din 10 aprilie 2014, Acino/Comisia, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, punctul 59, și Hotărârea din 3 decembrie 2015, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia, C‑82/15 P, nepublicată, EU:C:2015:796, punctul 23).

112    În acest sistem, articolul 116 primul paragraf din Directiva 2001/83 conferă drepturi întreprinderilor titulare ale unei AIP, întrucât le garantează menținerea AIP‑urilor atât timp cât nu este stabilită existența uneia dintre condițiile pentru a le modifica, pentru a le suspenda sau pentru a le retrage (a se vedea în acest sens Hotărârea din 19 aprilie 2012, Artegodan/Comisia, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punctul 96). Prin urmare, în ceea ce privește sarcina probei, autorității competente, în speță Comisiei, îi revine obligația de a stabili că sunt îndeplinite condițiile referitoare la revocarea, la suspendarea sau la modificarea unei AIP, prevăzute la articolul 116 din Directiva 2001/83 (Hotărârea din 7 martie 2013, Acino/Comisia, T‑539/10, nepublicată, EU:T:2013:110, punctul 79, și Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 47).

113    Ținând seama de principiul precauției, Comisia poate totuși să se limiteze la a furniza indicii serioase și concludente care, fără a înlătura incertitudinea științifică, permit în mod rezonabil să se pună la îndoială inocuitatea medicamentului în cauză, efectul său terapeutic, existența unui raport beneficii/riscuri favorabil sau compoziția calitativă și cantitativă declarată a acestuia (Hotărârea din 3 decembrie 2015, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia, C‑82/15 P, nepublicată, EU:C:2015:796, punctul 23, și Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 48).

114    Cu toate acestea, adoptarea unei decizii de modificare, de suspendare sau de revocare a unei AIP a unui medicament nu este justificată decât dacă această decizie este susținută de date științifice sau medicale obiective și noi (a se vedea Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 49 și jurisprudența citată).

115    În această privință, autoritatea competentă este obligată să indice principalele rapoarte și expertize științifice pe care se întemeiază și să precizeze, în cazul unei divergențe semnificative, motivele pentru care se îndepărtează de la concluziile rapoartelor sau ale expertizelor prezentate de întreprinderile în cauză. Această obligație se impune în special în caz de incertitudine științifică. Este vorba să se procedeze în mod contradictoriu și transparent, pentru a se garanta că substanța vizată a făcut obiectul unei evaluări științifice detaliate și obiective, bazată pe o confruntare a tezelor științifice celor mai reprezentative și a pozițiilor științifice exprimate de laboratoarele farmaceutice în cauză (a se vedea Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 50).

116    În ceea ce privește controlul jurisdicțional exercitat de Tribunal, prezenta acțiune se înscrie în domeniul medico‑farmacologic care are un caracter tehnic și științific complex.

117    În conformitate cu jurisprudența, atunci când Comisia trebuie să efectueze evaluări tehnice sau științifice complexe, aceasta dispune de o largă putere de apreciere. În cadrul controlului său jurisdicțional, instanța comunitară trebuie să verifice respectarea normelor de procedură, exactitatea materială a faptelor reținute de Comisie, lipsa unei erori vădite în aprecierea acestor fapte sau a unui abuz de putere (a se vedea Hotărârea din 9 septembrie 2010, Now Pharm/Comisia, T‑74/08, EU:T:2010:376, punctul 111 și jurisprudența citată).

118    În ceea ce privește întinderea controlului exercitat asupra aprecierilor științifice, trebuie amintit că Tribunalul nu poate înlocui aprecierea CMDh, care a urmat recomandarea PRAC, cu propria apreciere. Controlul său jurisdicțional se exercită numai asupra legalității funcționării sale, precum și asupra coerenței interne și a motivării avizului emis de CMDh. Cu privire la acest ultim aspect, instanța este abilitată exclusiv să verifice dacă recomandarea și avizul conțin o motivare care permite să se aprecieze considerațiile pe care se întemeiază și dacă stabilesc o legătură comprehensibilă între constatările medicale sau științifice și concluziile pe care le conține (a se vedea în acest sens Hotărârea din 11 decembrie 2014, PP Nature‑Balance Lizenz/Comisia, T‑539/13, nepublicată, EU:T:2014:1056, punctul 52, și Hotărârea din 19 septembrie 2019,GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 51).

119    Cu toate acestea, în speță, astfel cum reiese din articolul 1 primul paragraf din decizia atacată, Comisia, după consultarea Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman [considerentul (7) al deciziei atacate], a întemeiat această decizie pe concluziile științifice ale CMDh, acest comitet fiind la rândul său de acord cu concluziile globale ale PRAC și cu motivele sale care justifică recomandarea. Concluziile științifice ale CMDh figurează în anexa II la această decizie și astfel fac parte integrantă din decizia atacată. Prin urmare, este necesar să se considere că controlul jurisdicțional care revine Tribunalului, în special examinarea lipsei unei erori vădite de apreciere, trebuie exercitat asupra tuturor acestor concluzii științifice (a se vedea în acest sens și prin analogie Hotărârea din 5 decembrie 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Comisia și EMA, T‑329/16, nepublicată, EU:T:2018:878, punctul 98, și Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 54).

120    În primul rând, procedura care a condus la adoptarea deciziei atacate urmează după mai multe evaluări care au avut loc în anul 2013, în cadrul unei proceduri de sesizare în anul 2012 în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83 și în cadrul unei proceduri de sesizare în anul 2013 în temeiul articolului 107i din această directivă, cu modificările ulterioare, și în anul 2018, în cadrul unei proceduri de sesizare în temeiul aceluiași articol. Astfel cum rezultă din concluziile științifice care figurează în anexa II la decizia atacată, în cadrul sesizărilor din anii 2012 și 2013, s‑a stabilit că medicamentele în cauză erau asociate cu un risc crescut de mortalitate în cazul pacienților care suferă de sepsis, care prezintă insuficiență renală sau care se află într‑o stare critică. În această privință, PRAC a făcut trimitere la trei studii clinice intervenționale randomizate și controlate (denumite în continuare „SRC”), și anume studiile 6S (Perner et al., 2012), VISEP (Brunkhorst et al., 2008) și CHEST (Myburgh et al., 2012) și la două metaanalize, și anume studiile Zarychanski et al., 2013, și Perel, Roberts, și Ker, 2013. Potrivit studiilor 6S și VISEP, tratamentul cu produse care conțin HES ar fi asociat cu un risc crescut de mortalitate după 90 de zile. Aceste rezultate ar fi fost confirmate și de cele două metaanalize. SRC‑urile ar fi demonstrat în mod uniform existența unui risc crescut de terapie de substituție renală sau de insuficiență renală după tratamentul cu produse care conțin HES.

121    Reiese din dosar și în special din raportul PRAC în cadrul sesizării din anul 2013 că acest comitet a considerat că, pentru pacienții care suferă de sepsis sau de un șoc septic, riscurile unei mortalități crescute depășeau beneficiile limitate ale medicamentelor în cauză. Pe de altă parte, PRAC a constatat lipsa „elementelor de probă care să indice că [beneficiile legate de] utilizarea [medicamentelor] în cadrul altor indicații depășeau riscurile” constatate.

122    În consecință, au fost instituite MMR-uri, în special sub forma unor noi contraindicații, inclusiv pentru pacienții care suferă de sepsis, de insuficiență renală sau care se află într‑o stare critică, și noi avertizări.

123    În al doilea rând, cele două studii privind utilizarea medicamentului impuse în cadrul sesizării din 2013 au evidențiat în anii 2017 și 2018 o nerespectare semnificativă a acestor MMR‑uri inițiale. Reiese din dosar și în special din raportul de evaluare al PRAC în cadrul sesizării din anul 2018 că acest comitet a considerat că beneficiile medicamentelor în cauză în cadrul unei utilizări conforme cu indicația aprobată erau modeste și că pretinsa utilitate clinică a medicamentelor în cauză nu prevala asupra riscurilor de mortalitate crescută și de insuficiență renală pentru pacienții care se aflau într‑o stare critică sau care sufereau de sepsis care continuau să fie expuși la aceste medicamente. În consecință, PRAC a recomandat încă din anul 2018 suspendarea AIP‑urilor medicamentelor în cauză.

124    Cu toate acestea, astfel cum se constată în concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată, în anul 2018, Comisia a decis că medicamentele în cauză puteau rămâne pe piață, însă cu condiția să fie pus în aplicare un ansamblu de MMR-uri suplimentare pentru a se asigura că medicamentele în cauză nu vor fi utilizate în cazul pacienților care sunt expuși riscului de a suferi un prejudiciu grav. Realizarea unui nou studiu privind utilizarea medicamentului având ca obiect eficacitatea acestor noi MMR-uri a fost impusă drept condiție a AIP, având în vedere că respectarea noii rutine și a acestor MMR‑uri a fost considerată esențială pentru asigurarea unui raport beneficii/riscuri favorabil pentru medicamentele în cauză.

125    În al treilea rând, PRAC a concluzionat în anul 2013 și a confirmat în anul 2018 că efectuarea unor studii de siguranță suplimentare era necesară pentru pacienții din procedurile chirurgicale elective și din serviciul traumatologie, întrucât riscurile ar putea fi mai scăzute în cazul acestor pacienți. În această privință, în anexa IV la Decizia de punere în aplicare C(2013) 9793 final se constată următoarele:

„[Titularul sau titularii de AIP] trebuie să realizeze două [SRC] de fază IV cu un control corespunzător și criterii de evaluare semnificative din punct de vedere clinic pentru a demonstra eficacitatea și siguranța în context perioperatoriu și în traumatologie.”

126    Deși, potrivit acestei anexe, s‑a prevăzut ca rapoartele finale ale studiilor să fie disponibile la sfârșitul anului 2016, rezultatele studiilor nu erau disponibile la momentul procedurii care a condus la adoptarea deciziei atacate.

127    În al patrulea rând, din concluziile științifice care figurează în anexa II la decizia atacată reiese că obiectul principal al raportului de evaluare al PRAC din anul 2022 era ultimul studiu privind utilizarea medicamentului.

128    Totuși, cu această ocazie, PRAC a examinat și elementele de probă suplimentare furnizate de titularii AIP-urilor în cauză, inclusiv studii noi, și anume studiile lui Gupta, din 2021, Suzuki, din anul 2020, lui Kwak, din anul 2018, Nizar, din 2020, Mahrouse, din 2021, și Lee, din 2021. În această privință, PRAC a concluzionat că datele respective nu repuneau în discuție beneficiile și riscurile utilizării medicamentelor în cauză, astfel cum fuseseră stabilite, și nu conțineau informații semnificative referitoare la o posibilă modificare a profilului lor de siguranță.

129    Referitor la studiul privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022, PRAC a evaluat rezultatele acestuia, precum și răspunsurile furnizate de titularii AIP‑urilor. Pe această bază, comitetul a concluzionat că informațiile referitoare la produs nu fuseseră încă respectate, în pofida paletei vaste de MMR-uri suplimentare puse în aplicare în 2018. PRAC a exprimat în special preocupări serioase cu privire la o rată, în opinia sa, încă ridicată de nerespectare a contraindicațiilor, care constituie 6,6 % din prescripțiile neconforme, și anume 3,5 % din prescripții în cazul pacienților care se află într‑o stare critică, 2,2 % din prescripții în cazul pacienților care suferă de insuficiență renală și aproximativ 1 % din prescripții în cazul pacienților care suferă de sepsis. În plus, rezultatele acestui studiu ar fi demonstrat că 7 dintre cei 18 pacienți care sufereau de sepsis și care au fost tratați cu o soluție pe bază de HES prezentau, pe lângă sepsis, o contraindicație suplimentară. În plus, PRAC a fost preocupat de rata ridicată de nerespectare globală a informațiilor referitoare la produs constatată în două state membre.

130    PRAC a precizat totodată că limitarea dozei administrate și a duratei tratamentului era în general respectată. Cu toate acestea, PRAC a considerat că datele științifice cuprindeau de asemenea anumite elemente de probă care demonstrau un prejudiciu în cazul pacienților tratați cu doze conforme cu recomandările existente. În consecință, PRAC a concluzionat că nu era posibil să se rețină că produsele care conțin HES sunt sigure pentru pacienții care prezintă contraindicații atunci când doza administrată și durata tratamentului erau conforme cu recomandările.

131    În plus, PRAC a examinat dacă instituirea unor MMR-uri suplimentare putea reduce nerespectarea informațiilor referitoare la produs pentru medicamentele în cauză. Astfel cum s‑a constatat la punctul 8 de mai sus, PRAC a concluzionat că nu a putut fi identificată nicio MMR suplimentară și nicio combinație de MMR-uri care să asigure în mod suficient o utilizare sigură a medicamentelor în cauză.

132    În al cincilea rând, PRAC și, ulterior, CMDh au concluzionat că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză nu mai era favorabil, din moment ce riscurile legate de utilizarea acestor medicamente depășeau beneficiile. În consecință, PRAC și, ulterior, CMDh au recomandat suspendarea AIP-urilor medicamentelor în cauză. Prin decizia atacată, Comisia, după consultarea Comitetului permanent pentru medicamente de uz uman, a urmat această recomandare.

133    În lumina considerațiilor care figurează la punctele 110-119 de mai sus și în lumina argumentelor invocate de reclamante, este, așadar, necesar să se examineze dacă argumentația acestora demonstrează că concluziile științifice care figurează în anexa II la decizia atacată sunt afectate de o eroare vădită de apreciere privind evaluarea raportului beneficii/riscuri care determină, pe cale de consecință, nelegalitatea deciziei atacate întemeiate pe aceste concluzii.

1)      Cu privire la stabilirea riscurilor legate de utilizarea medicamentelor în afara AIP

134    În primul rând, reclamantele susțin că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză este favorabil. Ar exista numeroase date clinice care confirmă eficacitatea și inocuitatea acestor medicamente. Rapoartele periodice actualizate privind siguranța ar stabili în mod regulat un profil de siguranță solid. De altfel, PRAC ar fi confirmat el însuși în anul 2021 că raportul beneficii/riscuri rămânea neschimbat. Utilizarea medicamentelor în cauză nu ar fi dat naștere unor preocupări pe planul siguranței decât în cazul pacienților care suferă de sepsis, de insuficiență renală sau care se află într‑o stare critică. În anul 2013 nu ar fi existat și, prin urmare, nu ar fi fost examinat niciun element de apreciere științifică care să menționeze un raport beneficii/riscuri nefavorabil în ceea ce privește alte populații de pacienți (de exemplu din serviciul chirurgie și din serviciul traumatologie). Reclamantele susțin că nu există niciun semnal de siguranță datorat unei utilizări conforme cu AIP. În susținerea acestei afirmații, reclamantele invocă numeroase date, inclusiv publicații științifice recente, orientări ale societății germane de anesteziologie și de terapie intensivă (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) și alte orientări medicale. Concluziile științifice nu ar ține seama de aceste elemente de probă. Nici studiul privind utilizarea medicamentului evaluat în 2022 nu ar sugera că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză este defavorabil în cadrul unei utilizări conforme cu indicația aprobată.

135    În al doilea rând, Comisia nu ar face distincție în mod suficient între utilizarea în afara AIP în cazul pacienților care prezintă o stare critică și utilizarea în afara AIP în cadrul altor indicații care nu sunt asociate cu riscuri de siguranță.

136    În al treilea rând, reclamantele susțin că raportul beneficii/riscuri considerat favorabil în anul 2013 pentru indicația revizuită ar fi trebuit să fie examinat pentru pacienții din procedurile chirurgicale elective și din serviciul traumatologie. Studiile PHOENICS și, respectiv, TETHYS ar fi fost realizate pentru a furniza alte criterii de apreciere în cazul acestor populații de pacienți. În așteptarea rapoartelor privind studiile clinice din cadrul acestor două studii, niciun element clinic sau științific nu ar fi permis să se considere că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză era defavorabil pentru o utilizare conformă cu indicația aprobată.

137    În cadrul observațiilor lor cu privire la memoriul în intervenție prezentat de EMA, reclamantele arată că studiile PHOENICS și TETHYS sunt disponibile în prezent. Aceste studii ar dovedi siguranța și eficacitatea produselor care conțin HES și că decizia atacată era nejustificată. Pe de altă parte, condițiile pentru încetarea suspendării prevăzute în anexa III la decizia atacată ar fi îndeplinite, astfel cum pare să recunoască însăși Comisia la punctele 88 și 89 din duplică, datorită datelor care rezultă din aceste studii.

138    Studiul PHOENICS, referitor la pacienții din procedurile chirurgicale elective, ar demonstra „neinferioritatea” unei soluții HES echilibrate moderne în raport cu o soluție electrolitică adecvată din punctul de vedere al siguranței. Acesta ar demonstra de asemenea că primul produs este mai eficient decât cel de al doilea pentru stabilizarea hemodinamică și echilibrul hidrosodat.

139    Studiul TETHYS, referitor la pacienții din serviciul traumatologie, ar demonstra că soluția HES echilibrată modernă nu este inferioară față de soluția electrolitică în ceea ce privește criteriul de evaluare principal combinat al mortalității după 90 zile și al insuficienței renale după 90 de zile.

140    În al patrulea rând, reclamantele susțin că decizia atacată se întemeiază pe rezultatele studiului CHEST efectuat în anul 2012, a cărui fiabilitate ar fi fost repusă în discuție în special de un comitet de experți ad‑hoc al EMA și care ar fi suscitat critici în cadrul comunității științifice. În plus, rezultatele acestui studiu nu ar mai fi pertinente.

141    Astfel, primo, volumele de HES utilizate în cadrul acestui studiu, precum și în cadrul studiilor VISEP și 6S ar fi mult mai importante decât cele care ar fi utilizate în practica clinică actuală.

142    Secundo, aceste studii nu ar mai reflecta practica clinică actuală, întrucât durata medie de tratament actuală, ca urmare a măsurilor puse în aplicare în anii 2013 și 2019, ar fi foarte scurtă și limitată la o singură prescripție la aproape toți pacienții.

143    Tertio, noua analiză a studiului CHEST ar fi viciată, în special din cauza faptului că ar fi fost efectuată de aproape aceiași autori care au realizat studiul original fără ca datele originale să fie comunicate vreodată, așa cum ar fi subliniat redactorul‑șef adjunct al British Medical Journal, domnul Peter Doshi, în articolul prezentat în anexa A.28 la replică. Studiul Kajdi et al., 2014, citat de PRAC în raportul său de evaluare din 2018, nu ar privi nici studiul CHEST, nici HES.

144    Comisia, susținută de EMA, contestă aceste argumente.

145    În primul rând, Tribunalul constată că decizia atacată se întemeiază pe considerația potrivit căreia raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză nu este favorabil din cauza riscurilor care rezultă din utilizarea acestor medicamente în afara AIP. În această privință, din concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată și în special din concluzia globală reiese că PRAC a considerat că acest raport nu mai era favorabil având în vedere gravitatea problemelor de siguranță și proporția de pacienți care prezintă contraindicații, inclusiv pacienții care se află într‑o stare critică, care prezintă o insuficiență renală sau care suferă de sepsis care continuau totuși să fie expuși unor riscuri rezultate din utilizarea unor medicamente care conțin HES, inclusiv unui risc crescut de mortalitate. Rezultă de asemenea că PRAC considera că respectarea MMR‑urilor instituite în anii 2013 și 2018 era esențială pentru a se asigura un raport beneficii/riscuri favorabil pentru medicamentele în cauză.

146    Împrejurarea că decizia atacată se întemeiază pe riscuri legate de utilizarea în afara AIP, în special în cazul pacienților care prezintă contraindicații, este conformă cu articolul 116 primul paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, astfel cum rezultă din considerațiile care figurează la punctele 77-106 de mai sus. Sunt, așadar, inoperante argumentele reclamantelor potrivit cărora raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză ar fi favorabil dacă s‑ar fi ținut seama numai de utilizarea conformă AIP a medicamentelor în cauză (a se vedea în acest sens Hotărârea din 21 septembrie 2000, EFMA/Consiliul, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, punctul 38).

147    În al doilea rând, trebuie respins argumentul potrivit căruia Comisia nu ar fi făcut distincție în mod suficient între utilizarea în afara AIP în cazul pacienților aflați în stare critică și utilizarea în afara AIP în cadrul altor indicații care nu sunt asociate cu riscuri de siguranță. Astfel, după cum s‑a constatat la punctul 129 de mai sus, PRAC a exprimat în special preocupări serioase cu privire la o rată ridicată de nerespectare a contraindicațiilor. Pe de altă parte, PRAC a constatat că, ținând seama de faptul că s‑a demonstrat un prejudiciu grav în cazul pacienților care prezintă sepsis, insuficiență renală sau o stare critică, proporția semnificativă de utilizare a soluțiilor perfuzabile pe bază de HES în rândul acestor populații dădea naștere unor preocupări importante în materie de sănătate publică.

148    În al treilea rând, în ceea ce privește riscurile în cazul pacienților care suferă de sepsis, care prezintă insuficiență renală sau care se află în stare critică, din considerațiile care figurează la punctul 120 de mai sus reiese că acestea au fost stabilite în cadrul sesizărilor din 2012 și 2013 pe baza a trei studii și a două metaanalize. Pe de altă parte, astfel cum s‑a constatat la punctul 128 de mai sus, au fost de asemenea examinate elemente de probă suplimentare furnizate de titularii AIP-urilor în cauză, inclusiv studii noi. Potrivit concluziilor științifice pe care se întemeiază decizia atacată, acestea nu justificau nicio concluzie cu privire la beneficiile și la riscurile medicamentelor în cauză diferită de cea stabilită.

149    Niciunul dintre argumentele reclamantelor nu este susceptibil să repună în discuție această concluzie.

i)      Cu privire la lipsa raportării reacțiilor adverse

150    Din dosar reiese că în cadrul sesizării din anul 2018, PRAC a examinat și a respins argumentul titularilor AIP‑urilor în cauză întemeiat pe pretinsa lipsă a raportării reacțiilor adverse pentru siguranța medicamentelor în cauză. În această privință, PRAC a constatat că datele respective erau deosebit de dificil de interpretat. Ținând seama de natura medicamentelor în cauză, de faptul că erau pe piață de decenii, de situațiile în care sunt utilizate, și anume în situații de urgență în care pacienții sunt tratați prin terapii antiretrovirale, și de posibilitatea ca între expunerea acută la HES și apariția unei insuficiențe renale sau a unui deces să treacă o perioadă de timp, PRAC se aștepta la o rată considerabilă a „subraportărilor”. Astfel, acest comitet a concluzionat că, ținând seama de limitele declarației spontane, riscurile în cauză fuseseră stabilite și confirmate pe baza unor date provenite din SRC, iar nu a unor declarații spontane.

151    Reclamantele invocă numai un singur argument în această privință. În opinia acestora, ar fi de așteptat mai degrabă o „supraraportare”, ținând seama de faptul că medicamentele în cauză sunt utilizate în situații în care pacienții sunt tratați prin terapii antiretrovirale și ca urmare a difuzării mai multor comunicări directe către profesioniștii din domeniul sănătății.

152    Acest argument nu demonstrează că datele rezultate din declarațiile spontane sunt mai fiabile decât SRC‑urile și metaanalizele pe care se bazează concluziile științifice și nu este de natură să demonstreze că decizia de a stabili riscurile pe baza SCR‑urilor și a metaanalizelor, mai degrabă decât pe datele rezultate din declarații spontane, era vădit eronată.

ii)    Cu privire la fiabilitatea studiului CHEST

153    Mai întâi, din dosar reiese că PRAC a examinat, în raportul său de evaluare din anul 2018, preocupările referitoare la desfășurarea studiului CHEST exprimate de anumite părți interesate. PRAC a arătat de asemenea că, în analiza sa precedentă, subliniase limitele potențiale ale acestui studiu. Cu toate acestea, în același raport de evaluare, PRAC a concluzionat că în analiza independentă a acestui studiu efectuată de Duke Clinical Research Institute au fost observate diferențe minore în ceea ce privește anumite rezultate secundare și terțiare, dar că acestea nu au avut niciun impact asupra concluziilor. PRAC a considerat că această nouă analiză era suficient de încurajatoare și confirma principalele rezultate ale studiului CHEST.

154    În această privință, este adevărat că, la pagina 26 din raportul de evaluare din 2018, se menționează în mod eronat că analiza efectuată de Duke Clinical Research Institute a fost realizată de „Kajdi, M. E., et al.” în „2014”. Cu toate acestea, este vorba despre o eroare materială, astfel cum reiese în special din trimiterea la autori și la anul publicării „Patel, A. et al., 2017” care figurează în continuare pe aceeași pagină și în lista trimiterilor la raportul menționat.

155    În continuare, simpla împrejurare că studiul CHEST a fost criticat în cadrul comunității științifice nu este de natură să demonstreze că evaluarea PRAC bazată pe analiza menționată anterior este vădit eronată, în special pentru că ia în considerare anumite limite ale acestui studiu.

156    În sfârșit, reclamantele nu invocă niciun argument care să repună în discuție conținutul acestei noi analize sau al evaluării sale de către PRAC, ci se limitează să conteste independența acestei analize. Cu toate acestea, din articolul domnului Doshi furnizat în anexa A.28 la replică, pe care se întemeiază reclamantele, reiese că numai trei dintre cei opt autori ai analizei independente au participat de asemenea la studiul CHEST și că, potrivit New England Journal of Medicine, care a publicat analiza, acești autori ai studiului CHEST ar fi fost implicați în noua analiză independentă a acestui studiu numai pentru a confirma că datele fuseseră primite în mod corect și că elementele de date fuseseră identificate în mod corect. În aceste împrejurări, reclamantele nu au demonstrat că PRAC nu se putea întemeia pe analiza în cauză.

157    Prin urmare, trebuie respinse argumentele reclamantelor referitoare la fiabilitatea studiului CHEST.

iii) Cu privire la lipsa datelor întemeiate pe posologia revizuită

158    Argumentul reclamantelor potrivit căruia rezultatele studiului CHEST, precum și cele ale studiilor VISEP și 6S nu mai sunt relevante întrucât nu ar mai reflecta practica clinică actuală privind posologia trebuie respins. Astfel, în anul 2013 s‑a decis, în special pe baza acestor studii, că anumiți pacienți nu trebuiau să primească niciun tratament cu medicamentele în cauză. De altfel, reclamantele nu au contestat această decizie la momentul respectiv. Astfel, ele nu pot repune în discuție această decizie în cadrul noii proceduri care a condus la adoptarea deciziei atacate.

159    Este adevărat că sarcina de a dovedi că sunt îndeplinite condițiile referitoare la suspendarea AIP‑urilor în cauză, prevăzute la articolul 116 din Directiva 2001/83, revine Comisiei (a se vedea în acest sens Hotărârea din 7 martie 2013, Acino/Comisia, T‑539/10, nepublicată, EU:T:2013:110, punctul 79) și că adoptarea unei decizii de suspendare a AIP‑urilor nu este justificată decât dacă această decizie este susținută de date științifice sau medicale obiective și noi (a se vedea Hotărârea din 19 septembrie 2019, GE Healthcare/Comisia, T‑783/17, EU:T:2019:624, punctul 49 și jurisprudența citată). Totuși, această împrejurare nu înseamnă că Comisia nu este autorizată să utilizeze date care au fost utilizate în proceduri anterioare pentru a susține aceleași concluzii. În speță, Comisia nu s‑a îndepărtat de concluziile anterioare referitoare la riscurile stabilite adoptate în aceste proceduri. În schimb, decizia atacată se întemeiază pe noua concluzie potrivit căreia MMR‑urile nu sunt suficient de eficace pentru a face favorabil raportul beneficii/riscuri. În această privință, Comisia s‑a întemeiat pe noi date, și anume pe cele rezultate din ultimul studiu privind utilizarea medicamentului referitor la eficacitatea MMR‑urilor.

160    În consecință, trebuie să se constate că Comisia a putut în mod întemeiat să se bazeze în decizia atacată pe anumite rezultate și pe anumite concluzii ale procedurilor precedente.

iv)    Cu privire la studiile PHOENICS și TETHYS

161    Studiile PHOENICS și TETHYS, ale căror rapoarte au fost furnizate de reclamante în anexele A.29 și A.30 la observațiile lor cu privire la memoriile în intervenție prezentate de Irlanda și de EMA, depuse la grefa Tribunalului la 15 martie 2023, au fost finalizate la 6 iulie 2022 și, respectiv, la 25 iunie 2022. Rapoartele prezentate datează din 16 februarie 2023 și, respectiv, 17 februarie 2023.

162    Or, conform jurisprudenței, în cadrul unei acțiuni în anulare întemeiate pe articolul 263 TFUE, legalitatea actelor Uniunii contestate trebuie apreciată în funcție de elementele de fapt și de drept existente la data când au fost adoptate aceste acte (a se vedea în acest sens Hotărârea din 20 septembrie 2019, PlasticsEurope/ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, punctul 217).

163    Or, rapoartele studiilor PHOENICS și TETHYS nu erau disponibile la momentul adoptării deciziei atacate, și anume la 24 mai 2022, și, prin urmare, nu puteau fi luate în considerare de Comisie.

164    În consecință, argumentele reclamantelor întemeiate pe aceste două studii sunt inoperante în cadrul prezentului litigiu.

2)      Cu privire la necesitatea medicală și la tratamentele alternative

165    Reclamantele susțin că tratamentele alternative la medicamentele în cauză sunt mai puțin evaluate, potențial mai puțin sigure și nu satisfac necesitățile medicale existente. Concluziile științifice nu ar ține seama de aceasta. HES ar fi sigur și mai bun decât cristaloidele, astfel cum s‑ar demonstra în studiul Chappell et al. 2021, din care sunt furnizate extrase în anexa A.25 la cererea introductivă. Utilizarea excesivă a cristaloidelor ar fi asociată cu riscuri sporite pentru sănătatea pacienților. În plus, coloizii sintetici alternativi ar fi făcut obiectul a mai puține studii decât HES și probabil nu ar exista alternative mai bune.

166    Comisia contestă aceste argumente.

167    În această privință, din dosar reiese că PRAC a examinat și a discutat, în cadrul sesizării din anul 2018, în temeiul articolului 107i din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, aspectul dacă suspendarea AIP-urilor medicamentelor în cauză ar genera o necesitate medicală nesatisfăcută. PRAC a luat în considerare în special informațiile transmise de statele membre și de Regatul Norvegiei, precum și opiniile titularilor AIP‑urilor medicamentelor în cauză.

168    PRAC a examinat mai concret argumentele invocate de opt state membre potrivit cărora suspendarea AIP‑urilor medicamentelor în cauză ar putea avea un impact asupra practicilor clinice naționale, având în vedere că medicamentele în cauză răspundeau la acel moment unei necesități medicale de pe teritoriul lor. În această privință, PRAC a examinat și a respins în special argumentul potrivit căruia utilizarea medicamentelor în cauză ar putea fi pertinentă pentru pacienții care prezintă un risc crescut de supraîncărcare cu lichide și de edem tisular, ținând seama de efectul de economie volemică revendicat.

169    PRAC a examinat de asemenea argumentele invocate de șase state membre potrivit cărora raportul beneficii/riscuri al alternativelor la medicamentele în cauză nu era mai bun. În această privință, a constatat că această afirmație nu era susținută de date pertinente. PRAC a examinat în special două studii, și anume studiul Ripollés et al., din 2016, și studiul Ertmer et al., din 2018 prezentate de un stat membru. Acesta a concluzionat că nu era dovedită eventualitatea ca o necesitate medicală să nu fie satisfăcută în cazul suspendării AIP‑urilor medicamentelor în cauză.

170    Pe de altă parte, astfel cum s‑a constatat la punctul 128 de mai sus, din concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată reiese că PRAC a examinat elemente de probă suplimentare furnizate de titularii AIP‑urilor în cauză, în special studiile lui Gupta din 2021, al lui Suzuki, din 2020, al lui Kwak, din 2018, al lui Nizar, din 2020, al lui Mahrouse, din 2021, și al lui Lee, din 2021, în cadrul cărora au fost comparate soluții care conțin HES fie cu albumina, fie cu cristaloidele. În ceea ce privește mai precis metaanaliza lui Chappell din 2021 pe care se întemeiază reclamantele în susținerea argumentației lor, PRAC a constatat că în această metaanaliză, fuseseră evaluate deja cea mai mare parte a studiilor clinice care comparau soluții care conțin HES cu cristaloidele, care fuseseră publicate înainte de sesizarea din anul 2017. În opinia sa, cele patru articole care au fost publicate după anul 2018 nu au identificat un risc crescut de toxicitate renală la pacienții tratați cu produse care conțin 6 % HES. Astfel cum s‑a constatat deja la punctul 128 de mai sus, PRAC a concluzionat că aceste date nu repuneau în discuție beneficiile și riscurile medicamentelor în cauză astfel cum fuseseră stabilite și că ele nu conțineau informații semnificative referitoare la o modificare potențială a profilului lor de siguranță.

171    În sfârșit, din concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată reiese de asemenea că CMDh a examinat și a respins anumite contribuții ale terților, primite după adoptarea recomandării PRAC, referitoare în special la profilul de siguranță și la pertinența medicamentelor în cauză printre opțiunile terapeutice pentru tratamentul hipovolemiei. Astfel, după cum arată Comisia, fără a fi contrazisă cu privire la acest aspect de reclamante, în aceste contribuții terții afirmau că produsele care conțin HES prezentau un raport beneficii/riscuri mai bun și o disponibilitate mai bună decât tratamentele de substituție.

172    După cum se menționează în concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată, CMDh a concluzionat că aceste observații nu aveau niciun impact asupra concluziilor globale și a recomandării PRAC.

173    Reclamantele se limitează să invoce o altă opinie referitoare la necesitatea medicală și la tratamentele alternative, făcând trimitere, la punctele 59 și 60 din cererea introductivă, la un anumit număr de publicații în susținerea argumentului lor. Cu toate acestea, argumentația lor din cererea introductivă rămâne generală și nu face referire la considerațiile detaliate ale PRAC și ale CMDh, iar reclamantele nu explică în ce măsură aceste considerații ar fi vădit eronate.

174    În consecință, argumentul lor potrivit căruia alternativele la medicamentele în cauză nu prezintă un raport beneficii/riscuri mai bun și potrivit căruia concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată nu țin seama de aceasta nu poate fi admis.

3)      Cu privire la eficacitatea MMRurilor

175    În primul rând, reclamantele susțin că studiul privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022 arată că posologia revizuită este respectată în proporție de aproape 100 %. În plus, acest studiu ar tinde să indice că contraindicațiile sunt respectate de marea majoritate a profesioniștilor din domeniul sănătății care au participat la studiu, cu excepția a două unități din Italia care și‑ar fi pierdut între timp acreditarea pentru a utiliza medicamentele în cauză. Ar rezulta că, în majoritatea țărilor, prescripțiile medicamentelor în cauză efectuate în pofida unei contraindicații sunt excepții, iar nu regula. Potrivit reclamantelor, o astfel de utilizare în afara AIP nu poate fi extrapolată la alte țări care nu au participat la studiul privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022. În plus, concluziile științifice ar arăta că rata cea mai ridicată de nerespectare, și anume cea constatată în Belgia, era legată în principal de utilizarea unor doze mici la nașterile prin cezariană, care nu ar fi asociată cu un risc deosebit pentru paciente, dar care ar avea beneficii, astfel cum stau dovadă mai multe studii, publicații și orientarea S 3 „[t]erapie volemică intravasculară la adulți” adoptată de paisprezece societăți germane.

176    În al doilea rând, reclamantele susțin că eficacitatea MMR‑urilor este confirmată de faptul că numărul total de unități de medicamente vândute ar fi scăzut în mod semnificativ.

177    În al treilea rând, reclamantele susțin că nerespectarea MMR‑urilor nu ar trebui luată în considerare, având în vedere că ele nu ar fi răspunzătoare pentru aceasta, iar dreptul Uniunii nu s‑ar aplica.

178    Comisia, susținută de EMA, contestă aceste argumente.

i)      Cu privire la reprezentativitatea eșantionului luat în considerare în cadrul studiului privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022

179    Studiile precum studiul privind utilizarea medicamentului în cauză sunt realizate implicit pe un eșantion reprezentativ al populației țintă, astfel cum arată în mod întemeiat EMA.

180    32 de spitale situate în nouă state membre, și anume Belgia, Republica Cehă, Franța, Germania, Ungaria, Italia, Polonia, Spania și Țările de Jos, au participat la acest studiu privind utilizarea medicamentului.

181    Acest eșantion compus din aceste noi state membre a fost propus de reclamantele însele, astfel cum reiese din protocolul studiului. Concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată evidențiază că PRAC a examinat reprezentativitatea acestui eșantion, că a considerat că acesta reprezenta o repartizare răspândită în Uniune și că reprezentativitatea eșantionului fusese confirmată de faptul că excluderea amplasamentului cu cel mai mare număr de pacienți, într‑o analiză de sensibilitate post‑hoc, nu avusese un efect pertinent asupra rezultatelor globale. PRAC a concluzionat că studiul privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022 era reprezentativ pentru utilizarea sa principală clinică în Uniune.

182    Simplul fapt că ratele de nerespectare a informațiilor referitoare la produs, inclusiv în ceea ce privește contraindicațiile, variau în mod semnificativ între diferitele amplasamente din diferitele state membre nu este susceptibil să demonstreze că eșantionul nu era reprezentativ sau că ar fi trebuit să fie ales un eșantion mai larg.

183    Întrucât reclamantele nu au invocat alte argumente în această privință, nu este necesar să se repună în discuție concluzia cuprinsă în concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată potrivit căreia eșantionul luat în considerare în cadrul studiului privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022 era reprezentativ.

ii)    Cu privire la lipsa unor MMR-uri eficace

184    În ceea ce privește respectarea MMR‑urilor instituite și lipsa MMR‑urilor eficace pentru a face față riscurilor constatate, din considerentul (2) al deciziei atacate reiese că PRAC a concluzionat că persista nerespectarea informațiilor referitoare la produs, în pofida MMR‑urilor suplimentare importante puse în aplicare în urma procedurii de sesizare încheiate în anul 2018. Pe de altă parte, din considerentul (3) al deciziei atacate reiese că acesta a concluzionat de asemenea în sensul lipsei, la momentul adoptării deciziei atacate, a unor MMR-uri susceptibile să amelioreze această situație în mod eficace. Această din urmă constatare vizează atât MMR‑urile existente, cât și MMR‑urile suplimentare propuse.

185    PRAC a examinat în special mai multe MMR‑uri suplimentare propuse, și anume o modificare a informațiilor referitoare la produs și a programului de acces controlat pentru a furniza produse care conțin HES numai spitalelor acreditate și profesioniștilor din domeniul sănătății instruiți pentru utilizarea în condiții de siguranță a produselor, o scrisoare de angajament, o revizuire a materialului de formare, o recertificare anuală și teste postformare obligatorii pentru profesioniștii din domeniul sănătății, o recertificare anuală a spitalelor, o comunicare mai extinsă din partea titularilor AIP‑urilor către profesioniștii din domeniul sănătății, precum și o livrare a medicamentelor în cauză în patru state membre limitată numai la spitalele cu o rată de nerespectare mai mică de 20 % în temeiul informațiilor referitoare la indicațiile și la contraindicațiile care trebuie introduse într‑o bază de date cu privire la fiecare pacient tratat.

186    În această privință, PRAC a constatat că din informațiile obținute în cadrul prezentei proceduri de sesizare reieșea că nerespectarea informațiilor referitoare la produs nu se datora numai unei lipse de sensibilizare cu privire la MMR-uri, ceea ce făcea, în opinia sa, probabil ineficace instituirea anumitor MMR‑uri propuse, cum ar fi comunicarea și formarea. PRAC a considerat de asemenea că o complexitate sporită ar putea avea chiar rezultatul opus, și anume o respectare mai redusă a informațiilor referitoare la produs. În opinia PRAC, în considerarea noii reduceri preconizate a numărului de amplasamente acreditate și a interesului limitat al amplasamentelor de a participa la studiile privind utilizarea medicamentelor, era posibil ca realizarea unui alt studiu pentru măsurarea respectării MMR‑urilor suplimentare propuse să nu dea rezultate semnificative, ceea ce ar împiedica să se măsoare dacă viitorii pacienți ar fi tratați în conformitate cu mențiunile din informațiile referitoare la produs.

187    Niciunul dintre argumentele reclamantelor nu este susceptibil să demonstreze o eroare vădită de apreciere săvârșită de Comisie.

188    În primul rând, trebuie respins, pentru motivele expuse la punctele 79-105 de mai sus, argumentul reclamantelor potrivit căruia Comisia nu ar fi trebuit să ia în considerare nerespectarea MMR‑urilor existente la momentul adoptării deciziei atacate, întrucât acestea nu ar fi răspunzătoare pentru aceasta, iar dreptul Uniunii nu ar fi aplicabil.

189    În al doilea rând, în ceea ce privește argumentul reclamantelor potrivit căruia eficacitatea MMR‑urilor existente la momentul adoptării deciziei atacate este confirmată de faptul că numărul total de unități de medicamente vândute a scăzut semnificativ, trebuie să se constate că din concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată reiese că PRAC a luat în considerare scăderea vânzărilor medicamentelor în cauză în Spațiul Economic European. În această privință, PRAC a considerat că din cifrele vânzărilor rezulta că, în pofida acestei scăderi, un număr considerabil de pacienți erau încă expuși la medicamentele în cauză, inclusiv ținând seama de faptul că posologia redusă era în general respectată și că, în consecință, cantitățile utilizate pentru un pacient erau reduse. Potrivit PRAC, această împrejurare dădea naștere unor preocupări având în vedere ratele ridicate de nerespectare a restricțiilor‑cheie, cum ar fi indicațiile și contraindicațiile. Reclamantele nu prezintă niciun argument susceptibil să repună în discuție aceste considerații.

190    În al treilea rând, reiese, desigur, din dosar că ultimul studiu privind utilizarea medicamentului evidențiase o scădere, calificată drept „considerabilă” în studiul menționat, a ratelor de nerespectare a informațiilor referitoare la produs și în special a ratei de nerespectare a contraindicațiilor. Cu toate acestea, din concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată reiese că printre altele rata de nerespectare a contraindicațiilor a fost considerată în continuare prea ridicată.

191    În acest sens, concluziile științifice subliniază că nivelul de nerespectare ar trebui să fie proporțional cu riscurile stabilite. Or, ținând seama de gravitatea prejudiciului demonstrat la pacienții care prezintă sepsis, insuficiență renală sau o stare critică, simpla împrejurare că rata de nerespectare a contraindicațiilor a evoluat în mod pozitiv nu este suficientă pentru a lipsi de plauzibilitate aprecierea potrivit căreia proporția semnificativă de utilizare a soluțiilor perfuzabile pe bază de HES în rândul acestor populații încă mai dădea naștere unor preocupări importante în materie de sănătate publică.

192    Ținând seama de considerațiile care figurează la punctul 116 și următoarele de mai sus și în special de importanța obiectivului urmărit, și anume protejarea sănătății publice, precum și de gravitatea riscurilor stabilite care includ un risc ridicat de mortalitate, această apreciere nu este vădit eronată. În plus, instanța Uniunii nu este abilitată să repună în discuție o astfel de apreciere stabilind ea însăși un nivel de nerespectare a contraindicațiilor care ar fi, în opinia sa, încă acceptabil având în vedere riscurile pentru sănătatea publică.

193    În al patrulea rând, în ceea ce privește MMR‑urile suplimentare propuse, potrivit articolului 104 alineatul (2) primul paragraf din Directiva 2001/83, astfel cum a fost modificată prin Directiva 2010/84, titularii de AIP recurg la sistemul de farmacovigilență pentru a efectua evaluarea științifică a tuturor informațiilor, iau în considerare opțiunile existente și adoptă măsurile necesare, după caz.

194    Rezultă că sarcina de a propune MMR‑uri suplimentare eficace pentru a răspunde riscurilor constatate și în special riscurilor pentru sănătatea publică rezultate din utilizarea medicamentelor în cauză în cazul pacienților care prezintă contraindicații revenea reclamantelor.

195    Reclamantele nu invocă niciun argument susceptibil să pună în discuție considerația potrivit căreia nerespectarea informațiilor referitoare la produs nu se datora unei lipse de cunoaștere a profesioniștilor din domeniul sănătății și, prin urmare, concluzia că MMR‑urile suplimentare care constau în mai multe formări nu ar fi probabil eficace (a se vedea punctul 186 de mai sus).

196    În plus, în ceea ce privește în special MMR propusă de reclamante cu ocazia unei explicații orale din 7 februarie 2022, și anume aceea de a livra medicamentele în cauză în patru state membre numai spitalelor cu o rată de nerespectare mai mică de 20 % pe baza informațiilor referitoare la indicațiile și la contraindicațiile care trebuie introduse într‑o bază de date privind fiecare pacient tratat, din concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată rezultă că titularii AIP‑urilor nu prezentaseră o evaluare a fezabilității sale tehnice. Potrivit acestor concluzii, PRAC își menținea îndoielile cu privire la impactul potențial al acestei MMR asupra reducerii riscurilor, la fezabilitatea sa și la faptul că această MMR ar presupune o sarcină administrativă suplimentară în circumstanțele practicii clinice în care deciziile trebuie luate rapid.

197    Având în vedere faptul că sarcina de a propune MMR‑uri suplimentare susceptibile să fie eficiente pentru a face față riscurilor constatate revenea reclamantelor, Comisia a adoptat decizia atacată fără a săvârși o eroare vădită de apreciere, fără a aștepta, încă o dată, rezultatele unei tentative suplimentare de punere în aplicare a MMR‑urilor suplimentare întemeiate pe o abordare similară celei a MMR‑urilor deja existente revenea reclamantelor.

198    În consecință, al doilea aspect al primului motiv și, prin urmare, primul și al doilea motiv sunt respinse în totalitate.

3.      Cu privire la al treilea motiv, întemeiat pe încălcarea principiului proporționalității

199    Reclamantele susțin că decizia atacată încalcă principiul proporționalității.

200    În primul rând, acestea arată că suspendarea AIP‑urilor medicamentelor în cauză nu contribuie la siguranța pacientului, ci are efectul opus. Medicamentele alternative nu ar prezenta un raport riscuri/beneficii mai bun având în vedere datele științifice disponibile. Orientările privind utilizarea medicamentelor care conțin HES, asemenea celei furnizate în anexa A.19 la cererea introductivă, ar oferi indicații cu privire la utilizarea sigură a acestor medicamente și ar confirma valoarea lor terapeutică. HES ar fi sigur și ar prezenta avantaje în raport cu cristaloidele și cu coloizii sintetici alternativi care ar fi făcut obiectul a mai puține studii și probabil nu ar fi alternative mai bune.

201    În al doilea rând, reclamantele susțin că decizia atacată este disproporționată în măsura în care nerespectarea constatată a termenilor AIP-urilor ar putea fi remediată în mod suficient și efectiv prin adoptarea unor MMR‑uri suplimentare, precum cele pe care acestea le‑au propus în cursul procedurii. Aceste măsuri ar fi fost concepute în scopul de a descuraja profesioniștii din domeniul sănătății să utilizeze medicamentele în cauză în afara AIP și pentru ca toate unitățile sanitare care nu respectă MMR‑urile să nu mai fie aprovizionate cu acestea. Argumentul potrivit căruia nerespectarea restricțiilor ar rezulta din alegerea deliberată a profesioniștilor din domeniul sănătății nu ar permite respingerea adoptării unor astfel de măsuri, având în vedere că orice utilizare în afara AIP ar ține de răspunderea acestor profesioniști. Reclamantele subliniază că, în speță, utilizarea în afara AIP în cazul contraindicațiilor a scăzut în mod clar ca urmare a unei comunicări directe către profesioniștii din domeniul sănătății, a unei formări și a unei monitorizări.

202    În al treilea rând, reclamantele susțin că suspendarea este disproporționată și inadecvată în măsura în care ar fi făcut caduce studiile PHOENICS și TETHYS care erau în curs. În opinia acestora, era necesar să se aștepte, în lipsa raportărilor reacțiilor adverse, rezultatele acestor studii care ar avea drept scop actualizarea unor noi elemente de apreciere privind siguranța și utilizarea efectivă a produsului.

203    În al patrulea rând, reclamantele susțin că suspendarea dispusă la nivelul Uniunii este disproporționată în măsura în care, potrivit propriilor concluzii ale PRAC, nu ar exista o utilizare în afara AIP la nivelul Uniunii în cazul pacienților care suferă de sepsis sau care se află într‑o stare critică. Nerespectarea observată într‑un stat membru nu ar putea fi extrapolată la alte state membre, din moment ce constatările efectuate în cele nouă state membre selectate ar diferi în mod semnificativ.

204    Comisia, susținută de Irlanda și de EMA, solicită respingerea celui de al treilea motiv.

205    Principiul proporționalității este recunoscut de o jurisprudență constantă ca făcând parte dintre principiile generale ale dreptului Uniunii. În temeiul acestui principiu, actele instituțiilor Uniunii nu trebuie să depășească limita a ceea ce este adecvat și necesar pentru realizarea obiectivelor urmărite în mod legitim de măsura în cauză, fiind stabilit că, atunci când este posibilă alegerea între mai multe măsuri adecvate, trebuie să se recurgă la cea mai puțin constrângătoare și că inconvenientele cauzate nu trebuie să fie disproporționate în raport cu scopurile vizate (Hotărârea din 13 noiembrie 1990, Fedesa și alții, C‑331/88, EU:C:1990:391, punctul 13, Hotărârea din 5 mai 1998, Regatul Unit/Comisia, C‑180/96, EU:C:1998:192, punctul 96, și Hotărârea din 11 decembrie 2014, PP/Comisia, T‑189/13, nepublicată, EU:T:2014:1056, punctul 111).

206    În ceea ce privește controlul jurisdicțional al acestor condiții în speță, trebuie amintit că, potrivit unei jurisprudențe consacrate, deciziile privind aplicarea criteriilor eficacității, siguranței și calității unui medicament sunt rezultatul unor aprecieri complexe din domeniul medico‑farmacologic, care fac obiectul unui control jurisdicțional restrâns. Astfel, atunci când o instituție a Uniunii este chemată să efectueze evaluări complexe, aceasta dispune de o largă putere de apreciere a cărei exercitare este supusă unui control jurisdicțional care se limitează la a verifica dacă măsura în cauză nu este afectată de o eroare vădită sau de un abuz de putere ori dacă autoritatea competentă nu a depășit în mod vădit limitele puterii sale de apreciere (a se vedea în acest sens Hotărârea din 23 septembrie 2020, BASF/Comisia, T‑472/19, nepublicată, EU:T:2020:432, punctul 109 și jurisprudența citată).

207    Pentru a aprecia respectarea principiului proporționalității în domeniul sănătății publice, trebuie să se țină seama de faptul că sănătatea și viața persoanelor ocupă primul loc printre bunurile și interesele protejate de Tratatul FUE (a se vedea Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 154 și jurisprudența citată).

208    În plus, Tribunalul a statuat că, ținând seama de caracterul exclusiv al criteriilor de calitate, de securitate și de eficacitate terapeutică consacrate în cadrul sistemului de armonizare a acordării și gestionării AIP‑urilor medicamentelor în Uniune, caracterul proporțional al unei măsuri de suspendare sau de revocare a unei AIP trebuie apreciat numai în funcție de aceste criterii. Rezultă că interesele pertinente în cadrul controlului proporționalității se identifică cu interesele legate de protecția sănătății publice, luate în considerare la aplicarea reglementării relevante (a se vedea Hotărârea din 19 decembrie 2019, Vanda Pharmaceuticals/Comisia, T‑211/18, EU:T:2019:892, punctul 155 și jurisprudența citată).

a)      Cu privire la obiectivul urmărit de decizia atacată

209    În ceea ce privește, mai întâi, obiectivul deciziei atacate, din considerentul (3) al acesteia reiese că a fost adoptată de Comisie pentru a face față unor riscuri importante pentru sănătatea publică. Acest obiectiv este conform cu obiectivul esențial al Directivei 2001/83, astfel cum reiese din considerentul (2) al acesteia.

210    Argumentul reclamantelor potrivit căruia decizia atacată nu contribuie la siguranța pacientului, având în vedere valoarea terapeutică a medicamentelor în cauză și faptul că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor alternative nu ar fi mai bun, nu repune în discuție această concluzie. Astfel, suspendarea AIP‑urilor în cauză contribuie în mod efectiv la asigurarea protecției sănătății publice, în special prin faptul că împiedică tratarea pacienților care prezintă anumite contraindicații cu aceste medicamente și expunerea acestora la riscuri grave pentru sănătatea lor, inclusiv un risc de mortalitate.

b)      Cu privire la existența unor măsuri mai puțin constrângătoare

211    În continuare, având în vedere argumentația invocată de reclamante, este necesar să se examineze dacă în speță exista sau nu o altă măsură adecvată, dar mai puțin constrângătoare.

1)      Cu privire la adoptarea unor MMR-uri suplimentare

212    Reclamantele apreciază că riscurile în discuție și în special riscul nerespectării contraindicațiilor ar putea fi remediate suficient și efectiv prin adoptarea unor MMR-uri suplimentare.

213    În primul rând, articolul 116 primul paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, prevede trei posibilități la dispoziția autorității competente în cazul în care aceasta constată că raportul beneficii/riscuri al unui medicament nu este favorabil. Într‑o asemenea situație, autoritatea competentă poate suspenda, retrage sau modifica AIP în discuție. Prin prevederea acestor trei opțiuni de o intensitate diferită, legiuitorul Uniunii a ținut seama de principiul proporționalității.

214    Astfel, autoritatea competentă trebuie să recurgă, într‑o primă etapă, la modificarea AIP care constituie măsura cea mai puțin constrângătoare dintre cele prevăzute la articolul 116 primul paragraf din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, cu condiția însă ca această modificare să constituie o măsură adecvată.

215    În al doilea rând, în cadrul controlului proporționalității, pot fi luate în considerare măsuri mai puțin constrângătoare în raport cu cele adoptate de legiuitorul Uniunii numai dacă sunt apte să realizeze obiectivul urmărit prin actul în litigiu adoptat de instituția Uniunii (a se vedea în acest sens Hotărârea din 14 decembrie 2004, Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, punctul 55, Hotărârea din 14 decembrie 2004, Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, punctul 56, și Hotărârea din 4 mai 2016, Philip Morris Brands și alții, C‑547/14, EU:C:2016:325, punctul 180).

216    Or, s‑a constatat deja, la punctul 184 și următoarele de mai sus, că concluziile referitoare la lipsa unor MMR-uri suplimentare eficace nu sunt afectate de nicio eroare vădită de apreciere. În consecință, nici argumentul reclamantelor potrivit căruia nerespectarea constatată ar putea fi remediată suficient și efectiv prin adoptarea unor MMR-uri suplimentare nu poate fi reținut în cadrul motivului întemeiat pe încălcarea principiului proporționalității.

2)      Cu privire la studiile PHOENICS și TETHYS

217    În speță, decizia atacată prevede în mod expres, în anexa III, posibilitatea titularilor AIP‑urilor medicamentelor în cauză de a furniza elemente de probă solide care să demonstreze un raport beneficii/riscuri favorabil în rândul unei populații de pacienți pertinente din punct de vedere clinic, în vederea încetării suspendării. În consecință și astfel cum s‑a constatat la punctul 66 de mai sus, dacă se dovedește că datele rezultate din cele două studii PHOENICS și TETHYS pot face favorabil raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză, reclamantele le vor putea prezenta în scopul de a obține o încetare a suspendării. De altfel, din cuprinsul punctelor 125 și 126 de mai sus reiese că realizarea acestor studii era o condiție pentru menținerea AIP și că rezultatele lor finale erau considerate ca fiind disponibile la sfârșitul anului 2016. În aceste condiții, Comisiei nu i se poate reproșa că a încălcat principiul proporționalității prin adoptarea deciziei atacate fără a aștepta ca rezultatele acestor studii să fie disponibile. Dacă o astfel de obiecție ar fi admisă, ar fi, așadar, suficient ca orice titular de AIP să amâne realizarea unui studiu de siguranță de care depinde menținerea pe piață a unui medicament pentru a se constata și, dacă este cazul, pentru a se sancționa lipsa disponibilității rezultatelor unui astfel de studiu.

218    În consecință, argumentele reclamantelor potrivit cărora decizia atacată este disproporționată și inadecvată din cauza faptului că a fost adoptată înainte ca rezultatele studiilor PHOENICS și TETHYS să fie disponibile nu sunt fondate.

c)      Cu privire la existența unor inconveniente disproporționate în raport cu scopurile urmărite

219    În sfârșit, este necesar să se examineze, în lumina argumentelor invocate de reclamante, dacă decizia atacată cauzează inconveniente disproporționate în raport cu scopurile urmărite.

1)      Cu privire la suspendarea AIPurilor medicamentelor în cauză la nivelul Uniunii

220    În ceea ce privește argumentul reclamantelor potrivit căruia suspendarea AIP‑urilor medicamentelor în cauză la nivelul Uniunii este disproporționată în măsura în care nu ar exista o utilizare în afara AIP la nivelul Uniunii în cazul pacienților care suferă de sepsis sau care se află într‑o stare critică, Tribunalul constată cele ce urmează.

221    Astfel cum reiese din considerațiile cuprinse la punctul 179 și următoarele de mai sus, s‑a concluzionat, în concluziile științifice pe care se întemeiază decizia atacată, fără a săvârși o eroare vădită de apreciere, că eșantionul luat în considerare în studiul privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022 era reprezentativ pentru Uniune. Această concluzie implică faptul că era reprezentativ pentru toate statele membre, inclusiv pentru cele din care nu a participat niciun amplasament la acest studiu și pentru cele în care datele rezultate din acest studiu demonstrau rate de nerespectare a informațiilor referitoare la produs, în special a contraindicațiilor, considerabil mai scăzute decât în altele.

222    Simpla împrejurare că, potrivit acestui studiu, cotele de nerespectare a informațiilor referitoare la produs, în special a contraindicațiilor, variau în funcție de diferitele amplasamente din diferite state membre care au participat la studiul privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022, nu împiedica, așadar, Comisia să adopte o măsură la nivelul Uniunii.

223    În consecință, argumentul reclamantelor potrivit căruia decizia atacată este disproporționată în măsura în care medicamentele în cauză nu ar fi utilizate la nivelul Uniunii în cazul pacienților care suferă de sepsis sau care se află într‑o stare critică trebuie respins.

2)      Cu privire la beneficiile medicamentelor în cauză

224    Decizia atacată nu cauzează nici inconveniente disproporționate în raport cu scopurile urmărite care rezultă din faptul că suspendarea AIP‑urilor medicamentelor în cauză împiedică de asemenea utilizarea acestora în cazul pacienților care nu prezintă contraindicații. Astfel, din considerațiile enunțate în cadrul examinării celui de al doilea aspect al primului motiv rezultă că decizia atacată nu este afectată de o eroare vădită de apreciere nici cu privire la concluzia că raportul beneficii/riscuri al medicamentelor în cauză nu mai este favorabil, nici, în cazul suspendării AIP‑urilor, cu privire la o pretinsă necesitate medicală nesatisfăcută.

225    În consecință, nici argumentul reclamantelor întemeiat pe valoarea terapeutică a medicamentelor în cauză nu poate fi primit în cadrul motivului întemeiat pe încălcarea principiului proporționalității.

3)      Cu privire la posibilitatea încetării suspendării

226    Nici argumentul reclamantelor, invocat în cadrul celui de al patrulea motiv, potrivit căruia decizia atacată ar dispune de facto o revocare a AIP‑urilor nu poate fi primit în cadrul celui de al treilea motiv.

227    Astfel cum s‑a constatat la punctele 60 și 61 de mai sus, acest argument se întemeiază pe ipoteza eronată potrivit căreia condițiile pentru încetarea suspendării prevăzute în anexa III la decizia atacată nu ar putea fi niciodată îndeplinite. În realitate, aceste condiții sunt formulate în mod larg și deschis pentru a permite reclamantelor să furnizeze toate elementele de probă susceptibile să demonstreze un raport beneficii/riscuri favorabil pentru medicamentele în cauză.

4)      Cu privire la posibilitatea de a amâna punerea în aplicare a suspendării AIPurilor

228    Nici posibilitatea, prevăzută la articolul 3 din decizia atacată, de a amâna provizoriu suspendarea AIP‑urilor în cauză nu demonstrează existența unui dezechilibru între inconvenientele legate de suspendarea AIP‑urilor și scopurile acesteia.

229    În primul rând, această posibilitate rămâne supusă anumitor condiții care urmăresc în special să protejeze pacienții și ca MMR‑urile să fie respectate (a se vedea punctul 62 de mai sus). Astfel, riscurile pentru sănătatea publică ce rezultă din utilizarea medicamentelor în afara AIP, în special în cazul pacienților care prezintă contraindicații, sunt, în măsura posibilului, minimizate.

230    În al doilea rând, această posibilitate este o expresie a principiului proporționalității, în măsura în care permite o amânare în statele membre în care o perioadă tranzitorie este încă considerată necesară, ținând seama de considerațiile de sănătate publică specifice statului membru în cauză.

231    Rezultă din tot ceea ce precedă că toate argumentele invocate de reclamante nu demonstrează că decizia atacată depășește limitele a ceea ce este adecvat și necesar pentru realizarea obiectivului urmărit.

232    În consecință, acest motiv trebuie respins și, prin urmare, acțiunea trebuie respinsă în totalitate.

IV.    Cu privire la cheltuielile de judecată

233    Potrivit articolului 134 alineatul (1) din Regulamentul de procedură, partea care cade în pretenții este obligată, la cerere, la plata cheltuielilor de judecată. Întrucât reclamantele au căzut în pretenții, se impune ca, pe lângă propriile cheltuieli de judecată, să fie obligate să suporte și cheltuielile de judecată efectuate de Comisie, inclusiv cheltuielile de judecată aferente procedurii măsurilor provizorii, conform concluziilor acesteia.

234    Potrivit articolului 138 alineatul (1) din Regulamentul de procedură, statele membre și instituțiile care intervin în litigiu suportă propriile cheltuieli de judecată. Prin urmare, Irlanda și EMA suportă propriile cheltuieli de judecată.

Pentru aceste motive,

TRIBUNALUL (Camera a cincea extinsă)

declară și hotărăște:

1)      Respinge acțiunea.

2)      Fresenius Kabi Austria GmbH și celelalte reclamante ale căror nume figurează în anexă vor suporta propriile cheltuieli de judecată, precum și cheltuielile de judecată efectuate de Comisia Europeană, inclusiv cheltuielile de judecată aferente procedurii măsurilor provizorii.

3)      Irlanda și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) vor suporta propriile cheltuieli de judecată.

Svenningsen

Mac Eochaidh

Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares

 

      Stancu

Pronunțată astfel în ședință publică la Luxemburg, la 15 mai 2024.

Semnături


Cuprins


I. Istoricul cauzei

II. Concluziile părților

III. În drept

A. Cu privire la admisibilitatea acțiunii

B. Cu privire la depunerea memoriului în apărare

C. Cu privire la fond

1. Cu privire la al patrulea motiv, întemeiat pe un viciu de motivare

2. Cu privire la primul motiv, întemeiat pe încălcarea articolului 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare, și la al doilea motiv, întemeiat pe încălcarea principiului precauției

a) Cu privire la primul aspect al primului motiv, întemeiat pe o eroare de drept care rezultă dintro interpretare eronată a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

1) Cu privire la interpretarea literală a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

2) Cu privire la interpretarea contextuală a noțiunii de „raport beneficii/riscuri” care figurează la articolul 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

3) Cu privire la interpretarea noțiunii de „raport beneficii/riscuri” ținând seama de obiectivul articolului 116 din Directiva 2001/83, cu modificările ulterioare

4) Cu privire la celelalte argumente ale reclamantelor

b) Cu privire la al doilea aspect al primului motiv, întemeiat pe o eroare vădită de apreciere, și cu privire la al doilea motiv, întemeiat pe o încălcare a principiului precauției

1) Cu privire la stabilirea riscurilor legate de utilizarea medicamentelor în afara AIP

i) Cu privire la lipsa raportării reacțiilor adverse

ii) Cu privire la fiabilitatea studiului CHEST

iii) Cu privire la lipsa datelor întemeiate pe posologia revizuită

iv) Cu privire la studiile PHOENICS și TETHYS

2) Cu privire la necesitatea medicală și la tratamentele alternative

3) Cu privire la eficacitatea MMRurilor

i) Cu privire la reprezentativitatea eșantionului luat în considerare în cadrul studiului privind utilizarea medicamentului evaluat în anul 2022

ii) Cu privire la lipsa unor MMR-uri eficace

3. Cu privire la al treilea motiv, întemeiat pe încălcarea principiului proporționalității

a) Cu privire la obiectivul urmărit de decizia atacată

b) Cu privire la existența unor măsuri mai puțin constrângătoare

1) Cu privire la adoptarea unor MMR-uri suplimentare

2) Cu privire la studiile PHOENICS și TETHYS

c) Cu privire la existența unor inconveniente disproporționate în raport cu scopurile urmărite

1) Cu privire la suspendarea AIPurilor medicamentelor în cauză la nivelul Uniunii

2) Cu privire la beneficiile medicamentelor în cauză

3) Cu privire la posibilitatea încetării suspendării

4) Cu privire la posibilitatea de a amâna punerea în aplicare a suspendării AIPurilor

IV. Cu privire la cheltuielile de judecată


*      Limba de procedură: engleza.


1Lista celorlalte reclamante este anexată doar la versiunea notificată părților.