Pagaidu versija

VISPĀRĒJĀS TIESAS SPRIEDUMS (piektā palāta paplašinātā sastāvā)

2024. gada 15. maijā (*)

Cilvēkiem paredzētas zāles – Valsts tirdzniecības atļauju apturēšana cilvēkiem paredzētām zālēm, kas satur aktīvo vielu “hidroksietilciete (HEC), šķīdumi infūzijām” – Atcelšanas prasība – Tiešs skārums – Daļēja nepieņemamība – Pienākums norādīt pamatojumu – Tiesību kļūda – Acīmredzama kļūda vērtējumā – Piesardzības princips – Samērīgums – Direktīvas 2001/83/EK 116. pants

Lietā T‑416/22

Fresenius Kabi Austria GmbH, Grāca (Austrija), un citas prasītājas, kuru nosaukumi ietverti pielikumā (1) un ko pārstāv W. Rehmann un A. Knierim, advokāti,

prasītājas,

pret

Eiropas Komisiju, ko pārstāv M. Escobar Gómez un A. Sipos, pārstāvji,

atbildētāja,

ko atbalsta

Īrija, ko pārstāv A. Joyce, M. Tierney, M. Browne un D. O’Reilly, pārstāvji, kuriem palīdz P. McCann, SC, un E. O’Callaghan, barrister,

un

Eiropas Zāļu aģentūra (EMA), ko pārstāv S. Marino, S. Drosos un M. van Egmond, pārstāvji,

personas, kas iestājušās lietā,

VISPĀRĒJĀ TIESA (piektā palāta paplašinātā sastāvā)

šādā sastāvā: priekšsēdētājs J. Svenningsens [J. Svenningsen], tiesneši K. Makiokī [C. Mac Eochaidh], J. Laitenbergers [J. Laitenberger] (referents), H. Martins i Peress de Nanklaress [J. Martín y Pérez de Nanclares] un M. Stanku [M. Stancu],

sekretārs: A. Margelis [A. Marghelis], administrators,

ņemot vērā 2022. gada 18. oktobra rīkojumu lietā Fresenius Kabi Austria u.c./Komisija (T‑416/22 R, nav publicēts, EU:T:2022:636),

ņemot vērā rakstveida procesu,

pēc 2023. gada 14. novembra tiesas sēdes

pasludina šo spriedumu.

Spriedums

1        Ar prasību, kas pamatota ar LESD 263. pantu, prasītājas – Fresenius Kabi Austria GmbH un citas juridiskās personas, kuru nosaukumi ir norādīti pielikumā, būtībā lūdz atcelt Komisijas Īstenošanas lēmumu C(2022) 3591 final (2022. gada 24. maijs) par cilvēkiem paredzēto zāļu, kas satur aktīvo vielu “hidroksietilciete ([HEC]), šķīdumi infūzijām”, tirdzniecības atļaujām Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvas 2001/83/EK 107.p panta satvarā pēc pēcreģistrācijas drošuma pētījuma novērtēšanas (turpmāk tekstā – “apstrīdētais lēmums”), ciktāl tajā attiecīgajām dalībvalstīm ir noteikts pienākums apturēt tā I pielikumā minēto zāļu (turpmāk tekstā – “attiecīgās zāles”) valsts tirdzniecības atļaujas (turpmāk tekstā – “TA”).

I.      Tiesvedības priekšvēsture

2        Prasītājas ietilpst pasaules mēroga grupā Fresenius Kabi, kas pati pieder pie Fresenius grupas, kura ir specializējusies veselības aprūpes jomā un kura citastarp ražo un izplata zāles, kas satur hidroksietilcieti (HEC) kā aktīvo vielu.

3        Prasītājas ir TA turētājas attiecībā uz daļu no attiecīgajām zālēm.

4        Attiecīgās zāles, kas atļautas valsts līmenī, galvenokārt ir norādītas hipovolēmijas ārstēšanai (zems asins tilpums), ko izraisa akūts (pēkšņs) asins zudums, ja ārstēšana ar alternatīviem perfūzijas risinājumiem, kas pazīstami kā “kristaloīdi”, vien nav bijusi pietiekama.

5        Kopš 2013. gada par attiecīgajām zālēm ir veikti vairāki to riska un ieguvuma samēra novērtējumi, it īpaši ņemot vērā paaugstinātu nieru mazspējas un mirstības risku, tās ievadot pacientiem, kuri cieš no sepses, apdegumiem vai ir kritiskā stāvoklī.

6        2013. gada 19. decembrī Eiropas Komisija pieņēma Īstenošanas lēmumu C(2013)9793 final par tirdzniecības atļaujām zālēm (perfūziju šķīdumiem), kas satur hidroksietilcieti (HES), atbilstoši Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvas 2001/83/EK 31. un 107.i pantam. Ar šo dalībvalstīm adresēto lēmumu Komisija nolēma, ka attiecīgajām dalībvalstīm būtu jāgroza šīs TA, pamatojoties uz Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) Cilvēkiem paredzēto zāļu savstarpējās atzīšanas un decentralizēto procedūru koordinācijas grupas (turpmāk tekstā – “CMDh”) zinātniskajiem secinājumiem. Saskaņā ar šo lēmumu bija jānosaka risku mazināšanas pasākumi (turpmāk tekstā – “RMP”), tostarp jaunu kontrindikāciju un brīdinājumu veidā, kā arī samazinot šo zāļu devas.

7        2018. gada 17. jūlijā Komisija pieņēma Īstenošanas lēmumu C(2018) 4832 final par cilvēkiem paredzēto zāļu, kuras satur aktīvo vielu “hidroksietilciete (HEC), infūziju šķīdumi”, [TA] Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvas 2001/83/EK 107.i panta ietvaros. Ar šo dalībvalstīm adresēto lēmumu Komisija nolēma, ka attiecīgajām dalībvalstīm ir jāgroza šīs TA, pamatojoties uz CMDh zinātniskajiem secinājumiem, nosakot citastarp papildu RMP, pamatojoties uz to, ka sākotnējie RMP klīniskajā praksē nav pietiekami ievēroti un ka attiecīgās zāles joprojām tiek ievadītas pacientiem ar kontrindikācijām. Šie papildu RMP ietvēra attiecīgo zāļu piegādes aprobežošanu tikai ar tiem veselības aprūpes speciālistiem, kuriem bija bijusi īpaša obligāta apmācība, kā arī redzamākus brīdinājumus uz iepakojuma.

8        Farmakovigilances riska vērtēšanas komiteja (turpmāk tekstā – “PRAC”), kas ir EMA komiteja, kura ir atbildīga par tādu drošuma jautājumu novērtēšanu, kas saistīti ar cilvēkiem paredzētām zālēm, 2022. gada 10. februārī pieņēma novērtējuma ziņojumu, kurā tā ar balsu vairākumu secināja, ka, neraugoties uz 2018. gadā īstenotajiem lielajiem papildu RMP, joprojām netiek ievērota zāļu informācija. PRAC arī secināja, ka attiecīgās zāles joprojām tiek ordinētas pacientiem, kuriem ir kontrindikācijas un kuriem tādējādi ir lielāks smaga kaitējuma, tostarp mirstības, risks. PRAC norādīja, ka nav iespējams identificēt nevienu papildu RMP vai RMP kombināciju, kas nodrošinātu attiecīgo zāļu pietiekami drošu lietošanu. Tā uzskata, ka produkta informācijas neievērošanas pamatā bija ne tikai informētības trūkums, bet gan zāļu izrakstītāju apzināta izvēle. Līdz ar to PRAC secināja, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs ir nelabvēlīgs, un ieteica apturēt šo zāļu TA.

9        2022. gada 23. februārī CMDh, izskatot lietu saskaņā ar Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvas 2001/83/EK (2001. gada 6. novembris) par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm (OV 2001, L 311, 67. lpp.), kurā grozījumi attiecībā uz farmakovigilanci izdarīti ar Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2010/84/ES (2010. gada 15. decembris) (OV 2010, L 348, 74. lpp.), 107.q panta 2. punkta pirmo daļu, ar lēmumu, kas pieņemts ar balsu vairākumu, atzina, ka attiecīgo zāļu TA ir jāaptur.

10      2022. gada 24. maijā Komisija, pie kuras notika vēršanās saskaņā ar grozītās Direktīvas 2001/83 107.q panta 2. punkta piekto daļu, pieņēma dalībvalstīm adresētu apstrīdēto lēmumu, ar kuru tā nolēma, ka attiecīgajām dalībvalstīm būtu jāaptur attiecīgo zāļu TA, pamatojoties uz šī lēmuma II pielikumā pievienotajiem zinātniskajiem secinājumiem.

11      Apstrīdētā lēmuma 3. pantā ir paredzēts, ka dalībvalstis izņēmuma kārtā ar zināmiem nosacījumiem un uz laiku, kas nepārsniedz 18 mēnešus no šī lēmuma pieņemšanas dienas, var atlikt apturēšanas īstenošanu.

II.    Lietas dalībnieku prasījumi

12      Prasītāju prasījumi Vispārējai tiesai ir šādi:

–        atcelt apstrīdēto lēmumu, ciktāl tajā dalībvalstīm ir noteikts pienākums apturēt šī lēmuma I pielikumā minēto zāļu TA;

–        pakārtoti, atcelt apstrīdēto lēmumu, ciktāl tajā dalībvalstīm ir noteikts pienākums apturēt to tirgoto zāļu TA, kas minētas šī lēmuma I pielikumā;

–        piespriest Komisijai atlīdzināt tiesāšanās izdevumus.

13      Komisijas prasījumi Vispārējai tiesai ir šādi:

–        noraidīt prasību kā nepieņemamu, ciktāl tā attiecas uz tādu HEC saturošu produktu TA apturēšanu, kuru turētājas neesot prasītājas, vai, pakārtoti, noraidīt prasību kā nepieņemamu kopumā;

–        katrā ziņā noraidīt atcelšanas prasību, ciktāl tā esot pilnībā nepamatota;

–        piespriest prasītājām atlīdzināt tiesāšanās izdevumus.

14      Īrijas, tāpat kā Komisijas, prasījumi Vispārējai tiesai ir šādi:

–        noraidīt prasību kā nepieņemamu, ciktāl tā attiecas uz tādu HEC saturošu produktu TA apturēšanu, kuru turētājas neesot prasītājas, vai, pakārtoti, noraidīt prasību kā nepieņemamu kopumā;

–        katrā ziņā noraidīt atcelšanas prasību, ciktāl tā ir pilnībā nepamatota.

15      EMA prasījumi Vispārējai tiesai ir šādi:

–        noraidīt prasību kā nepamatotu;

–        piespriest prasītājām atlīdzināt tiesāšanās izdevumus.

III. Juridiskais pamatojums

A.      Par prasības pieņemamību

16      Komisija, kuru atbalsta Īrija, formāli neizvirzot iebildi par nepieņemamību, apgalvo, ka prasība ir nepieņemama.

17      Pirmkārt, Komisija apgalvo, ka prasība ir jāatzīst par nepieņemamu, ciktāl prasītājas vēlas panākt apstrīdētā lēmuma atcelšanu attiecībā uz citiem produktiem, nevis tiem, attiecībā uz kuriem tām ir TA, nesniedzot nekādus pierādījumus, ka tās rīkotos attiecīgo TA turētāju vārdā.

18      Otrkārt, Komisija konkrētāk apgalvo, ka otrais prasījums ir nepieņemams, jo apstrīdētais lēmums, kas ir adresēts dalībvalstīm, prasītājas neskar tieši. Proti, no apstrīdētā lēmuma 3. panta izrietot, ka dalībvalstīm ir rīcības brīvība šī lēmuma īstenošanā, jo tās varot atlikt apturēšanu, pamatojoties uz vērtējumu pēc būtības, kas ir atstāts dalībvalstu ziņā. Turklāt apstrīdētais lēmums ietverot īstenošanas pasākumus, proti, valsts lēmumus, ar kuriem tiek apturētas TA, tādējādi īstenojot apstrīdēto lēmumu.

19      Prasītājas uzskata, ka to prasība ir pieņemama.

20      Saskaņā ar LESD 263. panta ceturto daļu jebkura fiziska vai juridiska persona ar šī panta pirmajā un otrajā daļā minētajiem nosacījumiem var celt prasību par tiesību aktu, kas adresēts šai personai vai kas viņu skar tieši un individuāli, un par reglamentējošu aktu, kas viņu skar tieši, bet nav saistīts ar īstenošanas pasākumiem.

21      Šajā lietā šī prasība var tikt atzīta par pieņemamu tikai tiktāl, ciktāl apstrīdētais lēmums prasītājas skar tieši un individuāli saskaņā ar LESD 263. panta ceturtajā daļā paredzēto otro gadījumu.

22      Pirmkārt, attiecībā uz nosacījumu, ka fiziskajai vai juridiskajai personai ir jābūt tieši skartai ar apstrīdēto Eiropas Savienības tiesību aktu, jāatgādina, ka fiziskas vai juridiskas personas par tieši skartām ir uzskatāmas tikai tad, ja apstrīdētais akts tās skar tām raksturīgu īpašu pazīmju dēļ vai tādu faktisko apstākļu dēļ, kas tās atšķir no visām citām personām, un tādējādi tās individualizē tieši tāpat kā lēmuma adresātu (spriedumi, 1963. gada 15. jūlijs Plaumann/Komisija, 25/62, EU:C:1963:17, 223. punkts, un 2013. gada 3. oktobris, Inuit Tapiriit Kanatami u.c./Parlaments un Padome, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, 72. punkts).

23      Apstrīdētajā lēmumā prasītājas ir individuāli izceltas analogi adresātam, jo tās ir atsevišķu attiecīgo zāļu TA turētājas un kā tādas ir norādītas apstrīdētā lēmuma I pielikumā. Līdz ar to ir jāuzskata, ka apstrīdētais lēmums prasītājas skar tieši.

24      Otrkārt, tāds nosacījums kā LESD 263. panta ceturtajā daļā paredzētais, ka lēmumam, kas ir prasības priekšmets, fiziska vai juridiska persona ir jāskar tieši, nozīmē, ka ir jāizpilda divi kumulatīvi kritēriji. Pirmām kārtām, tiesību aktam ir tieši jāietekmē prasītāja tiesiskais stāvoklis. Otrām kārtām, šis tiesību akts nevar sniegt jebkādu novērtējuma brīvību tā adresātiem, kuri ir atbildīgi par tā ieviešanu, jo tā ir pilnīgi automātiska un izriet vienīgi no Savienības tiesiskā regulējuma, nepiemērojot citus starpnoteikumus (šajā nozīmē skat. rīkojumu, 2008. gada 19. jūnijs, US Steel Košice/Komisija, C‑6/08 P, nav publicēts, EU:C:2008:356, 59. punkts, un spriedumu, 2018. gada 6. novembris, Scuola Elementare Maria Montessori/Komisija, Komisija/Scuola Elementare Maria Montessori un Komisija/Ferracci, no C‑622/16 P līdz C‑624/16 P, EU:C:2018:873, 42. punkts).

25      Tā tas ir arī tad, ja šo adresātu iespēja neieviest Savienības tiesību aktu ir tīri teorētiska, bet to griba izdarīt no tā attiecīgus secinājumus nerada nekādas šaubas (skat. spriedumu, 1998. gada 5. maijs, Dreyfus/Komisija, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, 44. punkts un tajā minētā judikatūra).

26      Jebkurš akts – reglamentējošs akts vai kāda cita veida akts – principā var tieši skart privātpersonu un tādējādi tieši ietekmēt tās tiesisko stāvokli neatkarīgi no tā, vai tas ir saistīts ar īstenošanas pasākumiem (spriedums, 2022. gada 12. jūlijs, Nord Stream 2/Parlaments un Padome, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 74. punkts).

27      Šajā lietā apstrīdētais lēmums ietekmē prasītāju tiesisko stāvokli, ciktāl ar to dalībvalstīm ir uzlikts pienākums apturēt tām piederošās TA. No atbildes raksta uz repliku 22. punkta izriet, ka Komisija neapstrīd, ka prasītājas atbilst šī sprieduma 24. punktā minētajam pirmajam kritērijam. Tā apstrīd tikai otro minētajā punktā minēto kritēriju, apgalvojot, ka dalībvalstīm ir rīcības brīvība apstrīdētā lēmuma īstenošanā.

28      Attiecībā uz jautājumu par to, vai ar apstrīdēto aktu tā adresātiem, kuri ir atbildīgi par tā ieviešanu, nav atstāta nekāda rīcības brīvība, tas vien, ka apstrīdētā akta īstenošanai ir jāpieņem īstenošanas pasākumi, ne vienmēr nozīmē, ka šāda akta adresātiem ir rīcības brīvība (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2022. gada 12. jūlijs, Nord Stream 2/Parlaments un Padome, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 96. punkts).

29      Rīcības brīvības esamība noteikti ir jāizvērtē, ņemot vērā konkrētās tiesiskās sekas, uz kurām attiecas prasība un kuras faktiski var rasties attiecībā uz ieinteresētās personas tiesisko stāvokli. Tādējādi ir jāizvērtē šī tiesību akta normu, par kurām ir runa prasībā, tiesiskās sekas attiecībā uz tās personas situāciju, kura ir atsaukusies uz tiesībām celt prasību atbilstoši LESD 263. panta ceturtās daļas teikuma otrajai daļai (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2022. gada 12. jūlijs, Nord Stream 2/Parlaments un Padome, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 97. un 98. punkts un tajos minētā judikatūra).

30      Šajā ziņā Komisija atsaucas uz apstrīdētā lēmuma 3. pantu, kurā ir paredzēts, ka noteiktos apstākļos dalībvalsts izņēmuma kārtā var atlikt attiecīgo TA apturēšanu uz laiku, kas nepārsniedz 18 mēnešus.

31      Protams, ka dalībvalstīm saskaņā ar šo tiesību normu ir zināma rīcības brīvība attiecībā uz iespējamu apstrīdētā lēmuma piemērošanas atlikšanu un tādējādi attiecībā uz brīdi, kad tām ir jāaptur attiecīgo zāļu TA. Turpretī tām nav nekādas rīcības brīvības attiecībā uz pienākumu apturēt šīs TA, kolīdz beidzies 18 mēnešu termiņš, skaitot no apstrīdētā lēmuma pieņemšanas dienas, un tādējādi prasītājas no tā nevar izvairīties (šajā nozīmē pēc analoģijas skat. spriedumu, 2022. gada 12. jūlijs, Nord Stream 2/Parlaments un Padome, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 105. un 110. punkts).

32      No iepriekš minētā izriet, ka apstrīdētais lēmums neatstāj dalībvalstīm nekādu rīcības brīvību attiecībā uz attiecīgo TA apturēšanu, jo tas notiek pavisam automātiski un izriet tikai no Savienības tiesiskā regulējuma. Līdz ar to tas skar prasītājas tieši, jo tās ir šo TA turētājas.

33      Judikatūra, uz kuru atsaukusies Komisija (spriedumi, 2018. gada 13. marts, European Union Copper Task Force/Komisija, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, 47.–59. punkts; 2018. gada 13. marts, Industrias Químicas del Vallés/Komisija, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, 54.–66. punkts, un rīkojums, 2019. gada 14. februāris, Associazione GranoSalus/Komisija, T‑125/18, EU:T:2019:92, 74.–85. punkts), šo secinājumu nevar atspēkot. Proti, šī judikatūra nevar tikt attiecināta uz izskatāmo lietu, jo tā attiecas uz LESD 263. panta ceturtās daļas trešo gadījumu (skat. spriedumus, 2018. gada 13. marts, European Union Copper Task Force/Komisija, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, 45. punkts; 2018. gada 13. marts, Industrias Químicas del Vallés/Komisija, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, 52. punkts, un rīkojumu, 2019. gada 14. februāris, Associazione GranoSalus/Komisija, T‑125/18, EU:T:2019:92, 65. punkts).

34      Treškārt, lai gan prasītājas lūdz atcelt apstrīdēto lēmumu ne tikai tiktāl, ciktāl tas uz tām attiecas, bet arī tiktāl, ciktāl tas attiecas uz citiem tā I pielikumā ietverto zāļu TA turētājiem, tās nepierāda un neapgalvo, ka tām būtu locus standi pēdējo minēto vārdā, līdz ar to, pat pieņemot, ka apstrīdētais lēmums tiktu atcelts, tas varētu tikt atcelts tikai daļēji – tiktāl, ciktāl šis lēmums attiecas uz prasītājām. Tādējādi lūgtā atcelšana katrā ziņā varētu radīt sekas tikai attiecībā uz zālēm, kuru TA turētājas ir prasītājas (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2020. gada 23. septembris, BASF/Komisija, T‑472/19, nav publicēts, EU:T:2020:432, 29. punkts un tajā minētā judikatūra).

35      Turklāt prasītāju arguments, ka apstrīdēto lēmumu var atcelt tikai pilnībā un ka jebkurai atzīšanai par spēkā neesošu būtu erga omnes iedarbība, ir kļūdains un līdz ar to ir jānoraida.

36      Līdz ar to prasība ir jāatzīst par pieņemamu tikai attiecībā uz zālēm, kuru TA turētājas ir prasītājas, un prasījumi atcelt tiesību aktu pārējā daļā ir jānoraida kā nepieņemami, jo prasītājām nav locus standi, lai panāktu apstrīdētā lēmuma atcelšanu, ciktāl tas attiecas uz tām TA, kuru turētājas nav prasītājas.

B.      Par iebildumu raksta iesniegšanu

37      Prasītājas apgalvo, ka Komisijas iebildumu raksts esot novēlots. Prasības pieteikums esot paziņots Komisijai 2022. gada 27. jūlijā. Iebildumu raksts esot iesniegts tikai 2022. gada 13. oktobrī, lai gan termiņš esot beidzies 2022. gada 10. oktobrī saskaņā ar Vispārējās tiesas Reglamenta 81. panta 1. punktu, 60. pantu un 58. panta 2. punktu.

38      Saskaņā ar Vispārējās tiesas 2018. gada 11. jūlija lēmuma par procesuālo dokumentu iesniegšanu un izsniegšanu, izmantojot lietojumprogrammu e‑Curia (OV 2018, L 240, 72. lpp.), 6. panta pirmo daļu procesuālie dokumenti tiek izsniegti, izmantojot e‑Curia, piekļuves konta turētājiem lietās, kas uz tiem attiecas. Atbilstoši šī lēmuma 6. panta trešajai daļai dokuments ir uzskatāms par izsniegtu brīdī, kad dokumenta saņēmējs (pārstāvis vai asistents) lūdz piekļuvi šim dokumentam.

39      Tā kā šajā lietā prasības pieteikums, izmantojot lietojumprogrammu e‑Curia, tika nosūtīts Komisijai 2022. gada 27. jūlijā un šī iestāde lūdza piekļuvi šim procesuālajam dokumentam 2022. gada 3. augustā, termiņš iebildumu raksta iesniegšanai beidzās 2022. gada 13. oktobrī.

40      Līdz ar to, iesniedzot iebildumu rakstu 2022. gada 13. oktobrī, Komisija ir ievērojusi minēto termiņu.

C.      Par lietas būtību

41      Savas prasības pamatojumam prasītājas izvirza četrus pamatus. Pirmais pamats ir saistīts ar Direktīvas 2001/83, kas grozīta ar Direktīvu 2010/84, 116. panta pārkāpumu. Ar otro pamatu tiek apgalvots, ka ir pārkāpts piesardzības princips. Ar trešo pamatu tiek apgalvots, ka ir pārkāpts samērīguma princips. Ar ceturto pamatu tiek apgalvots, ka nav norādīts pamatojums.

1.      Par ceturto pamatu – pamatojuma trūkumu

42      Prasītājas apgalvo, ka apstrīdētajā lēmumā nav norādīts pamatojums, jo lēmums esot pretrunīgs.

43      Pirmkārt, prasītājas apgalvo, ka apstrīdētā lēmuma III pielikumā ir paredzēts nosacījums TA apturēšanas atcelšanai, kuru, ja tiktu ievērota šī lēmuma pamatā esošā argumentācija, neesot iespējams izpildīt.

44      Šajā ziņā prasītājas norāda, ka saskaņā ar šo pielikumu, lai panāktu apturēšanas atcelšanu, TA turētājiem, pirmkārt, ir jāiesniedz pārliecinoši zinātniskie pierādījumi, kas apliecina riska un ieguvuma samēra izvērtējumu konkrētai pacientu grupai, un, otrkārt, jāpiedāvā virkne RMP, kas pietiekami aizsargā pacientus, kuriem ir paaugstināts smaga kaitējuma viņu veselībai risks.

45      Pirmām kārtām, prasītājas apgalvo, ka attiecīgo zāļu lietošana saskaņā ar TA noteikumiem jau apliecina pozitīvu riska un ieguvuma samēru, pamatojoties uz pašlaik pieejamajiem zinātniskajiem datiem. Saskaņā ar apstrīdētā lēmuma II pielikumā ietvertajiem zinātniskajiem secinājumiem ar 2013. gadā pieņemtajiem ierobežojumiem nepietiekot, jo veselības aprūpes speciālisti tos neievērojot. Prasītājas norāda, ka, ja tiktu akceptēts šāds arguments, kas izvirzīts, lai noraidītu to piedāvātos papildu RMP, tas nozīmētu, ka principā nebūtu iespējams panākt apturēšanas atcelšanu, jo jebkāda apgalvota izmantošana ārpus TA, pat ja tā būtu apzināta, sistemātiski liegtu pieņemt papildu RMP.

46      Otrām kārtām, prasītājas norāda, ka apstrīdētā lēmuma II pielikumā ietvertajos zinātniskajos secinājumos ir skaidri noraidīta citu RMP ieviešana. Tādējādi apstrīdētajā lēmumā de facto esot uzdots atsaukt TA. Nosacījumi apturēšanas atcelšanai nekad nevarētu tikt izpildīti.

47      Trešām kārtām, prasītājas apgalvo, ka apstrīdētajā lēmumā nav norādīti iemesli, kuru dēļ 2013. gadā pieņemtais lēmums nevarēja tikt paturēts spēkā, kamēr tiek veikti divi IV posma klīniskie pētījumi ķirurģijā un traumatoloģijā (turpmāk tekstā – “PHOENICS un TETHYS pētījumi”), kurus tika uzdots veikt 2013. gadā, lai izpildītu nosacījumu par citu vērtējuma elementu iesniegšanu.

48      Otrkārt, prasītājas apgalvo, ka apstrīdētais lēmums ir pretrunīgs tā 3. pantā paredzētā izņēmuma dēļ.

49      Pirmām kārtām, esot pretrunīgi, ka šajā tiesību normā ir prasīts, lai dalībvalsts, kas izmanto šo izņēmumu un atliek TA apturēšanu, turpina ievērot 2018. gadā ieviestos RMP, neraugoties uz to, ka šie pasākumi nav efektīvi, kā tas ir norādīts apstrīdētā lēmuma II pielikumā ietvertajos zinātniskajos secinājumos.

50      Otrām kārtām, tas, ka šajā tiesību normā ir prasīts, lai šī dalībvalsts apturētu akreditētas iestādes apgādi, ja izrādās, ka tā neievēro RMP, pierādot, ka Komisija uzskata, ka papildu piegādes ierobežojumi, kādus piedāvā prasītājas, ir efektīvi papildinoši RMP, pretēji tam, kas esot norādīts apstrīdētā lēmuma II pielikumā ietvertajos zinātniskajos secinājumos.

51      Trešām kārtām, Komisija lēmumu apturēt attiecīgās TA esot pamatojusi ar sabiedrības veselības apsvērumiem dalībvalstīs. Tajā pašā laikā dalībvalsts, pamatojoties uz apstrīdētā lēmuma 3. pantu, izņēmuma kārtā var atlikt apturēšanu tikai uz 18 mēnešiem, ja tas tiek uzskatīts par nepieciešamu, ņemot vērā sabiedrības veselības apsvērumus minētajā dalībvalstī.

52      Komisija, kuru atbalsta Īrija un EMA, lūdz noraidīt ceturto pamatu.

53      Pienākums norādīt pamatojumu ir būtiska formāla prasība, kas ir jānošķir no jautājuma par pamatojuma pamatotību, jo tas attiecas uz strīdīgā tiesību akta likumību pēc būtības (spriedumi, 2001. gada 22. marts, Francija/Komisija, C‑17/99, EU:C:2001:178, 35. punkts, un 2019. gada 20. septembris, ICL‑IP Terneuzen un ICL Europe Coöperatief/Komisija, C‑610/17, EU:C:2019:637, 47. punkts).

54      Saskaņā ar pastāvīgo judikatūru LESD 296. panta otrajā daļā prasītais pamatojums ir jāpielāgo attiecīgā tiesību akta raksturam un tajā skaidri un nepārprotami ir jānorāda iestādes, kas ir izdevusi tiesību aktu, argumentācija, lai ieinteresētās personas varētu uzzināt veiktā pasākuma pamatojumu un lai kompetentā tiesa varētu veikt attiecīgu pārbaudi. Prasība norādīt pamatojumu ir jāvērtē atkarībā no konkrētās lietas apstākļiem, it īpaši ņemot vērā tiesību akta saturu, izvirzītā pamatojuma būtību un interesi, kāda adresātiem vai citām personām, kuras tas skar LESD 263. panta ceturtās daļas izpratnē, var būt attiecībā uz paskaidrojumu saņemšanu. Netiek prasīts, lai pamatojumā tiktu norādīti visi atbilstošie faktiskie un juridiskie apstākļi, jo jautājums par to, vai tiesību akta pamatojums atbilst LESD 296. panta prasībām, ir jāizvērtē, ņemot vērā ne tikai šā tiesību akta formulējumu, bet arī tā kontekstu, kā arī visu attiecīgo jomu regulējošo tiesību normu kopumu (skat. spriedumus, 1998. gada 2. aprīlis, Komisija/Sytraval un Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, 63. punkts un tajā minētā judikatūra, un 2017. gada 28. marts, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, 122. punkts un tajā minētā judikatūra).

55      Turklāt ieinteresēto personu līdzdalība tiesību akta izstrādes procesā var samazināt prasības attiecībā uz pamatojuma sniegšanu, jo tā palīdz informēt ieinteresētās personas (spriedumi, 2011. gada 21. jūlijs, Etimine/Komisija, C‑15/10, EU:T:2011:504, 116. punkts, un 2013. gada 1. februāris, Polyelectrolyte Producers Group u.c./Komisija, T‑368/11, nav publicēts, EU:T:2013:53, 101. punkts).

56      Šajā lietā no apstrīdētā lēmuma 2. apsvēruma izriet, ka PRAC ir secinājusi, ka joprojām netiek ievērota produkta informācija, neraugoties uz nozīmīgajiem RMP, kas tika ieviesti pēc 2018. gadā pabeigtās pārvērtēšanas procedūras. Saskaņā ar apstrīdētā lēmuma 3. apsvērumu PRAC ir ņēmusi vērā drošības problēmu nopietnību un to, ka to pacientu īpatsvars, kuri ir pakļauti šiem riskiem, ja nebūtu efektīvu RMP, varētu būtiski ietekmēt sabiedrības veselību, tostarp potenciāli paaugstināt mirstību. Saskaņā ar apstrīdētā lēmuma 4. apsvērumu PRAC secināja, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs vairs nav labvēlīgs, un tādējādi ieteica apturēt šo zāļu TA.

57      Turklāt no apstrīdētā lēmuma 5. apsvēruma un 1. panta izriet, ka šis lēmums tika pieņemts, pamatojoties uz CMDh pārstāvēto dalībvalstu vairākuma nostāju, kas ietverta dokumentā “Zinātniskie secinājumi”, kurš ir pārņemts apstrīdētā lēmuma II pielikumā un tādējādi ir tā neatņemama sastāvdaļa. Saskaņā ar šiem secinājumiem Savienības interesēs bija jāpieņem lēmums, ar kuru tiktu apturētas attiecīgo zāļu TA.

58      Šajos zinātniskajos secinājumos aptuveni desmit lappusēs ir izklāstīti iemesli, kuru dēļ tika uzskatīts, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs vairs nav labvēlīgs. No tiem it īpaši izriet, ka tika apsvērta papildu RMP ieviešana, bet tika uzskatīts, ka nav bijis iespējams identificēt nevienu citu RMP, lai nodrošinātu attiecīgo zāļu drošu lietošanu.

59      Prasītāju kritika par apstrīdētā lēmuma pamatojumu it īpaši attiecas uz apgalvotajām pretrunām un nesaskanībām tajā.

60      Attiecībā uz argumentāciju, saskaņā ar kuru apstrīdētā lēmuma III pielikumā paredzētie apturēšanas atcelšanas nosacījumi esot pretrunīgi, jo tos nekad nevarētu izpildīt, ja tiktu uzskatīts, ka zinātniskie secinājumi skaidri noraida RMP efektivitāti, ir jānorāda, ka apstrīdētā lēmuma III pielikumā ir teikts:

“Lai atceltu [TA] apturēšanu, to turētājiem ir jāsniedz substanciāli pierādījumi, kas apliecina labvēlīgu riska un ieguvuma samēru klīniski nozīmīgā pacientu grupā, kā arī [RMP] kopums, kas spēj pietiekami aizsargāt pacientus, kuriem ir augsts nopietna kaitējuma risks, kas izriet no HEC infūziju šķīdumu iedarbības.”

61      Tādējādi saskaņā ar šo pielikumu prasītājas var iesniegt visus pierādījumus labvēlīgam riska un ieguvuma samēram par katrām attiecīgajām zālēm klīniski nozīmīgā pacientu grupā. Šie pierādījumi jo īpaši var attiekties uz visiem ieguvumiem un riskiem, ko rada katras attiecīgās zāles, un jauniem RMP priekšlikumiem. Turklāt ne no apstrīdētā lēmuma, ne no šī lēmuma II pielikumā ietvertajiem zinātniskajiem secinājumiem nekādi neizriet, ka loģiski un noteikti ir izslēgts, ka nākotnē varētu tikt rasti RMP, kas var pietiekami aizsargāt pacientus, kuriem ir augsts no attiecīgo zāļu iedarbības izrietošs nopietna kaitējuma risks. Proti, apstrīdētā lēmuma 3. apsvērumā ir atsauce tikai uz efektīvu RMP neesamību. Zinātniskajos secinājumos ir norādīts, ka PRAC ir secinājusi, ka “nebija iespējams identificēt” nevienu RMP vai RMP kombināciju, kas pietiekami nodrošinātu attiecīgo zāļu drošu lietošanu, un saliktās pagātnes laika izmantošana nozīmē, ka šis konstatējums bija spēkā pagātnē līdz brīdim, kad PRAC pieņēma savus secinājumus.

62      Attiecībā uz apstrīdētā lēmuma 3. pantā paredzēto izņēmumu minētā lēmuma 6. apsvērumā ir norādīts, ka izņēmuma kārtā dalībvalstis var uz laiku atlikt attiecīgo tirdzniecības atļauju apturēšanu, ja ir izpildīti konkrēti nosacījumi pacientu aizsardzībai un ja iepriekš saskaņotie RMP paliek spēkā un tiek uzraudzīta to pildīšana. Apstrīdētā lēmuma 3. pantā citastarp kā nosacījums apturēšanas atlikšanai ir minēts, ka šai atlikšanai jābūt atzītai par nepieciešamu ar sabiedrības veselību saistītu apsvērumu dēļ attiecīgajā dalībvalstī (apstrīdētā lēmuma 3. panta a) punkts), un vairāki citi nosacījumi, kuru mērķis ir nodrošināt RMP ievērošanu.

63      Pretēji tam, ko apgalvo prasītājas, šie nosacījumi nav pretrunā apstrīdētajā lēmumā paredzētajai apturēšanai, kas ir balstīta uz sabiedrības veselības apsvērumiem, un apstāklim, ka RMP nav tikuši atzīti par pietiekamiem, lai attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs būtu pozitīvs.

64      Proti, sabiedrības veselības apsvērumi, kas pamato apturēšanas atlikšanu, var atšķirties no tiem, kas pamato apturēšanu, un tie var būt saistīti, piemēram, ar nepieciešamību veselības nozarei sagatavoties TA apturēšanas atlikšanas laikposmā, tomēr tie nepamato atlikšanu uz nenoteiktu laiku.

65      Attiecībā uz RMP ir jākonstatē, ka tie tika atzīti par nepietiekamiem it īpaši tādēļ, ka sākotnējie RMP netika pietiekami ievēroti. Turklāt no 2022. gadā izvērtētā zāļu lietošanas pētījuma izriet, ka RMP neievērošanas līmenis dažādās ārstniecības iestādēs dažādās dalībvalstīs, kas piedalījās pētījumā, būtiski atšķīrās. Tādējādi apstrīdētā lēmuma pamatā esošajam apsvērumam, kas atgādināts šī sprieduma 63. punktā, nav pretrunā Komisijas pieeja, saskaņā ar kuru iespēja dalībvalstij atlikt attiecīgo TA apturēšanu uz ierobežotu laiku ir pakļauta nosacījumiem, kuru mērķis ir nodrošināt RMP ievērošanu, kā arī noteikt pienākumu apturēt akreditētas iestādes apgādi, ja izrādās, ka tā neievēro RMP.

66      Visbeidzot prasītāju arguments, ka apstrīdētajā lēmumā esot bijis jānorāda iemesli, kuru dēļ 2013. gadā pieņemtais lēmums nevarēja tikt atstāts spēkā, it īpaši gaidot PHOENICS un TETHYS pētījumu rezultātus, nepierāda pamatojuma trūkumu. Pirmkārt, kā citastarp izriet no apstrīdētā lēmuma 2. apsvēruma, kā arī no tā II pielikumā ietvertajiem zinātniskajiem secinājumiem, apstrīdētais lēmums tika pieņemts pēc pēdējā pētījuma par zāļu lietošanu, kurā bija novērtēta 2018. gadā pieņemto RMP efektivitāte. Otrkārt, ja prasītājas uzskata, ka dati no PHOENICS un TETHYS pētījumiem var sniegt pozitīvu attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samēru, tām ir iespēja tos iesniegt kompetentajai iestādei, lai tā novērtētu, vai ir izpildīti apturēšanas atcelšanas nosacījumi, kā tas ir norādīts apstrīdētā lēmuma III pielikumā. Treškārt, jautājums par to, vai Komisijai pirms apstrīdētā lēmuma pieņemšanas bija jāsagaida šo divu pētījumu rezultāti, attiecas uz apstrīdētā lēmuma pamatotību un tiks izskatīts saistībā ar trešo pamatu par samērīguma principa pārkāpumu.

67      Tāpat prasītāju arguments, ka attiecīgo zāļu lietošana saskaņā ar TA noteikumiem apliecina riska un ieguvuma samēra labvēlīgu samēru, pamatojoties uz pašlaik pieejamajiem zinātniskajiem datiem, arī attiecas uz apstrīdētā lēmuma pamatotību un tiks izvērtēts saistībā ar pirmo un otro pamatu.

68      Visbeidzot, apstrīdētajā lēmumā, tostarp tā II pielikumā ietvertajos zinātniskajos secinājumos, ir detalizēti norādīti iemesli, uz kuriem tas ir balstīts. Apstrīdētā lēmuma pamatojumā citastarp ir norādīta iestādes – akta autores – argumentācija, lai ļautu prasītājām, kuras turklāt ir piedalījušās procedūrā, kuras noslēgumā tika pieņemts apstrīdētais lēmums, uzzināt veiktā pasākuma pamatojumu un Vispārējai tiesai veikt pārbaudi.

69      Līdz ar to ceturtais pamats ir jānoraida kā nepamatots.

2.      Par pirmo pamatu, kas attiecas uz grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pārkāpumu, un otro pamatu par piesardzības principa pārkāpumu

70      Prasītājas apgalvo, ka apstrīdētais lēmums nav pamatots, jo neesot izpildīti grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā paredzētie nosacījumi, kas pilnvaro kompetentās iestādes apturēt zāļu TA. Zinātniskie secinājumi, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, neļaujot konstatēt nelabvēlīgu riska un ieguvuma samēru, lietojot attiecīgās zāles apstiprinātajām indikācijām.

71      Komisija, kuru atbalsta Īrija un EMA, apgalvo, ka nav ne kļūdas attiecībā uz grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā paredzēto juridisko nosacījumu ievērošanu, ne arī acīmredzamas kļūdas vērtējumā, izvērtējot pieejamos datus par attiecīgo zāļu drošumu, jo zinātniskie dati esot apstiprinājuši secinājumu, ka šo zāļu riska un ieguvuma samērs nevar tikt uzskatīts par labvēlīgu.

a)      Par pirmā pamata pirmo daļu – tiesību kļūdu, kas izriet no Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā jēdziena “riska un ieguvuma samērs” kļūdainas interpretācijas

72      Prasītājas apgalvo, ka grozītās Direktīvas 2001/83 116. pants ļauj atsaukt vai apturēt TA tikai tad, ja attiecīgais produkts izrādās kaitīgs paredzētā lietojuma ietvaros, citiem vārdiem sakot, ja tā ieguvuma un riska samērs nav labvēlīgs attiecībā pret tā lietošanu atbilstoši TA.

73      Šajā ziņā prasītājas apgalvo, ka riska un ieguvuma samērs, kā tas ir definēts Direktīvas 2001/83, kas grozīta ar Eiropas Parlamenta un Padomes 2004. gada 31. marta Direktīvu 2004/27/EK (OV 2004, L 136, 34. lpp.), 1. panta 28.a punktā, galvenokārt tiek vērtēts, ņemot vērā paredzēto zāļu lietošanu, kas ir definēta TA indikācijās un saistītajos lietošanas ierobežojumos, kuri arī ir minēti TA. Saskaņā ar Direktīvas 2001/83, kas grozīta ar Direktīvu 2004/27, 1. panta 28. punktu termins “risks” var aptvert visus riskus, kas saistīti ar zāļu kvalitāti, drošumu vai labvērtību saistībā ar pacientu vai sabiedrības veselības aizsardzību. Atbilstoši Direktīvas 2001/83 7. apsvērumam kaitīguma un terapeitiskās iedarbības koncepcijas var izskatīt, tikai saistot tās vienu ar otru, un tām ir tikai relatīva nozīme atkarībā no zinātnes atziņu attīstības un zāļu paredzētās izmantošanas. Zāļu kvalitāte, efektivitāte un drošums vienmēr ir saistīti ar tām paredzēto lietošanu, kas tiekot pārbaudīta atļaujas piešķiršanas procedūras laikā. Nevienas zāles nevar būt drošas un efektīvas, ja tās netiek lietotas tā, kā norādīts.

74      Komisija, kuru atbalsta Īrija un EMA, lūdz noraidīt pirmā pamata pirmo daļu.

75      Saskaņā ar grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pirmo daļu kompetentās iestādes aptur, anulē vai groza TA, ja tiek uzskatīts, ka zāles ir kaitīgas vai tām nav ārstnieciskas iedarbības vai riska un ieguvuma samērs nav labvēlīgs, vai to kvalitatīvais un kvantitatīvais salikums nav atbilstošs deklarētajam.

76      Šie TA apturēšanas, anulēšanas vai grozīšanas nosacījumi ir alternatīvi, nevis kumulatīvi (spriedumi, 2014. gada 11. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, T‑189/13, EU:T:2014:1056, 41. punkts, un 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 44. punkts). Turklāt tie ir jāinterpretē, ievērojot judikatūrā izstrādāto vispārīgo principu, ka cilvēku veselības aizsardzībai neapstrīdami ir jāpiešķir lielāka nozīme nekā ekonomiskiem apsvērumiem (spriedumi, 2012. gada 19. aprīlis, Artegodan/Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, 99. punkts, un 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 44. punkts).

77      Šajā gadījumā jautājums par to, vai pirmā pamata pirmā daļa ir pamatota, ir atkarīgs no jēdziena “ieguvuma un riska samērs” interpretācijas.

78      Principā un kā izriet no pastāvīgās judikatūras, interpretējot Savienības tiesību normu, ir jāņem vērā ne tikai tās teksts, bet arī konteksts un ar tiesību aktu, kurā šī norma ir ietverta, izvirzītie mērķi (skat. spriedumu, 2019. gada 7. maijs, Vācija/Komisija, T‑239/17, EU:T:2019:289, 40. punkts un tajā minētā judikatūra), tomēr interpretācijas robežas veido skaidrais un precīzais formulējums (spriedums, 2020. gada 16. decembris, American Airlines/Komisija, T‑430/18, EU:T:2020:603, 109. punkts; šajā nozīmē skat. spriedumu, 2010. gada 15. jūlijs, Komisija/Apvienotā Karaliste, C‑582/08, EU:C:2010:429, 51. punkts un tajā minētā judikatūra). Viens no Savienības tiesību normas interpretācijā vērā ņemamajiem apstākļiem var būt arī tās rašanās vēsture (skat. spriedumu, 2023. gada 16. marts, Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, 31. punkts un tajā minētā judikatūra).

1)      Par grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā jēdziena “ieguvuma un riska samērs” gramatisko interpretāciju

79      Jēdziens “ieguvuma un riska samērs” grozītās Direktīvas 2001/83 1. panta 28.a punktā ir definēts kā “zāļu terapeitisko iedarbību labvēlīgs novērtējums, ņemot vērā 28. punkta pirmajā ievilkumā noteiktos riskus”.

80      Šīs direktīvas 1. panta 28. punkta pirmajā ievilkumā jēdziens “riski, kas saistīti ar zāļu lietošanu” ir definēts kā “visi riski, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai labvērtību saistībā ar pacientu veselības vai sabiedrības veselības aizsardzību”.

81      Nevienā no iepriekšējos punktos minētajām tiesību normām nav nedz iekļauta, nedz tieši izslēgta no zāļu off‑label lietošanas izrietošo risku ņemšana vērā, novērtējot to riska un ieguvuma samēru saskaņā ar grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pirmo daļu.

82      Gluži pretēji, grozītās Direktīvas 2001/83 1. panta 28. punkta pirmā ievilkuma formulējums ir vispārīgs, jo šajā tiesību normā ir atsauce uz “visiem riskiem” pacientu vai sabiedrības veselībai, kas saistīti ar zāļu kvalitāti, drošumu vai iedarbīgumu. Tāpat ar šo tiesību normu jēdziens “zāļu drošums” netiek attiecināts tikai uz konkrētiem lietošanas veidiem. Tādējādi ar šo tiesību normu no šo zāļu drošuma risku jēdziena nav izslēgti riski, kas izriet no zāļu off‑label lietošanas.

83      No grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā jēdziena “ieguvuma un riska samērs” gramatiskās interpretācijas izriet, ka tas ir pietiekami plašs, lai ļautu ņemt vērā riskus, kas saistīti ar zāļu off‑label lietošanu.

2)      Par grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā jēdziena “ieguvuma un riska samērs” sistēmisko interpretāciju

84      Pirmkārt, grozītās Direktīvas 2001/83 23. panta 2. punktā katram zāļu TA turētājam ir noteikti konkrēti informēšanas pienākumi.

85      Lai gan šajā tiesību normā pati par sevi nav paredzēta TA apturēšana nelabvēlīga ieguvuma un riska samēra dēļ, kas izriet no risku, kuri ir saistīti ar zāļu off‑label lietošanu, ņemšanas vērā, tomēr šajā tiesību normā ir skaidri paredzēts TA turētāja pienākums paziņot kompetentajai valsts iestādei “[datus] par zāļu lietošanu, ja šāda lietošana neietilpst [TA] noteikumos”. Šim pienākumam sniegt informāciju lielā mērā zustu jēga, ja kompetentā iestāde nevarētu ņemt vērā šādus datus un izdarīt no tiem reglamentējošus secinājumus.

86      Turklāt no šīs tiesību normas un it īpaši no saiknes starp otrās daļas pirmā teikuma beigām, no vienas puses, un otrās daļas otrā teikuma beigām, no otras puses, izriet, ka “[dati] par zāļu lietošanu, ja šāda lietošana neietilpst [TA] noteikumos”, var būt “jauna informācija, kas varētu ietekmēt attiecīgo zāļu ieguvumu un risku novērtējumu”.

87      Otrkārt, grozītās Direktīvas 2001/83 101. panta 1. punktā ir aprakstīts farmakovigilances sistēmas mērķis un tās ievāktās informācijas apjoms. No šīs tiesību normas izriet, ka jēdziens “riski [..] pacientiem un sabiedrības veselībai” ietver arī riskus, kas rodas, zāles lietojot “neatbilstīgi [TA] noteikumiem”. Nedz Direktīvā 2001/83, nedz kādā citā Savienības tiesību normā nav ietverta norāde, ka šim jēdzienam Direktīvas 2001/83 101. panta ietvaros būtu jābūt citādam tvērumam nekā minētās direktīvas 116. panta ietvaros, tādējādi, ka pirmajā tiesību normā tas aptvertu riskus, kas saistīti ar attiecīgo zāļu off‑label lietošanu, un saskaņā ar otro tiesību normu tas uz šādiem riskiem neattiektos.

88      Turklāt no grozītās Direktīvas 2001/83 101. panta 2. punkta izriet, ka dalībvalstis var ņemt vērā visu farmakovigilances sistēmā savākto informāciju, tostarp informāciju par riskiem, kas saistīti ar zāļu off‑label lietošanu, lai izskatītu iespējas, kā novērst vai samazināt riskus, un vajadzības gadījumā veikt reglamentējošus pasākumus saistībā ar konkrēto TA. Šajā tiesību normā nav nevienas norādes, ka TA apturēšana vai anulēšana principā būtu izslēgta no pasākumiem, ko dalībvalstis varētu veikt, lai novērstu riskus, kas saistīti ar zāļu off‑label lietošanu.

89      Treškārt, Direktīvas 2001/83, kas grozīta ar Direktīvu 2010/84, 22. panta otrajā daļā, kura, protams, attiecas uz situāciju, kas atšķiras no situācijas šajā lietā, proti, lēmumu piešķirt TA ar zināmiem nosacījumiem, likumdevējs ir skaidri paredzējis nosacījumus, ar kādiem informācija par zāļu iedarbīgumu un drošumu saistībā ar to lietošanu “parastos apstākļos” var tikt ierobežota.

90      Tādējādi tas, ka grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā nav nevienas atsauces uz “parastiem lietošanas apstākļiem”, apstiprina Komisijas interpretāciju, saskaņā ar kuru jēdziens “ar zāļu lietošanu saistītie riski” attiecas arī uz riskiem, kas saistīti ar to off‑label lietošanu.

91      No grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā “ieguvuma un riska samēra” jēdziena sistēmiskās interpretācijas izriet, ka šis jēdziens attiecas arī uz riskiem, kas saistīti ar zāļu off‑label lietošanu.

92      Prasītāju arguments, ka grozītās Direktīvas 2001/83 23. panta 2. punktā un 101. pantā TA turētājam ir paredzēti tikai farmakovigilances uzraudzības pienākumi, nevis TA apturēšana, nevar atspēkot šo secinājumu. Minētās tiesību normas netiek izvērtētas kā apstrīdētā lēmuma juridiskais pamats, bet gan saistībā ar grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā “ieguvuma un riska samēra” jēdziena sistēmisko interpretāciju.

3)      Par jēdziena “ieguvuma un riska samērs” interpretāciju, ņemot vērā grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta mērķi

93      No Direktīvas 2001/83 otrā apsvēruma izriet, ka sabiedrības veselības aizsardzība ir tās galvenais mērķis (skat. spriedumu, 2011. gada 5. maijs, Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, 37. punkts un tajā minētā judikatūra).

94      Grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantam ir šāds mērķis, jo tajā kompetentajām iestādēm ir noteikts pienākums apturēt, atsaukt vai grozīt TA, ja tiek uzskatīts, ka zāļu riska un ieguvuma samērs ir nelabvēlīgs.

95      Kā konstatēts šī sprieduma 76. punktā, grozītās Direktīvas 2001/83 116. pants ir jāinterpretē saskaņā ar judikatūrā atvedināto vispārējo principu, saskaņā ar kuru sabiedrības veselības aizsardzībai neapšaubāmi ir jāpiešķir lielāka nozīme nekā ekonomiskiem apsvērumiem.

96      Lai nodrošinātu šī mērķa efektīvu sasniegšanu, kompetentajām iestādēm ir jāvar ņemt vērā informāciju par visiem riskiem, ko zāles rada sabiedrības veselībai, tostarp riskiem saistībā ar šo zāļu off‑label lietošanu. Proti, zāļu off‑label lietošana var radīt riskus sabiedrības veselībai, kas pielīdzināmi riskiem, ko rada šo zāļu lietošana atbilstīgi TA noteikumiem. Zāļu off‑label lietošana nav retums. Tā izriet no ārsta, kurš spēj izsvērt ieguvumus un riskus, profesionālā lēmuma. Tāpēc šim ārstam ir jābūt pēc iespējas labi informētam.

97      Līdz ar to prasītāju arguments, ka drošu un efektīvu zāļu TA apturēšana, ja tās tiek lietotas atbilstoši indikācijām, pēc definīcijas neatbilst sabiedrības veselības aizsardzības mērķim, ir jānoraida.

98      No ieguvuma un riska samēra jēdziena interpretācijas un ņemot vērā grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta mērķi šis jēdziens attiecas arī uz riskiem, kas saistīti ar zāļu off‑label lietošanu.

99      Visbeidzot, no grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pirmās daļas gramatiskās, sistēmiskās un teleoloģiskās interpretācijas izriet, ka Komisija nav pārkāpusi šo tiesību normu, ņemot vērā riskus, ko rada attiecīgo zāļu off‑label lietošana, novērtējot to riska un ieguvuma samēru.

100    Šo secinājumu apstiprina Direktīvas 2010/84, ar kuru citastarp tika grozīts Direktīvas 2001/83 116. pants, sagatavošanas darbi. It īpaši no Komisijas 2008. gada 10. decembra darba dokumenta, kas pievienots priekšlikumam direktīvai, ar ko groza Direktīvu 2001/83, I pielikuma izriet, ka jēdziens “parasti lietošanas apstākļi” ir ticis svītrots, “jo tas nav definēts un to var interpretēt kā tādu, kas ierobežo reglamentējošus pasākumus gadījumā, ja pastāv būtiska sabiedrības veselības problēma, kas saistīta ar off‑label lietošanu (piemēram, bērniem)”.

4)      Par citiem prasītāju argumentiem

101    Visi pārējie prasītāju izvirzītie argumenti nevar atspēkot secinājumu, ka grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertais riska un ieguvuma samēra jēdziens attiecas arī uz riskiem, kas saistīti ar zāļu off‑label lietošanu.

102    Pirmkārt, attiecībā uz prasītāju argumentu, ka zāļu TA turētāji nav atbildīgi par zāļu off‑label lietošanu, kā, pēc to domām, izrietot no judikatūras, pietiek konstatēt, ka šis apstāklis neizslēdz ar zāļu off‑label lietošanu saistīto risku ņemšanu vērā to ieguvumu un risku samēra novērtējumā, īstenojot pilnvaras pieņemt reglamentējošus pasākumus. Apstrīdētajā lēmumā nav nedz prezumēts, nedz arī norādīts, ka prasītājas un pārējie attiecīgo zāļu TA turētāji ir atbildīgi par šo zāļu off‑label lietošanu.

103    Otrkārt, argumentam, kas balstīts uz Direktīvas 2001/83 7. apsvērumu, nav nozīmes, jo šajā apsvērumā ir atsauce uz Direktīvas 2001/83 sākotnējo tekstu, tostarp uz tās 116. pantu, kurā nebija paredzēta alternatīva, uz kuru ir balstīts apstrīdētais lēmums, proti, ka TA tiek apturēta, anulēta vai grozīta, ja tiek uzskatīts, ka riska un ieguvumu samērs nav labvēlīgs.

104    Treškārt, nav nozīmes arī argumentam, ka Savienības tiesības nereglamentējot zāļu off‑label lietošanu. Proti, apstāklis, ka Savienības tiesībās nav definēti zāļu off‑label lietošanas nosacījumi, nenozīmē, ka riskus, kas izriet no šādas lietošanas, nevar ņemt vērā vai tie nav jāņem vērā, īstenojot Savienības pilnvaras pieņemt reglamentējošus pasākumus.

105    Ceturtkārt, nevar piekrist arī prasītāju argumentam, ka zāļu nepareizu lietošanu varot ierobežot tikai valsts līmenī. Apstāklis, ka valsts tiesībās ir paredzēta atbildība par zāļu nepareizu izmantošanu, neizslēdz Savienības iestādēm iespēju vai pat pienākumu īstenot tām piešķirtās pilnvaras ar rūpību pieņemt reglamentējošus pasākumus, tostarp lai novērstu ar off‑label lietošanu saistītos riskus.

106    Līdz ar to pirmā pamata pirmā daļa ir jānoraida.

b)      Par pirmā pamata otro daļu, kas attiecas uz acīmredzamu kļūdu vērtējumā, un otro pamatu, kas attiecas uz piesardzības principa pārkāpumu

107    Prasītājas atsaucas uz judikatūru par piesardzības principu, saskaņā ar kuru šis princips ļaujot kompetentajām iestādēm neskaidrību gadījumā veikt atbilstošus pasākumus, lai novērstu noteiktus potenciālus riskus cilvēku veselībai, drošībai un videi, negaidot, kamēr šo risku esamība un smagums tiks pilnībā pierādīts. Saskaņā ar šo judikatūru kompetentajai iestādei esot jāpierāda, ka ir izpildīti TA apturēšanas nosacījumi, ko Komisija un EMA šajā lietā neesot ievērojušas. Šajā ziņā Komisijai esot jāsniedz ticamas un pārliecinošas norādes, kas pamato saprātīgas šaubas par attiecīgo zāļu nekaitīgumu. Šajā lietā šādu norāžu vispār neesot.

108    Šajā ziņā prasītājas it īpaši izvirza argumentus, kuru mērķis ir apšaubīt risku noteikšanu, attiecīgo zāļu ieguvumu, kas izriet no medicīniskas vajadzības, apgalvotu neņemšanu vērā un secinājumus par efektīvu RMP neesamību.

109    Komisija, kuru atbalsta Īrija un EMA, lūdz noraidīt pirmā pamata otro daļu un otro pamatu.

110    Piesardzības princips, kas ir vispārējs Savienības tiesību princips, nenoteiktības gadījumā pilnvaro kompetentās iestādes veikt atbilstošus pasākumus, lai novērstu konkrētus iespējamos riskus sabiedrības veselībai, drošībai un videi, negaidot, kamēr šo risku esamība un nopietnība kļūst pilnībā acīmredzama (skat. spriedumu, 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 45. punkts un tajā minētā judikatūra; šajā nozīmē skat. arī spriedumu, 2015. gada 3. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, C‑82/15 P, nav publicēts, EU:C:2015:796, 21. punkts).

111    Tādējādi saskaņā ar piesardzības principu veselības apdraudējumam, kura novēršanas iemesli ir minēti Direktīvas 2001/83 116. panta pirmajā daļā, nav jābūt konkrētam, bet tikai potenciālam (spriedums, 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 46. punkts; šajā nozīmē skat. arī spriedumus, 2014. gada 10. aprīlis, Acino/Komisija, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, 59. punkts, un 2015. gada 3. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, C‑82/15 P, nav publicēts, EU:C:2015:796, 23. punkts).

112    Saskaņā ar šo sistēmu Direktīvas 2001/83 116. panta pirmajā daļā ir piešķirtas tiesības uzņēmumiem, kas ir TA turētāji, jo ar to tiek nodrošināts, ka TA tiek saglabātas līdz brīdim, kad parādās kāds no nosacījumiem, lai tās grozītu, apturētu vai anulētu (šajā ziņā skat. spriedumu, 2012. gada 19. aprīlis, Artegodan/Komisija, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, 96. punkts). No tā izriet, ka pierādīšanas pienākums ir kompetentajai iestādei, šajā gadījumā Komisijai, un tai ir jāpierāda, ka ir izpildīti Direktīvas 2001/83 116. pantā paredzētie nosacījumi par TA anulēšanu, apturēšanu vai grozīšanu (šajā nozīmē skat. spriedumus, 2013. gada 7. marts, Acino/Komisija, T‑539/10, nav publicēts, EU:T:2013:110, 79. punkts, un 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 47. punkts.).

113    Ņemot vērā piesardzības principu, Komisija tomēr var tikai sniegt pamatotas un neatspēkojamas norādes, kuras, neizslēdzot zinātnisko nenoteiktību, var radīt pamatotas šaubas par attiecīgo zāļu drošumu, to terapeitisko iedarbību, labvēlīgu ieguvuma un riska samēru vai deklarēto kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu (spriedumi, 2015. gada 3. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, C‑82/15 P, nav publicēts, EU:T:2015:796, 23. punkts, un 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 48. punkts).

114    Tomēr lēmuma par zāļu TA grozīšanu, apturēšanu vai anulēšanu pieņemšana ir pamatota tikai tad, ja šis lēmums ir pamatots ar objektīviem un jauniem zinātniskiem vai medicīniskiem datiem (skat. spriedumu, 2019. gada 19. septembris, GE‑Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 49. punkts un tajā minētā judikatūra).

115    Šajā sakarā kompetentajai iestādei ir jānorāda galvenie ziņojumi un zinātniskie atzinumi, uz ko tā balstās, un būtisku atšķirību gadījumā jāprecizē iemesli, kāpēc tā atkāpjas no attiecīgo uzņēmumu iesniegtajos ziņojumos vai atzinumos paustajiem secinājumiem. Šis pienākums ir īpaši stingrs zinātniskās nenoteiktības gadījumā. Tas jāpilda, īstenojot sacīkstes principu un pārredzami, lai nodrošinātu, ka attiecīgā viela ir padziļināti un objektīvi zinātniski izvērtēta, pamatojoties uz reprezentatīvāko zinātnisko tēžu un attiecīgo farmaceitisko laboratoriju iesniegto zinātnisko nostāju pretnostatījumu (spriedums, 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 50. punkts).

116    Attiecībā uz Vispārējās tiesas veikto pārbaudi šī prasība ietilpst medicīniski farmakoloģiskā jomā, kurai ir sarežģīts tehnisks un zinātnisks raksturs.

117    Saskaņā ar judikatūru, ja Komisijai ir jāveic sarežģīti tehniski vai zinātniski vērtējumi, tai ir plaša novērtējuma brīvība. Veicot pārbaudi, Savienības tiesai ir jāpārliecinās, vai ir ievēroti procesuālie noteikumi, ir jāpārbauda Komisijas izmantoto faktu saturiskā pareizība, tas, vai nav pieļauta acīmredzama kļūda šo faktu vērtējumā un vai nav nepareizi izmantotas pilnvaras (skat. spriedumu, 2010. gada 9. septembris, Now Pharm/Komisija, T‑74/08, EU:T:2010:376, 111. punkts un tajā minētā judikatūra).

118    Attiecībā uz pārbaudes par zinātniskajiem vērtējumiem apjomu ir jāatgādina, ka Vispārējā tiesa nevar ar savu vērtējumu aizstāt CMDh vērtējumu, kas ir ievērojusi PRAC rekomendācijas. Tās veiktā pārbaude attiecas vienīgi uz to darbības tiesiskumu, kā arī uz CMDh atzinuma iekšējo saskaņotību un pamatojumu. Attiecībā uz šo pēdējo aspektu tiesa ir pilnvarota vienīgi pārbaudīt, vai atzinumā ir iekļauts pamatojums, kas ļauj novērtēt apsvērumus, uz kuriem tas ir balstīts, un vai starp medicīniskajiem vai zinātniskajiem konstatējumiem un secinājumiem, kas tajā ietverti, ir pierādīta saprotama saikne (šajā nozīmē skat. spriedumus, 2014. gada 11. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, T‑189/13, nav publicēts, EU:T:2014:1056, 52. punkts, un 2019. gada 19. septembris, GE Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 51. punkts).

119    Tomēr šajā lietā, kā tas izriet no apstrīdētā lēmuma 1. panta pirmās daļas, Komisija pēc apspriešanās ar cilvēkiem paredzēto zāļu pastāvīgo komiteju (apstrīdētā lēmuma 7. apsvērums) pamatoja šo lēmumu ar CMDh zinātniskajiem secinājumiem, jo šī komiteja piekrita PRAC kopējiem secinājumiem un tās ieteikuma pamatojumam. CMDh zinātniskie secinājumi ir ietverti apstrīdētā lēmuma II pielikumā un tādējādi ir tā neatņemama sastāvdaļa. Līdz ar to ir jāuzskata, ka pārbaude, kas Vispārējai tiesai jāīsteno it īpaši par acīmredzamas kļūdas vērtējumā neesamību, ir jāveic attiecībā uz visiem šiem zinātniskajiem secinājumiem (šajā nozīmē un pēc analoģijas skat. spriedumus, 2018. gada 5. decembris, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisija un EMA, T‑329/16, nav publicēts, EU:T:2018:878, 98. punkts, un 2019. gada 19. decembris, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, 54. punkts).

120    Pirmkārt, procedūra, kuras rezultātā tika pieņemts apstrīdētais lēmums, sekoja vairākiem novērtējumiem, kas tika veikti 2013. gadā saistībā ar 2012. gada pārvērtēšanas procedūru saskaņā ar Direktīvas 2001/83 31. pantu un 2013. gada pārvērtēšanas procedūrā saskaņā ar šīs grozītās direktīvas 107.i pantu, un 2018. gadā pārvērtēšanas procedūrā saskaņā ar šo pašu pantu. Kā izriet no apstrīdētā lēmuma II pielikumā ietvertajiem zinātniskajiem secinājumiem, 2012. un 2013. gadā notikušajās pārvērtēšanas procedūrās tika konstatēts, ka attiecīgās zāles bija saistītas ar paaugstinātu mirstības risku pacientiem, kuri cieš no sepses, kuriem ir nieru mazspēja vai kuri atrodas kritiskā stāvoklī. Šajā ziņā PRAC atsaucās uz trim nejaušinātiem kontrolētiem pētījumiem (turpmāk tekstā – “NKP”), proti, pētījumiem 6S (Perner et al., 2012), VISEP (Brunkhorst et al., 2008) un CHEST (Myburgh et al., 2012), un diviem metaanalīzes pētījumiem, proti, Zarychanski et al. 2013. gada pētījumu un Perel, Roberts and Ker 2013. gada pētījumu. Saskaņā ar pētījumiem 6S un VISEP ārstēšana ar HEC saturošām zālēm ir saistīta ar paaugstinātu 90 dienu mirstības risku. Šos rezultātus esot apstiprinājušas arī abas metaanalīzes. Trīs NKP esot vienveidīgi pierādījuši paaugstinātu nieru aizstājterapijas nepieciešamības vai nieru mazspējas risku pēc ārstēšanas ar HEC saturošām zālēm.

121    No lietas materiāliem un it īpaši no PRAC ziņojuma 2013. gada pārvērtēšanas procedūrā izriet, ka šī komiteja uzskatīja, ka pacientiem, kuri cieš no sepses vai septiskā šoka, paaugstināts mirstības risks ir lielāks par attiecīgo zāļu ierobežoto ieguvumu. Turklāt PRAC konstatēja, ka nav “pierādījumu, kas liecinātu, ka [ar zāļu] lietošanu saistītie [ieguvumi] citu indikāciju ietvaros ir lielāki par identificētajiem riskiem”.

122    Līdz ar to tika noteikti RMP, it īpaši jaunu kontrindikāciju veidā, tostarp pacientiem, kuri cieš no sepses, nieru mazspējas vai ir kritiskā stāvoklī, un jaunu brīdinājumu veidā.

123    Otrkārt, abos pētījumos par zāļu lietošanu, kurus tika uzdots veikt saistībā ar 2013. gada pārvērtēšanas procedūru, 2017. un 2018. gadā tika konstatēta būtiska šo sākotnējo RMP neievērošana. No lietas materiāliem un it īpaši no PRAC novērtējuma ziņojuma saistībā ar 2018. gada pārskatīšanas procedūru izriet, ka šī komiteja uzskatīja, ka attiecīgo zāļu ieguvumi, lietojot atbilstoši apstiprinātajām indikācijām, ir pieticīgi un ka apgalvotā attiecīgo zāļu klīniskā lietderība nav pārāka par paaugstinātu mirstības un nieru mazspējas risku pacientiem, kas joprojām saņem šīs zāles, kuri ir kritiskā stāvoklī vai kuriem ir sepse. Līdz ar to PRAC ieteica apturēt attiecīgo zāļu TA jau kopš 2018. gada.

124    Tomēr, kā ir konstatēts zinātniskajos secinājumos, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, Komisija 2018. gadā nolēma, ka attiecīgās zāles var palikt tirgū, tomēr ar nosacījumu, ka tiek ieviests papildu RMP kopums, lai nodrošinātu, ka attiecīgās zāles netiek ievadītas pacientiem, kuriem pastāv nopietna kaitējuma risks. Jauna pētījuma par tādu zāļu lietošanu, uz kurām attiecas šo jauno RMP efektivitāte, veikšana tika izvirzīta kā TA nosacījums, jo jaunās kārtības un šo RMP ievērošana tika uzskatīta par būtisku, lai nodrošinātu attiecīgajām zālēm labvēlīgu riska un ieguvumu samēru.

125    Treškārt, PRAC 2013. gadā secināja un 2018. gadā apstiprināja, ka ir jāveic papildu drošuma pētījumi plānveida operāciju un traumatoloģijas pacientiem, jo šiem pacientiem riski varētu būt zemāki. Šajā ziņā Īstenošanas Lēmuma C(2013) 9793 IV pielikumā ir konstatēts, ka:

“[TA turētājiem] būtu jāveic divi IV posma [NKP] ar attiecīgu pārbaudi un klīniski nozīmīgiem novērtēšanas kritērijiem, lai pierādītu iedarbīgumu un drošumu perioperatīvajā posmā un traumatoloģijā.”

126    Lai gan saskaņā ar šo pielikumu bija paredzēts, ka galīgie pētījumu ziņojumi būs pieejami 2016. gada beigās, pētījumu rezultāti nebija pieejami procedūrā, kuras rezultātā tika pieņemts apstrīdētais lēmums.

127    Ceturtkārt, no apstrīdētā lēmuma II pielikumā ietvertajiem zinātniskajiem secinājumiem izriet, ka PRAC 2022. gada novērtējuma ziņojuma galvenais objekts bija pēdējais pētījums par zāļu lietošanu.

128    Tomēr šajā gadījumā PRAC izvērtēja arī papildu pierādījumus, ko bija iesnieguši konkrēto TA turētāji, tostarp jaunus pētījumus, proti, 2021. gada Gupta, 2020. gada Suzuki, 2018. gada Kwak, 2020. gada Nizar, 2021. gada Mahrouse un 2021. gada Lee pētījumus. Šajā ziņā PRAC secināja, ka šie dati neliek apšaubīt attiecīgo zāļu konstatētos lietošanas ieguvumus un riskus un neietver būtisku informāciju par iespējamām izmaiņām to drošuma profilā.

129    PRAC novērtēja 2022. gadā novērtētā zāļu lietošanas pētījuma rezultātus, kā arī TA turētāju sniegtās atbildes. Pamatojoties uz to, minētā komiteja secināja, ka informācija par produktu joprojām netiek ievērota, neraugoties uz lielo papildu RMP klāstu, kas tika īstenoti 2018. gadā. PRAC it īpaši pauda nopietnas bažas par joprojām augsto kontrindikāciju neievērošanas līmeni, kas veido 6,6 % neatbilstīgo ordinēšanas gadījumu, proti, 3,5 % ordinēšanas gadījumi pacientiem kritiskā stāvoklī, 2,2 % ordinēšanas gadījumi ar nieru mazspēju un aptuveni 1 % ordinēšanas gadījumi sepses pacientiem. Turklāt šī pētījuma rezultāti esot pierādījuši, ka 7 no 18 sepses pacientiem, kas tika ārstēti ar HEC šķīdumu, papildus sepsei bija papildu kontrindikācijas. Turklāt PRAC bija nobažījusies par divās dalībvalstīs konstatēto augsto produkta informācijas neatbilstības līmeni.

130    PRAC arī norādīja, ka ievadītās devas un ārstēšanas ilguma ierobežojums parasti ir labi ievēroti. Tomēr tā uzskatīja, ka zinātniskie dati ietver arī dažus pierādījumus par kaitējumu pacientiem, kuri ārstēti ar devām, kas atbilst spēkā esošajiem ieteikumiem. Tāpēc PRAC secināja, ka nav iespējams secināt, ka HEC saturošie produkti ir droši pacientiem ar kontrindikācijām, ja ievadītā deva un ārstēšanas ilgums atbilst ieteikumiem.

131    Turklāt PRAC pārbaudīja, vai papildu RMP ieviešana varētu samazināt attiecīgo zāļu informācijas neievērošanu. Kā konstatēts šī sprieduma 8. punktā, PRAC secināja, ka nav bijis iespējams identificēt nevienu papildu RMP, ne arī kādu RMP kombināciju, kas pietiekami nodrošinātu attiecīgo zāļu drošu lietošanu.

132    Piektkārt, PRAC un pēc tam CMDh secināja, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs vairs nav labvēlīgs, jo ar šo zāļu lietošanu saistītie riski pārsniedz ieguvumus. Līdz ar to PRAC un pēc tam CMDh ieteica apturēt attiecīgo zāļu TA. Ar apstrīdēto lēmumu Komisija pēc apspriešanās ar Cilvēkiem paredzēto zāļu pastāvīgo komiteju ievēroja šo ieteikumu.

133    Ņemot vērā iepriekš 110.–119. punktā minētos apsvērumus un prasītāju izvirzītos argumentus, tātad ir jāpārbauda, vai to argumentācija pierāda, ka apstrīdētā lēmuma II pielikumā ietvertajos zinātniskajos secinājumos ir pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā attiecībā uz riska un ieguvuma samēra novērtējumu, kā rezultātā apstrīdētais lēmums, kas balstīts uz šiem secinājumiem, ir prettiesisks.

1)      Par risku noteikšanu saistībā ar zāļu “off‑label” lietošanu

134    Pirmkārt, prasītājas apgalvo, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs ir labvēlīgs. Pastāvot daudzi klīniskie dati, kas apstiprina šo zāļu iedarbīgumu un nekaitīgumu. Periodiski atjauninātajos drošuma ziņojumos regulāri tiekot izveidots spēcīgs drošuma profils. Turklāt pati PRAC 2021. gadā esot apstiprinājusi, ka riska un ieguvuma attiecība paliek nemainīga. Attiecīgo zāļu lietošana esot radījusi bažas par drošumu tikai sepses pacientiem, pacientiem ar nieru mazspēju vai pacientiem kritiskā stāvoklī. Neviens zinātniskā vērtējuma elements, kas liecinātu par nelabvēlīgu ieguvumu un riska samēru attiecībā uz citām pacientu grupām (piemēram, ķirurģijā un traumatoloģijā), 2013. gadā neesot pastāvējis un līdz ar to neesot ticis pārbaudīts. Prasītājas apgalvo, ka nepastāv neviens paziņojums par drošumu, kas būtu saistīts ar TA atbilstošu lietošanu. Šī apgalvojuma pamatojumam prasītājas atsaucas uz daudziem datiem, tostarp jaunākajām zinātniskajām publikācijām, Vācijas anestezioloģijas un intensīvās aprūpes sabiedrības (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) vadlīnijām un citām medicīniskām pamatnostādnēm. Zinātniskajos secinājumos šie pierādījumi neesot ņemti vērā. 2022. gadā novērtētais zāļu lietošanas pētījums arī neliecina par to, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs ir nelabvēlīgs, tās lietojot atbilstīgi apstiprinātajām indikācijām.

135    Otrkārt, Komisija neesot pietiekami nošķīrusi off‑label lietošanu pacientiem, kuriem ir kritisks stāvoklis, un off‑label lietošanu saistībā ar citām indikācijām, kas nav saistītas ar drošuma riskiem.

136    Treškārt, prasītājas apgalvo, ka ieguvumu un riska samērs, kas 2013. gadā tika atzīts par labvēlīgu pārskatītajām indikācijām, esot bijis jāpārbauda attiecībā uz pacientiem plānveida operāciju un traumatoloģijas jomā. PHOENICS un TETHYS pētījumi attiecīgi esot veikti, lai sniegtu citus vērtējuma elementus šajās pacientu grupās. Gaidot šo divu pētījumu klīniskās izpētes ziņojumus, neviens klīnisks vai zinātnisks elements neesot ļāvis uzskatīt, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs būtu nelabvēlīgs attiecībā uz lietošanu atbilstoši apstiprinātajām indikācijām.

137    Savos apsvērumos par EMA iesniegto iestāšanās rakstu prasītājas norāda, ka PHOENICS un TETHYS pētījumi tagad ir pieejami. Šie pētījumi pierādot HEC saturošu produktu nekaitīgumu un iedarbīgumu un to, ka apstrīdētais lēmums esot nepamatots. Turklāt, pateicoties datiem, kas izriet no šiem pētījumiem, esot izpildīti apstrīdētā lēmuma III pielikumā paredzētie nosacījumi apturēšanas atcelšanai, kā to, šķiet, ir atzinusi pati Komisija sava atbildes raksta uz repliku 88. un 89. punktā.

138    PHOENICS pētījums par pacientiem plānveida operāciju jomā pierādot, ka moderns līdzsvarots HEC šķīdums drošuma ziņā nav “mazāk labvēlīgs” salīdzinājumā ar atbilstošu elektrolītu šķīdumu. Tā arī pierādot, ka pirmais produkts ir efektīvāks nekā otrais produkts hemodinamiskajā stabilizācijā un ūdens līdzsvara aspektos.

139    TETHYS pētījums par pacientiem traumatoloģijā parādot, ka modernais līdzsvarotais HEC šķīdums nav sliktāks par elektrolītu šķīdumu attiecībā uz galveno kombinēto 90 dienu mirstības un nieru mazspējas novērtēšanas kritēriju 90 dienu laikā.

140    Ceturtkārt, prasītājas apgalvo, ka apstrīdētais lēmums ir balstīts uz 2012. gadā veiktā CHEST pētījuma rezultātiem, kuru ticamību it īpaši esot apšaubījusi EMA ad hoc ekspertu komiteja un kurš esot izraisījis kritiku zinātnieku aprindās. Turklāt šī pētījuma rezultāti vairs neesot atbilstoši.

141    Pirmām kārtām, HEC apjomi, kas izmantoti šajā pētījumā, kā arī VISEP un 6S pētījumos, esot daudz lielāki nekā tie, kas tiktu izmantoti pašreizējā klīniskajā praksē.

142    Otrām kārtām, šie pētījumi vairs neatspoguļojot pašreizējo klīnisko praksi, jo pašreizējais vidējais ārstēšanas ilgums pēc 2013. un 2019. gadā īstenotajiem pasākumiem esot ļoti īss un gandrīz visiem pacientiem ierobežots ar vienu lietošanas reizi.

143    Trešām kārtām, jaunā CHEST pētījuma analīze esot kļūdaina, it īpaši tādēļ, ka to esot veikuši gandrīz tie paši autori, kas bija veikuši sākotnējo pētījumu, nepaziņojot izejas datus, kā British Medical Medical Journal redaktora vietnieks Peter Doshi to esot norādījis rakstā, kas pievienots replikas raksta A.28. pielikumā. Kajdi et al. 2014. gada pētījums, uz kuru PRAC atsaucas savā 2018. gada novērtējuma ziņojumā, neattiecoties ne uz CHEST pētījumu, ne uz HEC.

144    Komisija, ko atbalsta EMA, apstrīd šos argumentus.

145    Pirmkārt, Vispārējā tiesa konstatē, ka apstrīdētais lēmums ir balstīts uz apsvērumu, saskaņā ar kuru attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs nav labvēlīgs to risku dēļ, kas izriet no šo zāļu off‑label izmantošanas. Šajā ziņā no zinātniskajiem secinājumiem, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, un it īpaši no galīgā secinājuma izriet, ka PRAC uzskatīja, ka šis samērs vairs nav labvēlīgs, ņemot vērā drošuma problēmu nopietnību un to pacientu īpatsvaru, kuriem ir kontrindikācijas, tostarp kritiskā stāvoklī esošu pacientu, pacientu ar nieru mazspēju vai sepses pacientu, kuri tomēr joprojām ir pakļauti riskiem, kas izriet no HEC saturošo zāļu lietošanas, tostarp paaugstinātam mirstības riskam. No tā arī izriet, ka PRAC uzskatīja, ka 2013. un 2018. gadā noteikto RMP ievērošana ir būtiska, lai attiecīgajām zālēm nodrošinātu labvēlīgu riska un ieguvumu samēru.

146    Apstāklis, ka apstrīdētais lēmums ir balstīts uz riskiem, kas saistīti ar off‑label lietošanu, it īpaši pacientiem ar kontrindikācijām, atbilst grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pirmajai daļai, kā tas izriet no šī sprieduma 77.–106. punktā izklāstītajiem apsvērumiem. Tādējādi prasītāju argumenti, saskaņā ar kuriem attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs būtu labvēlīgs, ja tiktu ņemta vērā tikai attiecīgo zāļu TA atbilstoša lietošana, ir neefektīvi (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2000. gada 21. septembris, EFMA/Padome, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, 38. punkts).

147    Otrkārt, ir jānoraida arguments, ka Komisija neesot pietiekami nošķīrusi off‑label lietošanu pacientiem kritiskā stāvoklī, un off‑label lietošanu saistībā ar citām indikācijām, kas nav saistītas ar drošuma riskiem. Kā tika konstatēts iepriekš 129. punktā, PRAC tostarp pauda nopietnas bažas par paaugstinātu kontrindikāciju neievērošanas līmeni. Turklāt PRAC konstatēja, ka, ņemot vērā to, ka ir pierādīts būtisks kaitējums sepses pacientiem, pacientiem ar nieru mazspēju vai kuri atrodas kritiskā stāvoklī, ievērojamais to infūziju šķīdumu, kuros ietilpst HEC, izmantošanas īpatsvars šajās pacientu grupās rada būtiskas bažas sabiedrības veselības jomā.

148    Treškārt, attiecībā uz riskiem sepses pacientiem, pacientiem ar nieru mazspēju vai kuri atrodas kritiskā stāvoklī, no šī sprieduma 120. punktā izklāstītajiem apsvērumiem izriet, ka tie tika konstatēti 2012. un 2013. gadā notikušajās pārskatīšanas procedūrās, pamatojoties uz trim pētījumiem un divām metaanalīzēm. Turklāt, kā tika konstatēts šī sprieduma 128. punktā, tika pārbaudīti arī papildu pierādījumi, ko bija iesnieguši attiecīgo TA turētāji, tostarp jauni pētījumi. Saskaņā ar zinātniskajiem secinājumiem, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, tie arī nav pamats secinājumam par attiecīgo zāļu ieguvumiem un riskiem, kas atšķirtos no jau esošā secinājuma.

149    Šo secinājumu nevar atspēkot ne ar vienu no prasītāju argumentiem.

i)      Par blakņu nepaziņošanu

150    No lietas materiāliem izriet, ka PRAC, izskatot lietu 2018. gadā, izvērtēja un noraidīja attiecīgo TA īpašnieku argumentu par to, ka neesot bijuši ziņojumi par blaknēm attiecībā uz attiecīgo zāļu drošumu. Šajā ziņā PRAC konstatēja, ka šos datus ir īpaši grūti interpretēt. Ņemot vērā attiecīgo zāļu raksturu, faktu, ka tās bija tirgū jau vairākus gadu desmitus, situācijas, kurās tās tiek lietotas, proti, ārkārtas situācijās, kad pacienti tiek ārstēti ar vairākām terapijām, un iespēju, ka paiet laiks no HEC akūtas iedarbības līdz nieru mazspējai vai brīdim, kad iestājas nāve, PRAC paredzēja ievērojamu “nepietiekamas ziņošanas” līmeni. Tādējādi šī komiteja secināja, ka, ņemot vērā spontāno paziņojumu robežas, attiecīgie riski tika noteikti un apstiprināti, pamatojoties uz datiem no NKP, nevis uz spontāniem paziņojumiem.

151    Prasītājas šajā ziņā izvirza tikai vienu argumentu. Tās uzskata, ka drīzāk būtu jārēķinās ar “pārmērīgu ziņošanu”, ņemot vērā, ka attiecīgās zāles tiek lietotas situācijās, kurās pacienti tiek ārstēti, izmantojot multidisciplināras terapijas, un to, ka veselības aprūpes speciālistiem ir izplatīti vairāki tieši paziņojumi.

152    Šis arguments nepierāda, ka dati, kas izriet no spontāniem paziņojumiem, ir uzticamāki nekā NKP un metaanalīzes, uz kurām ir balstīti zinātniskie secinājumi, un ar to nevar pierādīt, ka lēmums noteikt riskus, pamatojoties uz NKP un metaanalīzi, nevis uz datiem, kas izriet no spontāniem paziņojumiem, ir acīmredzami kļūdains.

ii)    Par “CHEST” pētījuma uzticamību

153    Vispirms no lietas materiāliem izriet, ka PRAC savā 2018. gada novērtējuma ziņojumā ir izvērtējusi dažu ieinteresēto personu paustās bažas par CHEST pētījuma norisi. PRAC arī norādīja, ka iepriekšējā analīzē tā ir uzsvērusi šā pētījuma iespējamos ierobežojumus. Tomēr šajā pašā novērtējuma ziņojumā PRAC secināja, ka Duke Clinical Research Institute veiktajā šī pētījuma neatkarīgajā analīzē tika novērotas nelielas atšķirības attiecībā uz dažiem sekundārajiem un terciārajiem rezultātiem, bet tie neietekmēja secinājumus. PRAC uzskatīja, ka šī jaunā analīze ir pietiekami pārliecinoša un ka tā apstiprina CHEST pētījuma galvenos rezultātus.

154    Šajā ziņā, protams, ir taisnība, ka 2018. gada novērtējuma ziņojuma 26. lappusē ir kļūdaini norādīts, ka Duke Clinical Research Institute veikto analīzi “2014. gadā” ir veikuši “Kajdi, M. E., et al.”. Tomēr runa ir par pārrakstīšanās kļūdu, kā tas it īpaši izriet no atsauces uz autoriem un publikācijas gadu (“Patel, A., et al., 2017”), kas pēc tam ir atrodama šajā pašā lappusē un atsauču uz minēto ziņojumu sarakstā.

155    Turklāt tas vien, ka CHEST pētījums tika kritizēts zinātnieku aprindās, nevar pierādīt, ka PRAC vērtējums, kas balstīts uz iepriekš minēto analīzi, ir acīmredzami kļūdains, it īpaši tāpēc, ka tajā ir ņemti vērā daži šī pētījuma ierobežojumi.

156    Visbeidzot, prasītājas neizvirza nevienu argumentu, ar kuru tiktu apšaubīts šīs jaunās analīzes saturs vai tās vērtējums, ko veikusi PRAC, bet vienīgi apstrīd šīs analīzes neatkarību. Tomēr no P. Doshi raksta, kas pievienots replikas raksta A.28. pielikumā un uz kuru atsaucas prasītājas, izriet, ka CHEST pētījumā piedalījās arī trīs no astoņiem neatkarīgās analīzes autoriem un ka saskaņā ar New England Journal of Medicine, kas publicēja analīzi, norādīto šie CHEST pētījuma autori esot bijuši iesaistīti jaunā, no šī pētījuma neatkarīgā analīzē tikai tādēļ, lai apstiprinātu, ka dati ir saņemti pareizi un ka datu elementi ir tikuši pareizi identificēti. Šādos apstākļos prasītājas nav pierādījušas, ka PRAC nevarēja balstīties uz attiecīgo analīzi.

157    Līdz ar to ir jānoraida prasītāju argumenti par CHEST pētījuma uzticamību.

iii) Par datu, kuru pamatā ir pārskatītā deva, trūkumu

158    Prasītāju arguments, ka CHEST pētījuma rezultāti, kā arī VISEP un 6S pētījumu rezultāti vairs nav atbilstoši, jo tie vairs neatspoguļo pašreizējo klīnisko praksi attiecībā uz devām, ir jānoraida. Proti, 2013. gadā, it īpaši pamatojoties uz šiem pētījumiem, tika nolemts, ka daži pacienti nedrīkst tikt ārstēti ar attiecīgajām zālēm. Turklāt prasītājas šo lēmumu tolaik neapstrīdēja. Tādējādi tās nevar apstrīdēt šo lēmumu jaunajā procedūrā, kuras rezultātā tika pieņemts apstrīdētais lēmums.

159    Ir taisnība, ka Komisijai ir jāpierāda, ka ir izpildīti Direktīvas 2001/83 116. pantā paredzētie attiecīgo TA apturēšanas nosacījumi (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2013. gada 7. marts, Acino/Komisija, T‑539/10, nav publicēts, EU:T:2013:110, 79. punkts) un ka lēmuma par TA apturēšanu pieņemšana ir pamatota tikai tad, ja šis lēmums ir pamatots ar objektīviem un jauniem zinātniskiem vai medicīniskiem datiem (skat. spriedumu, 2019. gada 19. septembris, GE‑Healthcare/Komisija, T‑783/17, EU:T:2019:624, 49. punkts un tajā minētā judikatūra). Tomēr šis apstāklis nenozīmē, ka Komisijai nav atļauts izmantot datus, kas tikuši izmantoti iepriekšējās procedūrās, lai pamatotu tos pašus secinājumus. Šajā lietā Komisija nav atkāpusies no agrākajiem secinājumiem šajās procedūrās par pierādītajiem riskiem. Savukārt apstrīdētais lēmums ir balstīts uz jaunu secinājumu, saskaņā ar kuru RMP nav pietiekami efektīvi, lai ieguvumu un riska samēru padarītu labvēlīgu. Šajā ziņā Komisija ir pamatojusies uz jauniem datiem, proti, tiem, kas izriet no pēdējā pētījuma par zāļu lietošanu saistībā ar RMP iedarbīgumu.

160    Līdz ar to ir jākonstatē, ka Komisija apstrīdētajā lēmumā varēja pamatoti balstīties uz noteiktiem iepriekšējo procedūru rezultātiem un secinājumiem.

iv)    Par “PHOENICS” un “TETHYS” pētījumiem

161    PHOENICS un TETHYS pētījumi, kuru ziņojumus prasītājas pievienoja A.29. un A.30. pielikumā saviem apsvērumiem par Īrijas un EMA iesniegtajiem iestāšanās rakstiem, kas Vispārējās tiesas kancelejā iesniegti 2023. gada 15. martā, tika pabeigti attiecīgi 2022. gada 6. jūlijā un 25. jūnijā. Iesniegtie ziņojumi ir attiecīgi datēti ar 2023. gada 16. un 17. februāri.

162    Saskaņā ar judikatūru saistībā ar atcelšanas prasību, kas pamatota ar LESD 263. pantu, Savienības tiesību aktu tiesiskums ir jāvērtē, pamatojoties uz šo aktu pieņemšanas brīdī eksistējušiem faktiskajiem un tiesiskajiem apstākļiem (spriedums, 2019. gada 20. septembris, Plastics Europe/ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, 217. punkts).

163    Tomēr PHOENICS un TETHYS pētījumu ziņojumi apstrīdētā lēmuma pieņemšanas brīdī, proti, 2022. gada 24. maijā, nebija pieejami un tāpēc Komisija tos nevarēja ņemt vērā.

164    Līdz ar to prasītāju argumenti, kas attiecas uz šiem diviem pētījumiem, šajā lietā ir neefektīvi.

2)      Par medicīniskajām vajadzībām un alternatīvām ārstēšanas metodēm

165    Prasītājas apgalvo, ka alternatīvā ārstēšana ar attiecīgajām zālēm ir mazāk novērtēta, potenciāli mazāk droša un neatbilst esošajām medicīniskajām vajadzībām. Zinātniskajos secinājumos tas neesot ņemts vērā. HEC esot droša un labāka par kristaloīdiem, kā tas esot pierādīts Chappell et al. 2021. gada pētījumā, kura izvilkumi ir sniegti prasības pieteikuma A.25. pielikumā. Pārmērīga kristaloīdu lietošana esot saistīta ar paaugstinātu risku pacientu veselībai. Turklāt par alternatīvajiem sintētiskajiem koloīdiem esot bijis mazāk pētījumu nekā par HEC, un, iespējams, tie neesot labākas alternatīvas.

166    Komisija šos argumentus apstrīd.

167    Šajā ziņā no lietas materiāliem izriet, ka PRAC 2018. gada pārskatīšanas procedūrā saskaņā ar grozītās Direktīvas 2001/83 107.i pantu izvērtēja un apsprieda jautājumu, vai attiecīgo zāļu TA apturēšanas rezultātā paliktu neapmierināta medicīniskā vajadzība. PRAC tostarp ņēma vērā dalībvalstu un Norvēģijas Karalistes iesniegto informāciju, kā arī attiecīgo zāļu TA turētāju viedokli.

168    PRAC it īpaši izvērtēja astoņu dalībvalstu izvirzītos argumentus, saskaņā ar kuriem attiecīgo zāļu TA apturēšana varētu ietekmēt valsts klīnisko praksi, jo attiecīgās zāles tajā brīdī atbilst medicīniskai vajadzībai to teritorijā. Šajā ziņā PRAC it īpaši izvērtēja un noraidīja argumentu, ka attiecīgo zāļu lietošana varētu būt nozīmīga pacientiem, kuriem ir paaugstināts šķidruma aiztures un audu tūskas risks, ņemot vērā apgalvoto sistēmiski volēmisko iedarbību.

169    PRAC arī izskatīja sešu dalībvalstu argumentus par to, ka attiecīgo zāļu alternatīvu riska un ieguvuma samērs nav labāks. Šajā ziņā tā konstatēja, ka šis apgalvojums nav pamatots ar atbilstošiem datiem. PRAC citastarp izskatīja divus pētījumus, proti, kādas dalībvalsts iesniegto 2016. gada Ripollés et al. pētījumu un 2018. gada Ertmer et al. pētījumu. Tā secināja, ka iespējamība, ka attiecīgo zāļu TA apturēšanas gadījumā netiktu apmierinātas medicīniskās vajadzības, nav pierādīta.

170    Turklāt, kā tika konstatēts šī sprieduma 128. punktā, no zinātniskajiem secinājumiem, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, izriet, ka PRAC ir izvērtējusi attiecīgo TA turētāju iesniegtos papildu pierādījumus, it īpaši 2021. gada Gupta, 2020. gada Suzuki, 2018. gada Kwak, 2020. gada Nizar, 2021. gada Mahrouse un Lee pētījumus, kuros HEC saturošie šķīdumi tika salīdzināti vai nu ar albumīnu, vai ar kristaloīdiem. Konkrētāk, attiecībā uz Chappell 2021. gada metaanalīzi, uz kuru prasītājas balsta savu argumentāciju, PRAC konstatēja, ka tā jau ir izvērtējusi lielāko daļu klīnisko pētījumu, ar kuriem šajā metaanalīzē HEC saturoši šķīdumi tika salīdzināti ar kristaloīdiem un kuri tika publicēti pirms 2017. gada pārskatīšanas procedūras. Tā uzskata, ka četros rakstos, kas publicēti pēc 2018. gada, nav identificēts paaugstināts nieru toksicitātes risks pacientiem, kas ārstēti ar produktiem, kuri satur 6 % HEC. Kā jau tika konstatēts šī sprieduma 128. punktā, PRAC secināja, ka šie dati neliek apšaubīt attiecīgo zāļu jau konstatētos ieguvumus un riskus un ka tajos nav ietverta būtiska informācija par iespējamām izmaiņām to drošuma profilā.

171    Visbeidzot, no zinātniskajiem secinājumiem, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, arī izriet, ka CMDh ir izvērtējusi un noraidījusi trešo personu komentārus, kas saņemti pēc PRAC ieteikuma pieņemšanas, it īpaši saistībā ar attiecīgo zāļu drošuma profilu un nozīmīgumu starp terapeitiskajām iespējām hipovolēmijas ārstēšanai. Tādējādi, kā apgalvo Komisija un ko šajā ziņā prasītājas nav apstrīdējušas, šajos iesniegumos trešās personas apgalvoja, ka HEC saturošiem produktiem ir labāks riska un ieguvuma samērs un labāka pieejamība nekā alternatīvām metodēm.

172    Kā norādīts zinātniskajos secinājumos, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, CMDh secināja, ka šie apsvērumi neietekmēja PRAC galīgos secinājumus un ieteikumu.

173    Prasītājas tikai izvirza citu viedokli par medicīniskajām vajadzībām un alternatīvo ārstēšanu, sava argumenta atbalstam prasības pieteikuma 59. un 60. punktā atsaucoties uz virkni publikāciju. Tomēr to argumentācija prasības pieteikumā ir vispārīga un tajā nav atsauces uz detalizētiem PRAC un CMDh apsvērumiem, un prasītājas nepaskaidro, kādā mērā šie apsvērumi ir acīmredzami kļūdaini.

174    Līdz ar to viņu arguments, ka attiecīgo zāļu alternatīvām nav labāka riska un ieguvuma samēra un ka zinātniskajos secinājumos, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, tās nav ņemtas vērā, nevar tikt atbalstīts.

3)      Par RMP efektivitāti

175    Pirmkārt, prasītājas apgalvo, ka 2022. gadā novērtētais zāļu lietošanas pētījums liecina, ka pārskatītās devas tiek ievērotas gandrīz pilnībā. Turklāt šajā pētījumā esot norādīts, ka lielākā daļa veselības aprūpes speciālistu, kas piedalījās pētījumā, ir ievērojuši kontrindikācijas, izņemot divas iestādes Itālijā, kuras kopš tā laika ir zaudējušas akreditāciju attiecīgo zāļu lietošanai. Šķiet, ka lielākajā daļā valstu attiecīgie ordinēšanas gadījumi pretēji kontrindikācijām ir izņēmumi, nevis norma. Prasītāju ieskatā šādu off label lietošanu nevarot ekstrapolēt uz citām valstīm, kuras nav piedalījušās 2022. gadā novērtētajā zāļu lietošanas pētījumā. Turklāt zinātniskie secinājumi parādot, ka augstākais neievērošanas līmenis, proti, Beļģijā konstatētais, galvenokārt bija saistīts ar nelielu devu izmantošanu dzemdībās ar ķeizargriezienu, kas nav saistītas ar īpašu risku pacientēm, bet kas sniedz labumu, kā par to liecina vairāki pētījumi un publikācijas un Vadlīnija S 3 “intravaskulārās volēmijas terapija pieaugušajiem”, ko pieņēmušas četrpadsmit Vācijas sabiedrības.

176    Otrkārt, prasītājas apgalvo, ka RMP efektivitāti apstiprina fakts, ka kopējais pārdoto zāļu vienību skaits ir ievērojami samazinājies.

177    Treškārt, prasītājas norāda, ka RMP neievērošana nebūtu jāņem vērā, jo tās par to neesot atbildīgas un Savienības tiesības neesot piemērojamas.

178    Komisija, ko atbalsta EMA, apstrīd šos argumentus.

i)      Par 2022. gadā novērtētajā zāļu lietošanas pētījumā izmantotās izlases reprezentativitāti

179    Tādi pētījumi kā attiecīgo zāļu lietošanas pētījums tiek veikti, izmantojot reprezentatīvu mērķgrupas paraugu, kā to pamatoti norāda EMA.

180    Šajā pētījumā par zāļu lietošanu piedalījās 32 slimnīcas deviņās dalībvalstīs, proti, Beļģijā, Čehijā, Francijā, Vācijā, Ungārijā, Itālijā, Polijā, Spānijā un Nīderlandē.

181    Kā izriet no pētījuma protokola, šo izlasi, kurā ietilpst šīs deviņas dalībvalstis, bija piedāvājušas pašas prasītājas. Zinātniskie secinājumi, uz kuriem ir balstīts apstrīdētais lēmums, liecina, ka PRAC ir pārbaudījusi šīs izlases reprezentativitāti, ka tā ir uzskatāma par plaši izplatītu sadalījumu Savienībā un ka izlases reprezentativitāti apstiprina fakts, ka iestādes, kurā bija vislielākais pacientu skaits, izslēgšanai no post hoc jutīguma analīzes nebija būtiskas ietekmes uz kopējiem rezultātiem. PRAC secināja, ka 2022. gadā novērtētais zāļu lietošanas pētījums atspoguļo to galveno klīnisko lietojumu Savienībā.

182    Tas vien, ka produkta informācijas neievērošanas rādītāji, tostarp attiecībā uz kontrindikācijām, dažādu dalībvalstu dažādās iestādēs būtiski atšķīrās, nepierāda, ka izlase nebija reprezentatīva vai ka bija jāizvēlas plašāka izlase.

183    Tā kā prasītājas šajā ziņā nav izvirzījušas citus argumentus, nav pamata apšaubīt apstrīdētā lēmuma pamatā esošajos zinātniskos secinājumos ietverto secinājumu, ka izlase, kas izmantota 2022. gadā novērtētajā zāļu lietošanas pētījumā, ir reprezentatīva.

ii)    Par efektīvu RMP neesamību

184    Attiecībā uz ieviesto RMP ievērošanu un efektīvu RMP trūkumu, lai novērstu konstatētos riskus, no apstrīdētā lēmuma 2. apsvēruma izriet, ka PRAC ir secinājusi, ka joprojām netiek ievērota produkta informācija, neraugoties uz nozīmīgajiem papildu RMP, kas tika ieviesti pēc 2018. gadā pabeigtās pārvērtēšanas procedūras. Turklāt no apstrīdētā lēmuma 3. apsvēruma izriet, ka tā arī secināja, ka apstrīdētā lēmuma pieņemšanas brīdī nebija RMP, kas varētu efektīvi uzlabot šo situāciju. Šis pēdējais konstatējums attiecas gan uz spēkā esošajiem RMP, gan uz ierosinātajiem papildu RMP.

185    PRAC jo īpaši pārbaudīja vairākus ierosinātos papildu RMP, proti, izmaiņas produkta informācijā un kontrolētajā piekļuves programmā, lai piegādātu HEC produktus tikai akreditētām slimnīcām un veselības aprūpes speciālistiem, kas apmācīti produktu drošai lietošanai, saistību vēstuli, mācību materiālu pārskatīšanu, ikgadējo resertifikāciju un obligātās pēcapmācību pārbaudes veselības aprūpes speciālistiem, slimnīcu ikgadēju atkārtotu sertifikāciju, TA turētāju plašāku informāciju veselības aprūpes speciālistiem, kā arī attiecīgo zāļu piegādi četrās dalībvalstīs tikai slimnīcām, kurās neievērošanas līmenis ir zemāks par 20 %, pamatojoties uz informāciju par indikācijām un kontrindikācijām, kuras ir jāievada datubāzē par katru ārstēto pacientu.

186    Šajā ziņā PRAC konstatēja, ka no šajā pārskatīšanas procedūrā iegūtās informācijas izriet, ka produkta informācijas neievērošana nebija saistīta tikai ar informācijas trūkumu par RMP, kas, kā uzskata PRAC, dažus piedāvātos RMP, piemēram, informēšanu un apmācības, iespējams, padarīja par neefektīviem. PRAC arī uzskatīja, ka lielāka sarežģītība pat varētu novest pie pretēja rezultāta, proti, produkta informācijas sliktākas ievērošanas. PRAC uzskata, ka, ņemot vērā gaidāmo akreditēto iestāžu skaita samazinājumu un iestāžu ierobežoto ieinteresētību piedalīties zāļu lietošanas pētījumos, cita pētījuma veikšana, lai novērtētu piedāvāto papildu pārskatīto RMP ievērošanu, varētu nesniegt būtiskus rezultātus, kas neļautu noteikt, vai nākamie pacienti tiks ārstēti saskaņā ar zāļu informācijā norādīto.

187    Neviens no prasītāju argumentiem nevar pierādīt Komisijas pieļautu acīmredzamu kļūdu vērtējumā.

188    Pirmkārt, šī sprieduma 79.–105. punktā izklāstīto iemeslu dēļ ir jānoraida prasītāju arguments, ka Komisijai neesot bijis jāņem vērā apstrīdētā lēmuma pieņemšanas brīdī spēkā esošo RMP neievērošana, jo tās par to neesot atbildīgas un Savienības tiesības neesot piemērojamas.

189    Otrkārt, attiecībā uz prasītāju argumentu, ka apstrīdētā lēmuma pieņemšanas brīdī spēkā esošo RMP efektivitāti apstiprina fakts, ka kopējais pārdoto zāļu vienību skaits ir ievērojami samazinājies, ir jākonstatē, ka no apstrīdētā lēmuma pamatā esošajiem zinātniskajiem secinājumiem izriet, ka PRAC ir ņēmusi vērā attiecīgo zāļu pārdošanas apjoma samazināšanos Eiropas Ekonomikas zonā. Šajā ziņā PRAC uzskatīja, ka no pārdošanas apjoma izriet, ka, neraugoties uz šo samazināšanos, ar attiecīgajām zālēm joprojām tiek ārstēts ievērojams pacientu skaits, tostarp ņemot vērā to, ka parasti tika ievērota samazinātā deva un ka līdz ar to pacientam ievadītais daudzums bija mazāks. PRAC uzskata, ka šis apstāklis raisīja bažas, ņemot vērā augstos galveno ierobežojumu, piemēram, indikāciju un kontrindikāciju, neievērošanas rādītājus. Prasītājas neizvirza nevienu argumentu, kas varētu atspēkot šos apsvērumus.

190    Treškārt, no lietas materiāliem, protams, izriet, ka pēdējais pētījums par zāļu lietošanu bija parādījis produkta informācijas neievērošanas un it īpaši kontrindikāciju neievērošanas līmeņa samazināšanos, kas minētajā pētījumā tika kvalificēta kā “ievērojama”. Tomēr no apstrīdētā lēmuma pamatā esošajiem zinātniskajiem secinājumiem izriet, ka kontrindikāciju neievērošanas līmenis joprojām ir ticis uzskatīts par pārāk augstu.

191    Šajā sakarā zinātniskajos secinājumos ir uzsvērts, ka neievērošanas līmenim vajadzētu būt samērīgam ar identificētajiem riskiem. Tomēr, ņemot vērā attiecībā uz pacientiem ar sepsi, nieru mazspēju vai kritiskā stāvoklī esošiem pacientiem pierādītā kaitējuma smagumu, ar kontrindikāciju neievērošanas līmeņa pozitīvo attīstību vien nepietiek, lai atspēkotu tāda vērtējuma ticamību, saskaņā ar kuru būtiska daļa no HEC infūziju šķīdumu izmantošanas šajās pacientu grupās vienmēr rada būtiskas bažas sabiedrības veselības jomā.

192    Ņemot vērā šī sprieduma 116. un nākamajos punktos minētos apsvērumus un it īpaši izvirzītā mērķa, proti, sabiedrības veselības aizsardzības, nozīmīgumu, kā arī konstatēto risku smagumu, kas ietver būtisku mirstības risku, šis vērtējums nav acīmredzami kļūdains. Turklāt Savienības tiesa nav tiesīga apšaubīt šādu vērtējumu un pati noteikt kontrindikāciju neievērošanas līmeni, kas, pēc tās domām, joprojām būtu pieņemams, ņemot vērā riskus sabiedrības veselībai.

193    Ceturtkārt, attiecībā uz piedāvātajiem papildu RMP saskaņā ar Direktīvas 2001/83, kas grozīta ar Direktīvu 2010/84, 104. panta 2. punkta pirmo daļu TA turētāji farmakovigilances sistēmu izmanto, lai veiktu zinātnisku visas informācijas novērtējumu, lai izpētītu iespējas riska novēršanai vai samazināšanai līdz minimumam un vajadzības gadījumā veiktu atbilstošus pasākumus.

194    No tā izriet, ka prasītājām bija jāpiedāvā papildu efektīvi RMP, lai reaģētu uz konstatētajiem riskiem un it īpaši riskiem sabiedrības veselībai, kas izriet no attiecīgo zāļu lietošanas pacientiem ar kontrindikācijām.

195    Prasītājas neizvirza nevienu argumentu, kas varētu likt apšaubīt apsvērumu, ka produkta informācijas neievērošana nebija saistīta ar veselības aprūpes speciālistu zināšanu trūkumu, un līdz ar to secinājumu, ka papildu RMP, kas ietver plašāku apmācību, iespējams, nebūs efektīvi (skat. šī sprieduma 186. punktu).

196    Turklāt, runājot konkrētāk par RMP, ko prasītājas piedāvāja 2022. gada 7. februāra mutvārdu paskaidrojumā, proti, attiecīgās zāles četrās dalībvalstīs piegādāt tikai slimnīcām, kurās neievērošanas līmenis ir zemāks par 20 %, pamatojoties uz informāciju par indikācijām un kontrindikācijām, kas jāievada datubāzē par katru ārstēto pacientu, no apstrīdētā lēmuma pamatā esošajiem zinātniskajiem secinājumiem izriet, ka TA turētāji nebija iesnieguši tehniskās īstenojamības novērtējumu. Saskaņā ar šiem secinājumiem PRAC joprojām šaubījās par šī RMP iespējamo ietekmi uz risku samazināšanu, tā iespējamību un faktu, ka šis RMP radīs papildu administratīvo slogu klīniskās prakses apstākļos, kuros lēmumi ir jāpieņem ātri.

197    Ņemot vērā faktu, ka prasītājām bija jāpiedāvā papildu RMP, kas varētu būt efektīvi, lai novērstu konstatētos riskus, Komisija, nepieļaudama acīmredzamu kļūdu vērtējumā, pieņēma apstrīdēto lēmumu, vēlreiz negaidot atkārtota mēģinājuma ieviest papildu RMP, kuru pamatā ir jau ieviestajiem RMP līdzīga pieeja, rezultātus.

198    Līdz ar to pirmā pamata otrā daļa un līdz ar to pirmais un otrais pamats ir jānoraida pilnībā.

3.      Par trešo pamatu, kas balstīts uz samērīguma principa pārkāpumu

199    Prasītājas apgalvo, ka ar apstrīdēto aktu esot pārkāpts samērīguma princips.

200    Pirmkārt, tās apgalvo, ka attiecīgo zāļu TA apturēšana neveicina pacienta drošību, bet tai ir pretēja iedarbība. Alternatīvajām zālēm nebūtu labāks riska un ieguvumu samērs, ņemot vērā pieejamos zinātniskos datus. Pamatnostādnes par HEC saturošu zāļu lietošanu, tāpat kā tās, kas norādītas prasības pieteikuma A.19. pielikumā, sniedzot indikācijas par šo zāļu drošu lietošanu un apstiprinot to terapeitisko vērtību. HEC esot droša un sniedzot priekšrocības salīdzinājumā ar kristaloīdiem un alternatīviem sintētiskiem koloīdiem, par kuriem esot mazāk pētījumu nekā par HEC un, iespējams, tie neesot labākās alternatīvas.

201    Otrkārt, prasītājas apgalvo, ka apstrīdētais lēmums ir nesamērīgs, jo konstatēto TA noteikumu neievērošanu varētu pietiekami un faktiski novērst, pieņemot tādus papildu RMP kā tie, kurus tās piedāvāja procedūras laikā. Šie pasākumi esot izstrādāti, lai atturētu veselības aprūpes speciālistus no attiecīgo zāļu off‑label ordinēšanas un lai ikvienai veselības aprūpes iestādei, kas nepilda RMP, tās vairs netiktu piegādātas. Arguments, ka ierobežojumu neievērošana esot veselības aprūpes speciālistu apzināta izvēle, neļaujot noraidīt šādu pasākumu veikšanu, jo par jebkuru off‑label lietošanu atbildīgi esot šie profesionāļi. Prasītājas uzsver, ka šajā lietā off‑label lietošana pacientiem ar kontrindikācijām ir ievērojami samazinājusies tiešas saziņas veselības aprūpes speciālistiem, apmācību un uzraudzības rezultātā.

202    Treškārt, prasītājas apgalvo, ka apturēšana ir nesamērīga un neatbilstoša, jo tā esot padarījusi par nederīgiem notiekošos PHOENICS un TETHYS pētījumus. Tās uzskata, ka, tā kā nebija ziņojumu par blakusparādībām, bija jāsagaida šo pētījumu rezultāti, kuru mērķis bija atklāt jaunus novērtējuma elementus attiecībā uz produkta drošumu un faktisko lietošanu.

203    Ceturtkārt, prasītājas apgalvo, ka Savienības līmenī noteiktā apturēšana ir nesamērīga, jo saskaņā ar pašas PRAC secinājumiem pacientiem, kuri cieš no sepses vai atrodas kritiskā stāvoklī, Savienības mērogā netiekot praktizēta off‑label lietošana. Vienā dalībvalstī konstatēto neievērošanu nevar ekstrapolēt uz citām dalībvalstīm, jo konstatējumi deviņās izvēlētajās dalībvalstīs būtiski atšķiras.

204    Komisija, kuru atbalsta Īrija un EMA, lūdz trešo pamatu noraidīt.

205    Samērīguma princips pastāvīgajā judikatūrā ir atzīts par vienu no Savienības tiesību vispārējiem principiem. Atbilstoši šim principam Savienības iestāžu pieņemtie tiesību akti nedrīkst pārsniegt to, kas ir atbilstošs un nepieciešams attiecīgā pasākuma leģitīmi paredzēto mērķu īstenošanai, ņemot vērā, ka gadījumā, ja iespējams izvēlēties starp vairākiem atbilstošiem pasākumiem, ir jāizvēlas mazāk ierobežojošais un ka radītās neērtības nav nesamērīgas salīdzinājumā ar sasniedzamajiem mērķiem (spriedumi, 1990. gada 13. novembris, Fedesa u.c., C‑331/88, EU:C:1990:391, 13. punkts; 1998. gada 5. maijs, Apvienotā Karaliste/Komisija, C‑180/96, EU:C:1998:192, 96. punkts, un 2014. gada 11. decembris, PP Nature‑Balance Lizenz/Komisija, T‑189/13, nav publicēts, EU:T:2014:1056, 111. punkts).

206    Attiecībā uz šo nosacījumu pārbaudi tiesā šajā lietā ir jāatgādina, ka saskaņā ar pastāvīgo judikatūru lēmumi par zāļu iedarbīguma, drošuma un kvalitātes kritēriju piemērošanu ir sarežģītu medicīniski farmakoloģisko novērtējumu rezultāts, kuri ir pakļauti ierobežotai pārbaudei tiesā. Ja Savienības iestādei ir jāveic sarežģīti novērtējumi, tai ir piešķirta plaša rīcības brīvība, kuras īstenošana ir pakļauta pārbaudei tiesā, kurā tikai tiek pārbaudīts, vai attiecīgajā pasākumā nav pieļauta acīmredzama kļūda vai pilnvaru nepareiza izmantošana, vai arī kompetentā iestāde nav acīmredzami pārkāpusi savas rīcības brīvības robežas (šajā nozīmē skat. spriedumu, 2020. gada 23. septembris, BASF/Komisija, T‑472/19, nav publicēts, EU:T:2020:432, 109. punkts un tajā minētā judikatūra).

207    Lai novērtētu, vai sabiedrības veselības aizsardzības jomā ir ievērots samērīguma princips, ir jāņem vērā, ka cilvēku veselība un dzīvība ir pirmajā vietā starp vērtībām un interesēm, kas ir aizsargātas ar LESD (skat. spriedumu, 2019. gada 19. decembris, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, 154. punkts un tajā minētā judikatūra).

208    Vispārējā tiesa turklāt ir nospriedusi, ka, ņemot vērā Savienības zāļu TA piešķiršanas un vadības saskaņošanas sistēmā iedibināto drošības, efektivitātes un kvalitātes kritēriju ekskluzīvo raksturu, tirdzniecības atļaujas apturēšanas vai anulēšanas pasākuma samērīgums ir novērtējams tikai šo kritēriju aspektā. No tā izriet, ka samērīguma pārbaudei būtiskās intereses ir intereses, kas saistītas ar cilvēku veselības aizsardzību, kas tiek ņemtas vērā attiecīgā tiesiskā regulējuma piemērošanā (skat. spriedumu, 2019. gada 19. decembris, Vanda Pharmaceuticals/Komisija, T‑211/18, EU:T:2019:892, 155. punkts un tajā minētā judikatūra).

a)      Par apstrīdētā lēmuma mērķi

209    Vispirms, runājot par apstrīdētā lēmuma mērķi, no tā 3. apsvēruma izriet, ka Komisija to ir pieņēmusi, lai novērstu būtiskus riskus sabiedrības veselībai. Šis mērķis atbilst Direktīvas 2001/83 pamatmērķim, kā tas izriet no tās 2. apsvēruma.

210    Prasītāju arguments, ka apstrīdētais lēmums neveicina pacienta drošību, ņemot vērā attiecīgo zāļu ārstniecisko vērtību un to, ka alternatīvu zāļu riska un ieguvuma samērs nav labāks, neatspēko šo secinājumu. Proti, attiecīgo TA apturēšana faktiski palīdz nodrošināt sabiedrības veselības aizsardzību, it īpaši, ciktāl tā liedz pacientus, kuriem ir noteiktas kontrindikācijas, ārstēt ar šīm zālēm un pakļaut nopietnam riskam viņu veselībai, tostarp mirstības riskam.

b)      Par mazāk ierobežojošu pasākumu esamību

211    Turpinājumā, ņemot vērā prasītāju izvirzītos argumentus, ir jāpārbauda, vai šajā lietā pastāvēja cits piemērots, bet mazāk ierobežojošs pasākums.

1)      Par papildu RMP pieņemšanu

212    Prasītājas uzskata, ka attiecīgos riskus un, konkrētāk, kontrindikāciju neievērošanas risku, varētu pietiekami un efektīvi novērst, pieņemot papildu RMP.

213    Pirmkārt, grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pirmajā daļā kompetentajai iestādei ir paredzētas trīs iespējas, ja tā konstatē, ka zāļu riska un ieguvuma samērs nav labvēlīgs. Šādā situācijā kompetentā iestāde var apturēt, anulēt vai grozīt attiecīgo TA. Paredzot šīs trīs dažādas stingrības iespējas, Savienības likumdevējs ir ņēmis vērā samērīguma principu.

214    Tādējādi kompetentajai iestādei vispirms ir jāizmanto iespēja grozīt TA, kas ir vismazāk ierobežojošais pasākums no tiem, kuri ir paredzēti grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pirmajā daļā, tomēr ar nosacījumu, ka šie grozījumi ir piemērots pasākums.

215    Otrkārt, pārbaudot samērīgumu, iespējami mazāk ierobežojoši līdzekļi salīdzinājumā ar Savienības likumdevēja paredzēto pasākumu var tikt ņemti vērā tikai tad, ja tie ir tikpat piemēroti Savienības iestādes pieņemtā tiesību akta mērķa sasniegšanai (šajā nozīmē skat. spriedumus, 2004. gada 14. decembris, Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, 55. punkts; 2004. gada 14. decembris, Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, 56. punkts, un 2016. gada 4. maijs, Philip Morris Brands u.c., C‑547/14, EU:C:2016:325, 180. punkts).

216    Šī sprieduma 184. un nākamajos punktos jau ir konstatēts, ka secinājumos par papildu efektīvu RMP neesamību nav pieļauta nekāda acīmredzama kļūda vērtējumā. Līdz ar to prasītāju arguments, ka konstatēto neievērošanu varētu pietiekami un faktiski novērst, pieņemot papildu RMP, nevar tikt atbalstīts arī saistībā ar pamatu par samērīguma principa pārkāpumu.

2)      Par “PHOENICS” un “TETHYS” pētījumiem

217    Šajā lietā apstrīdētā lēmuma III pielikumā ir skaidri paredzēta iespēja attiecīgo zāļu TA turētājiem, lai atceltu tās apturēšanu, iesniegt stingrus pierādījumus par labvēlīgu ieguvumu un riska samēru klīniski nozīmīgā pacientu grupā. Līdz ar to un kā tika konstatēts šī sprieduma 66. punktā, ja izrādās, ka PHOENICS un TETHYS pētījumu dati var padarīt attiecīgo zāļu ieguvumu un risku attiecību labvēlīgu, prasītājas tos var iesniegt, lai panāktu apturēšanas atcelšanu. Turklāt no šī sprieduma 125. un 126. punkta izriet, ka šo pētījumu veikšana bija TA saglabāšanas nosacījums un ka to galīgie rezultāti bija uzskatāmi par pieejamiem 2016. gada beigās. Šādos apstākļos Komisijai nevar pārmest, ka tā, pieņemot apstrīdēto lēmumu, negaidīdama, kamēr būs pieejami šo pētījumu rezultāti, nav ievērojusi samērīguma principu. Ja šāds iebildums tiktu pieņemts, ikvienam TA turētājam faktiski pietiktu atlikt drošuma pētījuma veikšanu, kas būtu nosacījums zāļu paturēšanai tirgū, lai konstatētu un vajadzības gadījumā sodītu par šāda pētījuma rezultātu neesamību.

218    Līdz ar to prasītāju argumenti, ka apstrīdētais lēmums ir nesamērīgs un neatbilstošs, jo tas ir pieņemts, pirms bija pieejami PHOENICS un TETHYS pētījumu rezultāti, nav pamatoti.

c)      Par neērtību, kas nav samērīgas ar sasniedzamajiem mērķiem, esamību

219    Visbeidzot, ņemot vērā prasītāju izvirzītos argumentus, ir jāpārbauda, vai apstrīdētais lēmums rada neērtības, kas nav samērīgas ar sasniedzamajiem mērķiem.

1)      Par attiecīgo zāļu TA apturēšanu Savienības līmenī

220    Attiecībā uz prasītāju argumentu, ka attiecīgo zāļu TA apturēšana Savienības līmenī ir nesamērīga, jo pacientiem, kuri cieš no sepses vai kuri atrodas kritiskā stāvoklī, Savienības mērogā nenotiekot off‑label lietošana, Vispārējā tiesa konstatē sekojošo.

221    Kā izriet no šī sprieduma 179. un nākamajos punktos izklāstītajiem apsvērumiem, apstrīdētā lēmuma pamatā esošajos zinātniskajos secinājumos, nepieļaujot acīmredzamu kļūdu vērtējumā, ir atzīts, ka 2022. gadā novērtētajā zāļu lietošanas pētījumā izmantotā izlase ir reprezentatīva Savienības līmenī. Šis secinājums nozīmē, ka tā ir reprezentatīva attiecībā uz visām dalībvalstīm, tostarp tām, kurās neviena ārstniecības iestāde nav piedalījusies šajā pētījumā, un dalībvalstīm, kurās no šī pētījuma iegūtie dati pierāda, ka produkta informācijas, it īpaši kontrindikāciju, neievērošana ir ievērojami zemākā līmenī nekā citās dalībvalstīs.

222    Tādējādi tas vien, ka saskaņā ar šo pētījumu produkta informācijas, it īpaši kontrindikāciju, neievērošanas rādītāji dažādu valstu dažādās ārstniecības iestādēs, kas piedalījās 2022. gadā novērtētajā zāļu lietošanas pētījumā, atšķīrās, neliedza Komisijai veikt pasākumu Savienības līmenī.

223    Līdz ar to prasītāju arguments, ka apstrīdētais lēmums ir nesamērīgs, jo attiecīgās zāles Savienības līmenī netiekot ordinētas sepses pacientiem vai pacientiem kritiskā stāvoklī, ir jānoraida.

2)      Par attiecīgo zāļu ieguvumiem

224    Apstrīdētais lēmums nerada arī nesamērīgas neērtības salīdzinājumā ar mērķiem, kas izriet no tā, ka attiecīgo zāļu TA apturēšana liedz tās ievadīt arī pacientiem, kuriem nav kontrindikāciju. No apsvērumiem, kas izklāstīti pirmā pamata otrās daļas pārbaudē, izriet, ka apstrīdētajā lēmumā nav pieļauta acīmredzama kļūda vērtējumā ne attiecībā uz secinājumu, ka attiecīgo zāļu riska un ieguvuma samērs vairs nav labvēlīgs, ne arī – TA apturēšanas gadījumā – attiecībā uz apgalvoto neapmierināto medicīnisko vajadzību.

225    Līdz ar to prasītāju arguments par attiecīgo zāļu ārstniecisko vērtību nevar tikt atbalstīts arī saistībā ar pamatu par samērīguma principa pārkāpumu.

3)      Par iespēju atcelt apturēšanu

226    Prasītāju arguments, kas izvirzīts ceturtajā pamatā un saskaņā ar kuru apstrīdētajā lēmumā de facto esot uzdots anulēt TA, nevar tikt atbalstīts arī trešā pamata ietvaros.

227    Kā tika konstatēts šī sprieduma 60. un 61. punktā, šis arguments ir balstīts uz kļūdainu pieņēmumu, ka apstrīdētā lēmuma III pielikumā paredzētie apturēšanas atcelšanas nosacījumi nekad nevarētu tikt izpildīti. Patiesībā šie nosacījumi ir formulēti plaši un atvērti, lai ļautu prasītājām iesniegt visus pierādījumus tam, ka attiecīgajām zālēm ir labvēlīgs ieguvuma un riska samērs.

4)      Par iespēju atlikt TA apturēšanas īstenošanu

228    Apstrīdētā lēmuma 3. pantā paredzētā iespēja uz laiku atlikt attiecīgo TA apturēšanu arī nepierāda, ka nebūtu salāgotas neērtības, kas saistītas ar TA apturēšanu, un tās mērķi.

229    Pirmkārt, šī iespēja joprojām ir pakļauta zināmiem nosacījumiem, kuru mērķis it īpaši ir aizsargāt pacientus un nodrošināt, ka tiek ievēroti RMP (skat. šī sprieduma 185. punktu). Tādējādi riski sabiedrības veselībai, kas izriet no zāļu off‑label lietošanas, it īpaši pacientiem ar kontrindikācijām, pēc iespējas ir minimizēti.

230    Otrkārt, šī iespēja ir samērīguma principa izpausme, jo pieļauj atlikšanu dalībvalstīs, kurās joprojām ir nepieciešams pārejas periods, ņemot vērā attiecīgajai dalībvalstij raksturīgos sabiedrības veselības apsvērumus.

231    No visa iepriekš minētā izriet, ka neviens no prasītāju izvirzītajiem argumentiem nepierāda, ka apstrīdētais lēmums pārsniedz to, kas ir piemērots un nepieciešams, lai sasniegtu tajā izvirzīto mērķi.

232    Tādēļ trešais pamats, tāpat kā visa prasība kopumā ir jānoraida.

IV.    Par tiesāšanās izdevumiem

233    Atbilstoši Reglamenta 134. panta 1. punktam lietas dalībniekam, kuram nolēmums ir nelabvēlīgs, piespriež atlīdzināt tiesāšanās izdevumus, ja to ir prasījis lietas dalībnieks, kuram nolēmums ir labvēlīgs. Tā kā prasītājām spriedums ir nelabvēlīgs, tām jāpiespriež segt savus, kā arī atlīdzināt Komisijas tiesāšanās izdevumus, tostarp tos, kas ir saistīti ar pagaidu noregulējuma tiesvedību, saskaņā ar tās prasījumiem.

234    Saskaņā ar Reglamenta 138. panta 1. punktu dalībvalstis un iestādes, kas iestājušās lietā, savus tiesāšanās izdevumus sedz pašas. Līdz ar to Īrija un EMA sedz savus tiesāšanās izdevumus pašas.

Ar šādu pamatojumu

VISPĀRĒJĀ TIESA (piektā palāta paplašinātā sastāvā)

nospriež:

1)      Prasību noraidīt.

2)      Fresenius Kabi Austria GmbH  un pārējās prasītājas, kuru nosaukumi ir norādīti pielikumā, sedz savus, kā arī atlīdzina Eiropas Komisijas tiesāšanās izdevumus, tostarp tos, kas ir saistīti ar pagaidu noregulējuma tiesvedību.

3)      Īrija un Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) sedz savus tiesāšanās izdevumus pašas.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Pasludināts atklātā tiesas sēdē Luksemburgā 2024. gada 15. maijā.

[Paraksti]

Satura rādītājs

I. Tiesvedības priekšvēsture

II. Lietas dalībnieku prasījumi

III. Juridiskais pamatojums

A. Par prasības pieņemamību

B. Par iebildumu raksta iesniegšanu

C. Par lietas būtību

1. Par ceturto pamatu – pamatojuma trūkumu

2. Par pirmo pamatu, kas attiecas uz grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta pārkāpumu, un otro pamatu par piesardzības principa pārkāpumu

a) Par pirmā pamata pirmo daļu – tiesību kļūdu, kas izriet no Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā jēdziena “riska un ieguvuma samērs” kļūdainas interpretācijas

1) Par grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā jēdziena “ieguvuma un riska samērs” gramatisko interpretāciju

2) Par grozītās Direktīvas 2001/83 116. pantā ietvertā jēdziena “ieguvuma un riska samērs” sistēmisko interpretāciju

3) Par jēdziena “ieguvuma un riska samērs” interpretāciju, ņemot vērā grozītās Direktīvas 2001/83 116. panta mērķi

4) Par citiem prasītāju argumentiem

b) Par pirmā pamata otro daļu, kas attiecas uz acīmredzamu kļūdu vērtējumā, un otro pamatu, kas attiecas uz piesardzības principa pārkāpumu

1) Par risku noteikšanu saistībā ar zāļu “offlabel” lietošanu

i) Par blakņu nepaziņošanu

ii) Par “CHEST” pētījuma uzticamību

iii) Par datu, kuru pamatā ir pārskatītā deva, trūkumu

iv) Par “PHOENICS” un “TETHYS” pētījumiem

2) Par medicīniskajām vajadzībām un alternatīvām ārstēšanas metodēm

3) Par RMP efektivitāti

i) Par 2022. gadā novērtētajā zāļu lietošanas pētījumā izmantotās izlases reprezentativitāti

ii) Par efektīvu RMP neesamību

3. Par trešo pamatu, kas balstīts uz samērīguma principa pārkāpumu

a) Par apstrīdētā lēmuma mērķi

b) Par mazāk ierobežojošu pasākumu esamību

1) Par papildu RMP pieņemšanu

2) Par “PHOENICS” un “TETHYS” pētījumiem

c) Par neērtību, kas nav samērīgas ar sasniedzamajiem mērķiem, esamību

1) Par attiecīgo zāļu TA apturēšanu Savienības līmenī

2) Par attiecīgo zāļu ieguvumiem

3) Par iespēju atcelt apturēšanu

4) Par iespēju atlikt TA apturēšanas īstenošanu

IV. Par tiesāšanās izdevumiem

*      Tiesvedības valoda – angļu.

1      Pārējo prasītāju nosaukumu saraksts ir iekļauts tikai lietas dalībniekiem izsniegtajā versijā.