Wydanie tymczasowe

WYROK SĄDU (piąta izba w składzie powiększonym)

z dnia 15 maja 2025 r.(*)

Produkty lecznicze stosowane u ludzi – Zawieszenie krajowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego stosowanego u ludzi zawierającego substancję czynną hydroksyetyloskrobię (HES), roztwory do infuzji – Skarga o stwierdzenie nieważności – Bezpośrednie oddziaływanie – Częściowa niedopuszczalność – Obowiązek uzasadnienia – Naruszenie prawa – Oczywisty błąd w ocenie – Zasada ostrożności – Proporcjonalność – Artykuł 116 dyrektywy 2001/83/WE

W sprawie T‑416/22

Fresenius Kabi Austria GmbH, z siedzibą w Grazu (Austria), oraz pozostałe skarżące, których firmy wymieniono w załączniku(1), które reprezentowali W. Rehmann i A. Knierim, adwokaci,

strona skarżąca,

przeciwko

Komisji Europejskiej, którą reprezentowali M. Escobar Gómez i A. Sipos, w charakterze pełnomocników,

strona pozwana,

popieranej przez

Irlandię, którą reprezentowali A. Joyce, M. Tierney, M. Browne i D. O’Reilly, w charakterze pełnomocników, których wspierali P. McCann, SC, i E. O’Callaghan, barrister,

oraz przez

Europejską Agencję Leków (EMA), którą reprezentowali S. Marino, S. Drosos i M. van Egmond, w charakterze pełnomocników,

interwenienci,

SĄD (piąta izba w składzie powiększonym),

w składzie: J. Svenningsen, prezes, C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (sprawozdawca), J. Martín y Pérez de Nanclares i M. Stancu, sędziowie,

sekretarz: A. Marghelis, administrator,

uwzględniając postanowienie z dnia 18 października 2022 r., Fresenius Kabi Austria i in./Komisja (T‑416/22 R, niepublikowane, EU:T:2022:636),

uwzględniając pisemny etap postępowania,

po przeprowadzeniu rozprawy w dniu 14 listopada 2023 r.,

wydaje następujący

Wyrok

1        W skardze wniesionej na podstawie art. 263 TFUE skarżące – Fresenius Kabi Austria GmbH i inne osoby prawne, których firmy wymieniono w załączniku – wnoszą co do zasady o stwierdzenie nieważności decyzji wykonawczej Komisji C(2022) 3591 final z dnia 24 maja 2022 r. dotyczącej, w ramach art. 107p dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r., pozwoleń na wprowadzanie do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zawierających substancję czynną „roztwory hydroksyetyloskrobi (HES) do infuzji”, w następstwie oceny analizy bezpieczeństwa sporządzonej po wydaniu pozwolenia (zwanej dalej „zaskarżoną decyzją”) w zakresie, w jakim zobowiązuje ona zainteresowane państwa członkowskie do zawieszenia krajowych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (zwanych dalej „pozwoleniami na dopuszczenie do obrotu”) produktów leczniczych, ujętych w załączniku I do tej decyzji (zwanych dalej „rozpatrywanymi produktami leczniczymi”).

I.      Okoliczności powstania sporu

2        Skarżące są częścią grupy Fresenius Kabi o zasięgu światowym, która sama należy do grupy Fresenius, specjalizującej się w usługach zdrowotnych oraz produkcji i dystrybucji produktów leczniczych między innymi zawierających hydroksyetyloskrobię (HES) jako substancję czynną.

3        Skarżące są posiadaczkami pozwoleń na dopuszczenie do obrotu niektórych z rozpatrywanych produktów leczniczych.

4        Przedmiotowe produkty lecznicze, które zostały dopuszczone do obrotu na poziomie krajowym, są przede wszystkim wskazane w leczeniu hipowolemii (małej objętość krwi) spowodowanej ostrą (nagłą) utratą krwi, gdy leczenie alternatywnymi roztworami infuzji, znanymi jako krystaloidy, jest uważane za niewystarczające.

5        Rozpatrywane produkty lecznicze były od 2013 r. przedmiotem kilku ocen pod względem wynikającego z ich stosowania bilansu korzyści i ryzyka, w szczególności wobec zwiększonego ryzyka zaburzeń czynności nerek i śmiertelności podczas podawania rozpatrywanych produktów leczniczych pacjentom przechodzącym sepsę, leczonym w wyniku poparzeń lub znajdującym się w stanie krytycznym.

6        W dniu 19 grudnia 2013 r. Komisja przyjęła decyzję wykonawczą C(2013) 9793 final, dotyczącą, w ramach art. 107i dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r., pozwoleń na wprowadzanie do obrotu produktów leczniczych (roztwory do infuzji) zawierających HES. W decyzji tej, której adresatami były państwa członkowskie, Komisja nakazała im zmianę pozwoleń na dopuszczenie do obrotu na podstawie wniosków badawczych grupy koordynacyjnej ds. procedury wzajemnego uznawania i procedury zdecentralizowanej Europejskiej Agencji Leków (EMA) (zwanej dalej „grupą koordynacyjną”). Zgodnie z tą decyzją należało ustanowić środki minimalizacji ryzyka, w szczególności w formie nowych przeciwwskazań i nowych ostrzeżeń, a także poprzez obniżenie dawek tych produktów leczniczych.

7        W dniu 17 lipca 2018 r. Komisja przyjęła decyzję wykonawczą C(2018) 4832 final, dotyczącą, w ramach art. 107i dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady, pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych stosowanych u ludzi, zawierających substancję czynną HES, roztwory do infuzji”. W decyzji tej, której adresatami były państwa członkowskie, Komisja nakazała im zmianę pozwoleń na dopuszczenie do obrotu na podstawie wniosków badawczych grupy koordynacyjnej, poprzez ustanowienie w szczególności dodatkowych środków minimalizacji ryzyka, ponieważ pierwotnie przyjęte środki nie były w wystarczającym stopniu przestrzegane w praktyce klinicznej, a rozpatrywane produkty lecznicze były wciąż podawane pacjentom z przeciwwskazaniami. Te dodatkowe środki minimalizacji ryzyka obejmowały ograniczenie dostaw rozpatrywanych produktów leczniczych wyłącznie do pracowników służby zdrowia, którzy odbyli specjalne szkolenie obowiązkowe, oraz umieszczenie bardziej widocznych ostrzeżeń na opakowaniach.

8        W dniu 10 lutego 2022 r. Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (zwany dalej „Komitetem ds. Oceny Ryzyka), który jest komitetem EMA odpowiedzialnym za ocenę bezpieczeństwa produktów leczniczych stosowanych u ludzi, przyjął sprawozdanie oceniające, w którym większością głosów stwierdził, że pomimo znaczących dodatkowych środków minimalizacji ryzyka wdrożonych w 2018 r. nadal nie przestrzegano informacji o produkcie. Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził również, że rozpatrywane produkty lecznicze były wciąż stosowane w populacjach odznaczających się przeciwwskazaniami, w związku z czym istniało podwyższone ryzyko doznania poważnej krzywdy, w tym ryzyko śmierci. Komitet ten wskazał, że nie można było zidentyfikować żadnych dodatkowych środków minimalizacji ryzyka ani kombinacji środków minimalizacji ryzyka zapewniających wystarczająco bezpieczne stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych. Przypadki nieprzestrzegania informacji o produkcie nie były bowiem jego zdaniem spowodowane wyłącznie brakiem świadomości, lecz wydawały się wynikać z celowego wyboru lekarzy przepisujących produkt leczniczy. W konsekwencji Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych jest ujemny, i zalecił zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu tych produktów leczniczych.

9        W dniu 23 lutego 2022 r. grupa koordynacyjna, do której zwrócono się zgodnie z art. 107q ust. 2 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz.U. 2001, L 311, s. 67), zmienionej dyrektywą Parlamentu Europejskiego i Rady 2010/84/UE z dnia 15 grudnia 2010 r., uznała w drodze decyzji przyjętej większością głosów, że należy zawiesić pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych.

10      W dniu 24 maja 2022 r. Komisja, do której wniesiono skargę zgodnie z art. 107q ust. 2 akapit piąty dyrektywy 2001/83, ze zmianami, przyjęła zaskarżoną decyzję zaadresowaną do państw członkowskich, w której nakazała im zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych na podstawie wniosków badawczych przedstawionych w załączniku II do tej decyzji.

11      Artykuł 3 zaskarżonej decyzji przewiduje, że państwa członkowskie mogą wyjątkowo, pod pewnymi warunkami i na okres nieprzekraczający 18 miesięcy od daty przyjęcia tej decyzji, odroczyć wykonanie zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu.

II.    Żądania stron

12      Strona skarżąca wnosi do Sądu o:

–        stwierdzenie nieważności zaskarżonej decyzji w zakresie, w jakim nakazuje ona państwom członkowskim zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych, wymienionych w załączniku I do tej decyzji;

–        tytułem żądania ewentualnego – stwierdzenie nieważności zaskarżonej decyzji w zakresie, w jakim nakazuje ona państwom członkowskim zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych wymienionych w załączniku I do tej decyzji, wprowadzanych do obrotu w tych państwach członkowskich;

–        obciążenie Komisji kosztami postępowania.

13      Komisja wnosi do Sądu o:

–        odrzucenie skargi jako niedopuszczalnej w zakresie, w jakim dotyczy ona zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktów zawierających HES, na dopuszczenie do obrotu których strona skarżąca nie ma pozwolenia, lub, tytułem żądania ewentualnego, odrzucenie skargi jako niedopuszczalnej w całości;

–        w każdym wypadku – oddalenie skargi o stwierdzenie nieważności, jako że jest ona w całości bezzasadna;

–        obciążenie strony skarżącej kosztami postępowania.

14      Podobnie jak Komisja, Irlandia wnosi do Sądu o:

–        odrzucenie skargi jako niedopuszczalnej w zakresie, w jakim dotyczy ona zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktów zawierających HES, na dopuszczenie do obrotu których strona skarżąca nie ma pozwolenia, lub, tytułem żądania ewentualnego, odrzucenie skargi jako niedopuszczalnej w całości;

–        w każdym wypadku – oddalenie skargi o stwierdzenie nieważności, jako że jest ona w całości bezzasadna;

15      EMA wnosi do Sądu o:

–        oddalenie skargi jako bezzasadnej;

–        obciążenie strony skarżącej kosztami postępowania.

III. Co do prawa

A.      W przedmiocie dopuszczalności skargi

16      Komisja, popierana przez Irlandię, twierdzi, nie podnosząc formalnie zarzutu niedopuszczalności, że skarga jest niedopuszczalna.

17      W pierwszej kolejności Komisja podnosi, że skargę należy uznać za niedopuszczalną w zakresie, w jakim skarżące domagają się stwierdzenia nieważności zaskarżonej decyzji w odniesieniu do produktów innych niż te, dla których posiadają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, nie przedstawiając żadnego dowodu na to, że działały w imieniu posiadaczy omawianych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu.

18      W drugiej kolejności Komisja podnosi w szczególności, że drugie żądanie skargi jest niedopuszczalne, ponieważ adresatami zaskarżonej decyzji były państwa członkowskie, a zatem nie dotyczy ona skarżących bezpośrednio. Z art. 3 zaskarżonej decyzji wynika bowiem, że państwa członkowskie dysponują zakresem uznania przy wykonywaniu tej decyzji, mogą bowiem odroczyć zawieszenie pozwoleń na podstawie oceny merytorycznej pozostawionej ich uznaniu. Ponadto zaskarżona decyzja wymaga środków wykonawczych, a mianowicie decyzji krajowych, które zawieszają pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, wykonując w ten sposób zaskarżoną decyzję.

19      Skarżące podtrzymują, że ich skarga jest dopuszczalna.

20      Zgodnie z art. 263 akapit czwarty TFUE każda osoba fizyczna lub prawna może wnieść, na warunkach przewidzianych w akapitach pierwszym i drugim, skargę na akty, których jest adresatem lub które dotyczą jej bezpośrednio i indywidualnie oraz na akty regulacyjne, które dotyczą jej bezpośrednio i nie wymagają środków wykonawczych.

21      Skargę w niniejszej sprawie można uznać za dopuszczalną wyłącznie w takim zakresie, w jakim zaskarżona decyzja dotyczy skarżących bezpośrednio i indywidualnie zgodnie z drugą hipotezą normy przewidzianej w art. 263 akapit czwarty TFUE.

22      W pierwszej kolejności, co się tyczy przesłanki, zgodnie z którą akt Unii Europejskiej będący przedmiotem skargi musi dotyczyć osoby fizycznej lub prawnej indywidualnie, należy przypomnieć, że osoba fizyczna lub prawna może utrzymywać, iż decyzja dotyczy jej indywidualnie, tylko gdy ma ona wpływ na jej sytuację ze względu na szczególne dla nich cechy charakterystyczne lub ze względu na sytuację faktyczną, która odróżnia ją od wszelkich innych osób i w związku z tym indywidualizuje ją w sposób podobny do adresata decyzji (wyroki: z dnia 15 lipca 1963 r., Plaumann/Komisja, 25/62, EU:C:1963:17, s. 223; z dnia 3 października 2013 r., Inuit Tapiriit Kanatami i in./Parlament i Rada, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, pkt 72).

23      Zaskarżona decyzja indywidualizuje skarżące w sposób analogiczny do adresata decyzji, ponieważ są one posiadaczami pozwoleń na dopuszczenie do obrotu niektórych spośród rozpatrywanych produktów leczniczych i są wskazane jako takie w załączniku I do zaskarżonej decyzji. Należy zatem stwierdzić, że zaskarżona decyzja dotyczy skarżących indywidualnie.

24      W drugiej kolejności – przewidziana w art. 263 akapit czwarty TFUE przesłanka, zgodnie z którą akt Unii będący przedmiotem skargi musi dotyczyć bezpośrednio osoby fizycznej lub prawnej, wymaga łącznego spełnienia dwóch kryteriów. Z jednej strony rozpatrywany akt musi wywierać bezpośredni wpływ na sytuację prawną strony skarżącej, a z drugiej strony nie może pozostawiać żadnego zakresu uznania swoim adresatom, którzy są zobowiązani do jego wykonania, które ma charakter czysto automatyczny i wynika z samych uregulowań Unii, bez potrzeby zastosowania innych przepisów pośrednich (zob. podobnie postanowienie z dnia 19 czerwca 2008 r., US Steel Košice/Komisja, C‑6/08 P, niepublikowane, EU:C:2008:356, pkt 59; wyrok z dnia 6 listopada 2018 r., Scuola Elementare Maria Montessori/Komisja, Komisja/Scuola Elementare Maria Montessori i Komisja/Ferracci (od C‑622/16 P do C‑624/16 P, EU:C:2018:873, pkt 42 i przytoczone tam orzecznictwo).

25      To samo dotyczy sytuacji, gdy przysługująca adresatom aktu Unii możliwość niezastosowania się do niego jest czysto teoretyczna, ponieważ ich wola dostosowania się do niego nie wzbudza żadnych wątpliwości (zob. wyrok z dnia 5 maja 1998 r., Dreyfus/Komisja, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, pkt 44 i przytoczone tam orzecznictwo).

26      Każdy akt – bez względu na to, czy ma on charakter regulacyjny, czy inny – może co do zasady dotyczyć bezpośrednio jednostki i tym samym wywierać bezpośrednio wpływ na jej sytuację prawną, niezależnie od tego, czy wymaga on środków wykonawczych (wyrok z dnia 12 lipca 2022 r., Nord Stream 2/Parlament i Rada (C‑348/20 P, EU:C:2022:548, pkt 74).

27      W niniejszej sprawie zaskarżona decyzja zmienia sytuację prawną skarżących w zakresie, w jakim zobowiązuje ona państwa członkowskie do zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, których są one posiadaczami. Z pkt 22 dupliki wynika, że Komisja nie kwestionuje, iż skarżące spełniają pierwsze kryterium wymienione w pkt 24 powyżej. Kwestionuje ona jedynie drugie kryterium wymienione w tym punkcie, twierdząc, że państwa członkowskie dysponują zakresem uznania przy wprowadzaniu w życie zaskarżonej decyzji.

28      Co się tyczy kwestii, czy zaskarżony akt nie pozostawia żadnego zakresu uznania swoim adresatom, których obowiązkiem jest go wykonać, sama okoliczność, że zaskarżony akt ma być przedmiotem środków wykonawczych w celu jego wprowadzenia w życia, nie oznacza koniecznie istnienia zakresu uznania po stronie adresatów takiego aktu (zob. podobnie wyrok z dnia 12 lipca 2022 r., Nord Stream 2/Parlament i Rada, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, pkt 96).

29      Istnienie zakresu uznania należy koniecznie oceniać w świetle konkretnych skutków prawnych, do których odnosi się skarga i które mogą faktycznie mieć wpływ na sytuację prawną zainteresowanego. Należy zatem zbadać skutki prawne wywołane przez przepisy tego aktu, do których odnosi się skarga, względem sytuacji osoby powołującej się na prawo do wniesienia skargi na podstawie art. 263 akapit czwarty człon zdania drugi TFUE (zob. podobnie wyrok z dnia 12 lipca 2022 r., Nord Stream 2/Parlament i Rada, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, pkt 97, 98 i przytoczone tam orzecznictwo).

30      W tym względzie Komisja powołuje się na art. 3 zaskarżonej decyzji, który przewiduje, że pod pewnymi warunkami państwo członkowskie może wyjątkowo odroczyć zawieszenie rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu na okres nieprzekraczający 18 miesięcy.

31      Niewątpliwie na mocy tego przepisu państwom członkowskim przysługuje pewien zakres uznania w odniesieniu do ewentualnego odroczenia wykonania zaskarżonej decyzji, a zatem w odniesieniu do momentu, w którym powinny one zawiesić pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych. Nie dysponują one jednak żadnym zakresem uznania w odniesieniu do obowiązku zawieszenia tych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, i to najpóźniej po upływie okresu 18 miesięcy od daty wydania zaskarżonej decyzji, w związku z czym skarżące nie mogą się od tego obowiązku uchylić (zob. podobnie i analogicznie wyrok z dnia 12 lipca 2022 r., Nord Stream 2/Parlament i Rada, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, pkt 105, 110).

32      Z powyższego wynika, że zaskarżona decyzja nie pozostawia państwom członkowskim żadnego zakresu uznania co do zawieszenia spornych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, ponieważ ma ono charakter czysto automatyczny i wynika z samych przepisów Unii. W konsekwencji dotyczy ono skarżących bezpośrednio w zakresie, w jakim są one posiadaczami tych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu.

33      Orzecznictwo, na które powołuje się Komisja (wyroki: z dnia 13 marca 2018 r., European Union Copper Task Force/Komisja, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, pkt 47–59; z dnia 13 marca 2018 r., Industrias Químicas del Vallés/Komisja, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, pkt 54–66; a także postanowienie z dnia 14 lutego 2019 r., Associazione GranoSalus/Komisja, T‑125/18, EU:T:2019:92, pkt 74–85) nie jest w stanie podważyć tego wniosku. Orzecznictwo to nie ma bowiem znaczenia w niniejszej sprawie, ponieważ dotyczy ono trzeciej hipotezy art. 263 akapit czwarty TFUE (zob. wyroki: z dnia 13 marca 2018 r., European Union Copper Task Force/Komisja. C‑384/16 P, EU:C:2018:176, pkt 45; z dnia 13 marca 2018 r., Industrias Químicas del Vallés/Komisja, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, pkt 52; postanowienie z dnia 14 lutego 2019 r., Associazione GranoSalus/Komisja, T‑125/18, EU:T:2019:92, pkt 65).

34      W trzeciej kolejności, chociaż skarżące domagają się stwierdzenia nieważności zaskarżonej decyzji nie tylko w zakresie, w jakim ich ona dotyczy, lecz również w zakresie, w jakim dotyczy ona innych posiadaczy pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych wymienionych w załączniku I do tej decyzji, nie wykazują one ani nie twierdzą, że przysługuje im legitymacja czynna do działania w imieniu tych innych posiadaczy, w związku z czym nawet przy założeniu, że nieważność zaskarżonej decyzji zostanie stwierdzona, może ona zostać stwierdzona jedynie w części, w zakresie, w jakim decyzja ta dotyczy skarżących. Tak więc w każdym wypadku żądane stwierdzenie nieważności mogłoby wywołać skutki jedynie w odniesieniu do produktów leczniczych, w odniesieniu do których skarżące są posiadaczami pozwoleń na dopuszczenie do obrotu (zob. podobnie wyrok z dnia 23 września 2020 r., BASF/Komisja, T‑472/19, niepublikowany, EU:T:2020:432, pkt 29 i przytoczone tam orzecznictwo).

35      Ponadto argument skarżących, zgodnie z którym można stwierdzić nieważność zaskarżonej decyzji jedynie w całości i zgodnie z którym stwierdzenie nieważności miałoby skutek „erga omnes”, jest błędny i w konsekwencji należy go oddalić.

36      Należy zatem uznać skargę za dopuszczalną jedynie w odniesieniu do produktów leczniczych, w odniesieniu do których skarżące posiadają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, i odrzucić jako niedopuszczalne żądanie stwierdzenia nieważności w pozostałym zakresie, ze względu na brak legitymacji procesowej skarżących do żądania stwierdzenia nieważności zaskarżonej decyzji w zakresie, w jakim dotyczy ona pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych, których nie są one posiadaczkami.

B.      Termin do złożenia odpowiedzi na skargę

37      Skarżące podnoszą, że Komisja wniosła odpowiedź na skargę po terminie. Skarga została doręczona Komisji w dniu 27 lipca 2022 r. Odpowiedź na skargę została złożona dopiero w dniu 13 października 2022 r., podczas gdy termin upłynął w dniu 10 października 2022 r., zgodnie z art. 81 § 1, art. 60 i art. 58 § 2 regulaminu postępowania przed Sądem.

38      Zgodnie z art. 6 akapit pierwszy decyzja Sądu z dnia 11 lipca 2018 r. w sprawie składania i doręczania pism procesowych za pośrednictwem aplikacji e‑Curia (Dz.U. 2018, L 240, s. 72) pisma procesowe doręczane są przez e‑Curia właścicielom konta dostępu w dotyczących ich sprawach. Zgodnie z art. 6 akapit trzeci tej decyzji pismo procesowe zostaje doręczone z chwilą zastosowania przez adresata (przedstawiciela strony lub asystenta) polecenia otwarcia dostępu do tego dokumentu.

39      W niniejszej sprawie skarga została przekazana Komisji za pośrednictwem aplikacji e‑Curia w dniu 27 lipca 2022 r., a instytucja ta złożyła wniosek o udzielenie dostępu do tego pisma procesowego w dniu 3 sierpnia 2022 r., w związku z czym termin na przedstawienie odpowiedzi na skargę upłynął w dniu 13 października 2022 r.

40      W konsekwencji, składając odpowiedź na skargę w dniu 13 października 2022 r., Komisja dochowała tego terminu.

C.      Co do istoty

41      Na poparcie skargi skarżące podnoszą cztery zarzuty. Zarzut pierwszy dotyczy naruszenia art. 116 dyrektywy 2001/83, zmienionej dyrektywą 2010/84. Zarzut drugi dotyczy naruszenia zasady ostrożności. Zarzut trzeci dotyczy naruszenia zasady proporcjonalności. Zarzut czwarty dotyczy braku uzasadnienia.

1.      W przedmiocie zarzutu czwartego, dotyczącego braku uzasadnienia

42      Skarżące podnoszą, że zaskarżona decyzja jest dotknięta brakiem uzasadnienia, ponieważ jest ona wewnętrznie sprzeczna.

43      W pierwszej kolejności skarżące podnoszą, że zaskarżona decyzja ustanawia w załączniku III warunek zniesienia zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, który, jeśliby postępować zgodnie z rozumowaniem leżącym u podstaw tej decyzji, byłby niemożliwy do spełnienia.

44      W tym względzie skarżące podnoszą, że zgodnie z tym załącznikiem aby uzyskać zniesienie zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, ich posiadacze powinni, po pierwsze, przedstawić przekonujące dowody naukowe potwierdzające korzystny bilans ryzyko–korzyść dla ściśle określonej populacji, a po drugie, zaproponować szereg środków minimalizacji ryzyka w wystarczający sposób chroniących pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko poważnego uszczerbku na zdrowiu.

45      Po pierwsze, skarżące twierdzą, że stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych zgodnie z treścią pozwolenia na dopuszczenie do obrotu samo w sobie świadczy o tym, iż na podstawie obecnie dostępnych danych naukowych bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania produktów leczniczych jest dodatni. Zgodnie z wnioskami naukowymi sformułowanymi w załączniku II do zaskarżonej decyzji ograniczenia przyjęte w 2013 r. nie były wystarczające, ponieważ pracownicy służby zdrowia ich nie przestrzegali. Skarżące podnoszą, że przyjęcie takiego argumentu, podniesionego w celu odrzucenia zaproponowanych przez nie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka, oznaczałoby, że byłoby zasadniczo niemożliwe uzyskanie zniesienia zawieszenia, ponieważ każde zastosowanie – nawet celowe – poza wskazaniami rejestracyjnymi systemowo uniemożliwiałoby przyjęcie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka.

46      Po drugie, skarżące podnoszą, że wnioski badawcze sformułowane w załączniku II do zaskarżonej decyzji wyraźnie odrzucały możliwość wdrożenie innych środków minimalizacji ryzyka. Tym samym zaskarżona decyzja nakazywała de facto cofnięcie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu. Warunki zniesienia zawieszenia nie mogłyby nigdy zostać spełnione.

47      Po trzecie, skarżące twierdzą, że zaskarżona decyzja nie wskazuje powodów, dla których decyzja wydana w 2013 r. nie mogła zostać utrzymana w mocy w oczekiwaniu na wyniki dwóch badań klinicznych fazy IV w chirurgii i traumatologii (zwanych dalej „badaniami PHOENICS i TETHYS”) zarządzonych w 2013 r. w celu spełnienia warunku dotyczącego przedstawienia dalszych dowodów.

48      W drugiej kolejności skarżące podnoszą, że zaskarżona decyzja jest wewnętrznie sprzeczna ze względu na wyjątek przewidziany w jej art. 3.

49      Po pierwsze, jest wewnętrznie sprzeczne, by przepis ten wymagał, aby państwo członkowskie, które korzysta z tego wyjątku i odracza zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, nadal stosowało środki minimalizacji ryzyka wprowadzone w 2018 r., mimo że środki te nie były skuteczne, jak wskazano we wnioskach badawczych sformułowanych w załączniku II do zaskarżonej decyzji.

50      Po drugie, okoliczność, że przepis ten wymaga, aby takie państwo członkowskie zawiesiło zaopatrzenie akredytowanego zakładu, jeżeli okaże się, że zakład ten nie przestrzega środków minimalizacji ryzyka, świadczy o tym, że Komisja uważa, iż proponowane przez skarżące dodatkowe ograniczenia w dostawach stanowią dodatkowe skuteczne środki minimalizacji ryzyka, wbrew temu, co stwierdzono we wnioskach badawczych sformułowanych w załączniku II do zaskarżonej decyzji.

51      Po trzecie, podstawą decyzji Komisji o zawieszeniu rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu były względy zdrowia publicznego w państwach członkowskich. Jednocześnie państwo członkowskie mogło wyjątkowo, na podstawie art. 3 zaskarżonej decyzji, odroczyć zawieszenie na okres zaledwie 18 miesięcy, jeżeli zostałoby to ocenione jako konieczne ze względów zdrowia publicznego w tym państwie członkowskim.

52      Komisja, popierana przez Irlandię i EMA, wnosi o oddalenie zarzutu czwartego.

53      Obowiązek uzasadnienia stanowi istotny wymóg proceduralny, który należy odróżnić od kwestii zasadności motywów, bowiem ta ostatnia kwestia odnosi się do materialnej zgodności z prawem spornego aktu (wyroki: z dnia 22 marca 2001 r., Francja/Komisja, C‑17/99, EU:C:2001:178, pkt 35; z dnia 20 września 2019 r., ICL‑IP Terneuzen i ICL Europe Coöperatief/Komisja, T‑610/17, EU:T:2019:637, pkt 47).

54      Zgodnie z utrwalonym orzecznictwem uzasadnienie, jakiego wymaga art. 296 akapit drugi TFUE, powinno być dostosowane do charakteru danego aktu oraz przedstawiać w sposób jasny i jednoznaczny tok rozumowania instytucji, która wydała akt, tak aby umożliwić zainteresowanym poznanie powodów uzasadniających nałożenie danego środka, a właściwemu sądowi dokonanie jego kontroli. Wymóg uzasadnienia należy oceniać w świetle okoliczności konkretnej sprawy, w szczególności w świetle treści aktu, charakteru podniesionych argumentów, a także interesu, jaki w uzyskaniu wyjaśnień mogą mieć adresaci aktu lub inne osoby, których dotyczy akt w rozumieniu art. 263 akapit czwarty TFUE. Nie ma wymogu, by uzasadnienie wyszczególniało wszystkie istotne okoliczności faktyczne i prawne, ponieważ ocena, czy uzasadnienie aktu spełnia wymogi art. 296 TFUE, winna odbywać się w świetle nie tylko jego treści, ale również jego kontekstu i całości zasad prawnych regulujących daną dziedzinę (zob. wyroki: z dnia 2 kwietnia 1998 r., Komisja/Sytraval i Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, pkt 63 i przytoczone tam orzecznictwo; z dnia 28 marca 2017 r., Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, pkt 122 i przytoczone tam orzecznictwo).

55      Poza tym udział zainteresowanych w procedurze opracowania aktu może ograniczać wymóg uzasadnienia, ponieważ udział ten przyczyniał się do uzyskiwania przez nich informacji (wyroki: z dnia 21 lipca 2011 r., Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, pkt 116; z dnia 1 lutego 2013 r., Polyelectrolyte Producers Group i in./Komisja, T‑368/11, niepublikowany, EU:T:2013:53, pkt 101).

56      W niniejszej sprawie z motywu 2 zaskarżonej decyzji wynika, że Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, iż nieprzestrzeganie informacji o produkcie utrzymywało się pomimo znaczących środków minimalizacji ryzyka zastosowanych w wyniku procedury przekazania zakończonej w 2018 r. Zgodnie z motywem 3 zaskarżonej decyzji Komitet ds. Oceny Ryzyka wziął pod uwagę wagę problemów związanych z bezpieczeństwem oraz fakt, że odsetek pacjentów narażonych na te zagrożenia w przypadku braku skutecznych środki minimalizacji ryzyka może mieć poważne konsekwencje dla zdrowia publicznego, w tym potencjalnie zwiększoną śmiertelność. Zgodnie z motywem 4 zaskarżonej decyzji Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych nie jest dużej dodatni, i w związku z tym zalecił zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu tych produktów leczniczych.

57      Ponadto z motywu 5 i z art. 1 zaskarżonej decyzji wynika, że decyzja ta została przyjęta na podstawie stanowiska większości państw członkowskich reprezentowanych w grupie koordynacyjnej, zawartego w dokumencie zatytułowanym „Wnioski badawcze”, który został powtórzony w załączniku II do zaskarżonej decyzji i który stanowi w związku z tym jej integralną część. Zgodnie z tymi wnioskami należało przyjąć w interesie Unii decyzję zawieszającą pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych.

58      W tych wnioskach badawczych przedstawiono na około dziesięciu stronach powody, dla których uznano, że w odniesieniu do rozpatrywanych produktów leczniczych bilans korzyści i ryzyka nie jest dłużej dodatni. Wynika z nich w szczególności, że przewidziano wprowadzenie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka, ale uznano, że nie można było zidentyfikować żadnych innych środków minimalizacji ryzyka w celu zapewnienia bezpiecznego stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych.

59      Podniesiona przez skarżące krytyka dotycząca uzasadnienia zaskarżonej decyzji dotyczy w szczególności sprzeczności i niespójności, którymi miała być dotknięta ta decyzja.

60      W odniesieniu do argumentacji, zgodnie z którą warunki zniesienia zawieszenia przewidziane w załączniku III do zaskarżonej decyzji są wewnętrznie sprzeczne, ponieważ nigdy nie mogłyby zostać spełnione, gdyby uznano, że zgodnie z wnioskami badawczymi wyraźnie kwestionuje się skuteczność środków minimalizacji ryzyka, należy zauważyć, że załącznik III do zaskarżonej decyzji wskazuje, co następuje:

„W celu zniesienia zawieszenia posiadacz(e) [pozwoleń na wprowadzanie do obrotu] musi(muszą) przedstawić solidne dowody wykazujące istnienie dodatniego bilansu korzyści i ryzyka w klinicznie istotnej populacji pacjentów, a także zespół [środków minimalizacji ryzyka], które mogą w wystarczającym stopniu chronić pacjentów narażonych na wysokie ryzyko poważnych szkód w wyniku kontaktu z roztworami do infuzji HEA”.

61      Tak więc zgodnie z tym załącznikiem skarżące mogą przedstawić wszystkie dowody mogące wykazać istnienie dodatniego bilansu korzyści i ryzyka dla każdego rozpatrywanego produktu leczniczego w klinicznie istotnej populacji pacjentów. Dowody te mogą w szczególności dotyczyć wszystkich rodzajów ryzyka i korzyści w odniesieniu do każdego rozpatrywanego produktu leczniczego oraz nowych propozycji środków minimalizacji ryzyka. Ponadto ani z zaskarżonej decyzji, ani z wniosków badawczych sformułowanych w załączniku II do tej decyzji w żaden sposób nie wynika, że logicznie i koniecznie wykluczone jest, by w przyszłości możliwe było zidentyfikowanie środków minimalizacji ryzyka mogących w wystarczającym stopniu chronić pacjentów z wysokim ryzykiem poważnej szkody wynikającej z kontaktu z rozpatrywanymi produktami leczniczymi. Motyw 3 zaskarżonej decyzji odnosi się bowiem jedynie do braku skutecznych środków minimalizacji ryzyka. Z wniosków badawczych wynika, że Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, iż „nie można było zidentyfikować” żadnego środka minimalizacji ryzyka lub kombinacji tych środków zapewniających wystarczająco bezpieczne stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych, przy czym zastosowanie w tym zdaniu czasu przeszłego złożonego wskazywało, że stwierdzenie to obowiązywało w przeszłości do czasu przyjęcia wniosków przez Komitet ds. Oceny Ryzyka.

62      Co się tyczy wyjątku przewidzianego w art. 3 zaskarżonej decyzji, motyw 6 tej decyzji wskazuje, że w drodze wyjątku państwa członkowskie mogą tymczasowo odroczyć zawieszenie rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, pod warunkiem że spełnione zostaną pewne warunki ochrony pacjentów, a uprzednio uzgodnione środki minimalizacji ryzyka będą utrzymane i monitorowane. Artykuł 3 zaskarżonej decyzji wymienia w szczególności jako warunki mogące uzasadniać odroczenie zawieszenia uznanie tego odroczenia za konieczne ze względów zdrowia publicznego w danym państwie członkowskim [art. 3 lit. a) zaskarżonej decyzji] oraz szereg innych warunków mających na celu zapewnienie przestrzegania środków minimalizacji ryzyka.

63      Wbrew temu, co twierdzą skarżące, warunki te nie pozostają w sprzeczności z zawieszeniem przewidzianym w zaskarżonej decyzji, które jest powodowane względami zdrowia publicznego i okolicznością, że środki minimalizacji ryzyka nie zostały uznane za wystarczające, aby uczynić dodatnim bilans korzyści i ryzyka w odniesieniu do rozpatrywanych produktów leczniczych.

64      Względy zdrowia publicznego uzasadniające odroczenie zawieszenia mogą bowiem różnić się od względów uzasadniających zawieszenie i dotyczyć na przykład konieczności przygotowania się przez sektor opieki zdrowotnej w okresie odroczenia zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, nie uzasadniając jednakowoż odroczenia na czas nieokreślony.

65      W odniesieniu do środków minimalizacji ryzyka należy stwierdzić, że zostały one uznane za niewystarczające w szczególności ze względu na fakt, że pierwotne środki minimalizacji ryzyka nie były przestrzegane w wystarczającym stopniu. Ponadto badanie dotyczące stosowania produktu leczniczego ocenianego w 2022 r. wykazało, że poziom nieprzestrzegania środków minimalizacji ryzyka różnił się znacznie między różnymi ośrodkami w różnych państwach członkowskich, które wzięły udział w badaniu. Tym samym podejście przyjęte przez Komisję, polegające na uzależnieniu możliwości odroczenia przez państwo członkowskie zawieszenia rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu na czas określony od spełnienia warunków mających na celu zapewnienie przestrzegania środków minimalizacji ryzyka, a także ustanowienia obowiązku zawieszenia zaopatrzenia akredytowanego zakładu, w przypadku gdy okaże się, że nie przestrzega on środków minimalizacji ryzyka, nie jest niespójne z tezą leżącą u podstaw zaskarżonej decyzji, przypomnianą w pkt 63 powyżej.

66      Wreszcie argument skarżących, zgodnie z którym zaskarżona decyzja powinna była wskazywać powody, dla których decyzja wydana w 2013 r. nie mogła zostać utrzymana w mocy, w szczególności w oczekiwaniu na wyniki badań PHOENICS i TETHYS, nie wskazuje na brak uzasadnienia. Po pierwsze bowiem, jak wynika w szczególności z motywu 2 zaskarżonej decyzji oraz z zawartych w załączniku II do niej wniosków badawczych, zaskarżona decyzja została wydana po dokonaniu oceny ostatniego badania stosowania produktu leczniczego, w którym oceniono skuteczność środków minimalizacji ryzyka przyjętych w 2018 r. Po drugie, jeżeli skarżące uważają, że dane pochodzące z badań PHOENICS i TETHYS mogą przywrócić dodatni bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych mają one możliwość przedłożenia ich właściwemu organowi w celu dokonania oceny, czy warunki zniesienia zawieszenia zostały spełnione, jak wskazano w załączniku III do zaskarżonej decyzji. Po trzecie, kwestia, czy Komisja powinna była czekać na wyniki tych dwóch badań przed wydaniem zaskarżonej decyzji, wchodzi w zakres oceny zasadności zaskarżonej decyzji i zostanie zbadana w ramach zarzutu trzeciego, dotyczącego naruszenia zasady proporcjonalności.

67      Podobnie argument skarżących, zgodnie z którym stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych zgodnie z treścią pozwolenia na dopuszczenie do obrotu świadczy o tym, że na podstawie obecnie dostępnych danych naukowych bilans korzyści i ryzyka jest dodatni, również wchodzi w zakres oceny zasadności zaskarżonej decyzji i zostanie zbadany w ramach zarzutów pierwszego i drugiego.

68      Podsumowując: zaskarżona decyzja, w tym wnioski badawcze zawarte w załączniku II do tej decyzji, wskazują szczegółowo powody będące podstawą tej decyzji. Uzasadnienie zaskarżonej decyzji ukazuje w szczególności rozumowanie instytucji, która wydała akt, pozwalając skarżącym, które ponadto uczestniczyły w postępowaniu zakończonym wydaniem zaskarżonej decyzji, poznać podstawy podjętej decyzji, a Sądowi dokonać jej kontroli.

69      W tej sytuacji zarzut czwarty należy oddalić jako bezzasadny.

2.      W przedmiocie zarzutu pierwszego, dotyczącego naruszeniu art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami, oraz zarzutu drugiego, dotyczącego naruszenia zasady ostrożności

70      Skarżące podnoszą, że zaskarżona decyzja jest bezzasadna, ponieważ wymogi przewidziane w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami, upoważniające właściwe organy do zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych, nie zostały spełnione. Wnioski badawcze będące podstawą zaskarżonej decyzji nie wskazują na ujemny bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych w zatwierdzonych wskazaniach.

71      Komisja, popierana przez Irlandię i EMA, podnosi, że ani nie stało się tak, by nie zostały spełnienie wymogi prawne przewidzianych w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami, ani nie doszło do oczywistego błędu w ocenie dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa rozpatrywanych produktów leczniczych, ponieważ dane naukowe potwierdzają wniosek, zgodnie z którym bilans korzyści i ryzyka nie może być dłużej traktowany jako dodatni.

a)      W przedmiocie części pierwszej zarzutu pierwszego, dotyczącej naruszeniu prawa w wyniku błędnej wykładni pojęcia „równowaga ryzyko–korzyść [bilans korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

72      Skarżące twierdzą, że art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami pozwala na cofnięcie lub zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu tylko wtedy, gdy dany produkt okazuje się szkodliwy w ramach planowanego użycia, innymi słowy gdy bilans korzyści i ryzyka w odniesieniu do stosowania danego produktu leczniczego zgodnie z warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu nie jest dodatni.

73      W tym względzie skarżące podnoszą, że bilans korzyści i ryzyka zdefiniowany w art. 1 pkt 28a dyrektywy 2001/83, zmienionej dyrektywą 2004/27/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 31 marca 2004 r. (Dz.U. 2004, L 136, s. 34), jest oceniany głównie w świetle planowanego użycia produktu leczniczego, które jest zdefiniowane w wskazaniach zastosowania produktu leczniczego w pozwoleniu na dopuszczenie go do obrotu i powiązanych ograniczeniach stosowania również określonych w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu. Zgodnie z art. 1 pkt 28 dyrektywy 2001/83, zmienionej dyrektywą 2004/27, termin „ryzyko” oznacza jakiekolwiek ryzyko odnoszące się do jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności produktu leczniczego ze względu na zdrowie pacjentów lub zdrowie publiczne. Zgodnie z motywem 7 dyrektywy 2001/83 pojęcia szkodliwości produktu leczniczego i skuteczności terapeutycznej mogą być zbadane jedynie we wzajemnym odniesieniu i mają tylko relatywne znaczenie, zależne od postępu wiedzy naukowej i użytku, do którego produkt leczniczy jest przeznaczony. Jakość, skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego są zawsze związane z jego przewidzianym stosowaniem, które jest poddawane ocenie w toku procedury wydawania pozwolenia. Żaden produkt leczniczy nie mógłby być bezpieczny i skuteczny, gdyby nie był stosowany zgodnie z zaleceniami.

74      Komisja, popierana przez Irlandię i EMA, wnosi o oddalenie pierwszej części zarzutu pierwszego.

75      Zgodnie z art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 ze zmianami, właściwe organy zawieszają, cofają lub zmieniają pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w następstwie przyjęcia stanowiska, że produkt leczniczy jest szkodliwy lub nieskuteczny terapeutycznie lub że bilans korzyści i ryzyka nie jest dodatni, lub że jakościowy i ilościowy skład nie jest zgodny ze zgłoszonym.

76      Powyższe przesłanki zmiany, zawieszenia lub cofnięcia pozwolenia na dopuszczenie do obroty mają charakter alternatywny, a nie kumulatywny (wyroki z dnia 11 grudnia 2014 r., PP Nature‑Balance Lizenz/Komisja, T‑189/13, niepublikowany, EU:T:2014:1056, pkt 41; z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 44). Przesłanki te należy interpretować zgodnie z ogólną zasadą wypracowaną w orzecznictwie, zgodnie z którą ochronie zdrowia publicznego należy bezsprzecznie nadać znaczenie przeważające nad względami natury ekonomicznej (wyroki: z dnia 19 kwietnia 2012 r., Artegodan/Komisja, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, pkt 99; z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 44).

77      W niniejszej sprawie kwestia zasadności pierwszej części zarzutu pierwszego zależy od wykładni pojęcia bilansu korzyści i ryzyka.

78      Co do zasady i jak wynika z utrwalonego orzecznictwa, dla dokonania wykładni przepisu prawa wspólnotowego należy wziąć pod uwagę nie tylko jego treść, ale także jego kontekst oraz cele, jakie wyznacza uregulowanie, którego ów przepis stanowi część (zob. wyrok z dnia 7 maja 2019 r., Niemcy/Komisja, T‑239/17, EU:T:2019:289, pkt 40 i przytoczone tam orzecznictwo), przy czym jasne i precyzyjne brzmienie wskazuje jednak granice wykładni (wyrok z dnia 16 grudnia 2020 r., American Airlines/Komisja, T‑430/18, EU:T:2020:603, pkt 109; zob. podobnie wyrok z dnia 15 lipca 2010 r., Komisja/Zjednoczone Królestwo, C‑582/08, EU:C:2010:429, pkt 51 i przytoczone tam orzecznictwo). Geneza przepisu prawa Unii może również zawierać elementy istotne dla jego wykładni (zob. wyrok z dnia 16 marca 2023 r., Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, pkt 31 i przytoczone tam orzecznictwo).

1)      W przedmiocie wykładni literalnej pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

79      Pojęcie „równowaga ryzyko–korzyść [bilans korzyści i ryzyka]” zostało zdefiniowane w art. 1 pkt 28a dyrektywy 2001/83 ze zmianami jako „ocena pozytywnych skutków terapeutycznych działania produktu leczniczego w związku z ryzykiem określonym w pkt 28 tiret pierwsze”.

80      Artykuł 1 pkt 28 tiret pierwsze tej dyrektywy definiuje pojęcie „ryzyk[a] odnosząc[ego] się do stosowania produktu leczniczego” jako „jakiekolwiek ryzyko odnoszące się do jakości, bezpieczeństwa lub skuteczności produktu leczniczego ze względu na zdrowie pacjentów lub zdrowie publiczne”.

81      Żaden z przepisów przytoczonych w poprzednich punktach nie obejmuje swym zakresem – ani z niego nie wyłącza – wyraźnego uwzględnienia ryzyka wynikającego ze stosowania produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi na etapie oceny bilansu korzyści i ryzyka na podstawie art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 ze zmianami.

82      Przeciwnie, brzmienie art. 1 pkt 28 tiret pierwsze dyrektywy 2001/83 ze zmianami jest ogólne w zakresie, w jakim przepis ten odnosi się do „jakiegokolwiek ryzyka [każdego ryzyka]” związanego z jakością, bezpieczeństwem i skutecznością produktu leczniczego względem zdrowia pacjentów lub zdrowia publicznego. Podobnie przepis ten nie ogranicza pojęcia „bezpieczeństwa produktu leczniczego” do szczególnych zastosowań. Przepis ten nie wyklucza zatem ryzyka wynikającego ze stosowania produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi z zakresu pojęcia ryzyka związanego z bezpieczeństwem tego produktu leczniczego.

83      Z literalnej wykładni pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami wynika, że jest ono wystarczająco szerokie, aby umożliwić uwzględnienie ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi.

2)      W przedmiocie wykładni kontekstualnej pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

84      Po pierwsze, art. 23 ust. 2 dyrektywy 2001/83 ze zmianami ustanawia pewne obowiązki informacyjne ciążące na każdym posiadaczu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego.

85      Chociaż prawdą jest, że przepis ten jako taki nie przewiduje zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu ze względu na niekorzystny stosunek korzyści do ryzyka wynikający z uwzględnienia ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi, to jednak wyraźnie wymaga on od posiadacza pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dostarczenia właściwym władzom krajowym „danych dotyczących przypadków stosowania produktu leczniczego poza warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu”. Ten obowiązek informowania byłby w znacznym stopniu pozbawiony sensu, gdyby właściwy organ nie mógł uwzględnić takich danych i wyciągnąć z nich konsekwencji regulacyjnych.

86      Ponadto z przepisu tego, a w szczególności ze związku pomiędzy końcem pierwszego zdania akapitu drugiego a końcem drugiego zdania akapitu drugiego wynika, że „dan[e] dotycząc[e] przypadków stosowania produktu leczniczego poza warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu” mogą być „now[ą] informacj[ą], która może mieć wpływ na ocenę korzyści i ryzyka związan[ego] z danym produktem leczniczym”.

87      Po drugie, art. 101 ust. 1 dyrektywy 2001/83 ze zmianami opisuje cel systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii i zakres informacji, do gromadzenia których służy. Z przepisu tego wynika, że pojęcie „zagrożeń związanych z produktami leczniczymi z punktu widzenia zdrowia pacjentów lub zdrowia publicznego” obejmuje również ryzyko wynikające ze stosowania produktu leczniczego „poza warunkami określonymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu”. Ani dyrektywa 2001/83, ani żaden inny przepis prawa Unii nie zawierają wskazówki, zgodnie z którą pojęcie to powinno mieć w ramach art. 101 dyrektywy 2001/83 znaczenie inne niż w ramach art. 116 tej dyrektywy, w tym znaczeniu, że w ramach pierwszego przepisu obejmowałoby ono ryzyko związane ze stosowaniem danego produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi, a w ramach drugiego przepisu nie obejmuje takiego ryzyka.

88      Ponadto z art. 101 ust. 2 dyrektywy 2001/83 ze zmianami wynika, że państwa członkowskie mogą uwzględnić wszystkie informacje zebrane w ramach systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii, w tym informacje dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi, rozważają możliwości minimalizacji ryzyka i zapobiegania mu, a w razie konieczności podejmują działania regulacyjne w odniesieniu do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Przepis ten nie zawiera żadnej wskazówki, zgodnie z którą zawieszenie lub cofnięcie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu jest co do zasady wykluczone ze środków, jakie państwa członkowskie mogłyby podjąć w celu przeciwdziałania ryzyku związanemu ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi.

89      Po trzecie, w art. 22 akapit drugi dyrektywy 2001/83, zmienionej dyrektywą 2010/84, choć dotyczącym sytuacji odmiennej od tej w niniejszej sprawie, a mianowicie decyzji o wydaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu z zastrzeżeniem określonych warunków, prawodawca wyraźnie przewidział warunki, na jakich informacje na temat skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego dotyczące jego stosowania „w normalnych warunkach” mogą zostać ograniczone.

90      Zatem okoliczność, że art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami nie zawiera żadnego odniesienia do „normalnych warunków” stosowania, potwierdza przyjętą przez Komisję wykładnię, zgodnie z którą pojęcie „ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego” obejmuje również ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi.

91      Z wykładni kontekstowej pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami wynika, że pojęcie to obejmuje również ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi.

92      Wniosku tego nie może podważyć argument skarżących, zgodnie z którym art. 23 ust. 2 i art. 101 dyrektywy 2001/83 ze zmianami przewidują jedynie obowiązki w zakresie nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii ciążące na posiadaczu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, a niedotyczące zawieszenia pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Rzeczone przepisy nie są bowiem poddawane ocenie jako podstawa prawna zaskarżonej decyzji, lecz w ramach wykładni kontekstowej pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami.

3)      W przedmiocie wykładni pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]”, z uwzględnieniem celu art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

93      Z motywu 2 dyrektywy 2001/83 wynika, że ochrona zdrowia publicznego jest jej naczelnym celem (zob. wyrok z dnia 5 maja 2011 r., Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, pkt 37 i przytoczone tam orzecznictwo).

94      Artykuł 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami realizuje ten cel w zakresie, w jakim przepis ten nakłada na właściwe organy obowiązek zawieszenia, cofnięcia lub zmiany pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, jeżeli bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania produktu leczniczego zostanie uznany za ujemny.

95      Jak stwierdzono w pkt 76 powyżej, art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami należy interpretować zgodnie z ogólną zasadą wypracowaną w orzecznictwie, iż ochronie zdrowia publicznego należy bezsprzecznie nadać przeważające znaczenie nad względami natury ekonomicznej.

96      Aby zapewnić skuteczną realizację tego celu, właściwe władze muszą być w stanie uwzględnić informacje dotyczące każdego ryzyka, jakie stanowi stosowanie produktu leczniczego dla zdrowia publicznego, w tym ryzyko związane stosowaniem produktu leczniczego poza dotyczącymi go wskazaniami rejestracyjnymi. W rzeczywistości stosowanie produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi może wiązać się z ryzykiem dla zdrowia publicznego podobnym do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu. Stosowanie produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi nie jest rzadkością. Jest ono częścią praktyki lekarza medycyny, który waży korzyści i ryzyko. W związku z tym lekarz ten powinien zostać o tym poinformowany tak dalece, jak to możliwe.

97      W konsekwencji należy oddalić argument skarżących, zgodnie z którym zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu bezpiecznego i skutecznego produktu leczniczego, gdy jest on stosowany zgodnie ze wskazaniami, z definicji nie odpowiada celowi ochrony zdrowia publicznego.

98      Z wykładni pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]”, przy uwzględnieniu celu art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami, wynika, że pojęcie to obejmuje również ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi.

99      Podsumowując: z wykładni literalnej, systemowej i celowościowej art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 ze zmianami wynika, że Komisja nie naruszyła tego przepisu, uwzględniając ryzyko wynikające ze stosowania spornych produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi przy ocenie bilansu korzyści i ryzyka.

100    Wniosek ten znajduje potwierdzenie w pracach przygotowawczych nad dyrektywą 2010/84, która zmieniła w szczególności art. 116 dyrektywy 2001/83. W szczególności z załącznika I do dokumentu roboczego Komisji z dnia 10 grudnia 2008 r. towarzyszącego wnioskowi dotyczącemu dyrektywy zmieniającej dyrektywę 2001/83 wynika, że pojęcie „w normalnych warunkach stosowania” zostało usunięte, „ponieważ nie jest ono zdefiniowane i może być interpretowane jako ograniczające środki regulacyjne w przypadku poważnego problemu zdrowia publicznego związanego ze stosowaniem pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi (na przykład u dzieci)”.

4)      W przedmiocie pozostałych argumentów podniesionych przez skarżące

101    Wszystkie pozostałe argumenty podniesione przez skarżące nie są w stanie podważyć wniosku, zgodnie z którym pojęcie „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawarte w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami obejmuje również ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi.

102    Po pierwsze, w odniesieniu do argumentu skarżących, zgodnie z którym posiadacze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego nie są odpowiedzialni za jego stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi, co wynika ich zdaniem z orzecznictwa, wystarczy stwierdzić, że okoliczność ta nie wyklucza uwzględnienia ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi w celu oceny dotyczącego go bilansu korzyści i ryzyka w ramach wykonywania uprawnienia do przyjęcia środków regulacyjnych. Zaskarżona decyzja nie zakłada ani nie sugeruje, że skarżące i inni posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych są odpowiedzialni za stosowanie tych produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi wynikającymi z tych pozwoleń.

103    Po drugie, argument odnoszący się do motywu 7 dyrektywy 2001/83 nie jest trafny, ponieważ motyw ten dotyczy pierwotnego tekstu dyrektywy 2001/83, w tym jej art. 116, który nie przewidywał alternatywy będącej podstawą zaskarżonej decyzji, a mianowicie tej, zgodnie z którą pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostaje zawieszone, cofnięte lub zmienione w przypadku stwierdzenia, że bilans korzyści i ryzyka nie jest dodatni.

104    Po trzecie, argument, zgodnie z którym prawo Unii nie reguluje stosowania produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi, również nie ma znaczenia. Okoliczność, że prawo Unii nie określa warunków stosowania produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi, nie oznacza bowiem, że ryzyko wynikające z takiego stosowania nie może lub nie powinno być brane pod uwagę w ramach wykonywania uprawnienia Unii do przyjmowania środków regulacyjnych.

105    Po czwarte, nie można również uwzględnić argumentu skarżących, zgodnie z którym stosowaniu produktu leczniczego stanowiącemu nadużycie może przeciwstawiać się wyłącznie na poziomie krajowym. Okoliczność, że prawo krajowe przewiduje konsekwencje dotyczące nadużywania produktu leczniczego, nie stoi na przeszkodzie temu, by organy Unii mogły, a nawet powinny wykonywać powierzone im uprawnienia do przyjęcia środków regulacyjnych z należytą starannością, w tym w celu przeciwdziałania ryzyku wynikającemu ze stosowania produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi

106    Wobec tego należy oddalić część pierwszą zarzutu pierwszego.

b)      W przedmiocie części drugiej zarzutu pierwszego, dotyczącej oczywistego błędu w ocenie, oraz w przedmiocie zarzutu drugiego, dotyczącego naruszenia zasady ostrożności

107    Skarżące powołują się na orzecznictwo dotyczące zasady ostrożności, która upoważnia właściwe organy, w przypadku niepewności, do podjęcia odpowiednich środków celem zapobieżenia pewnym potencjalnym zagrożeniom dla zdrowia publicznego, bezpieczeństwa i środowiska naturalnego, bez oczekiwania, aż realność i waga tych zagrożeń zostaną w pełni udowodnione. Zgodnie z tym orzecznictwem do właściwego organu należy wykazanie, że warunki zawieszenia pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostały spełnione, czego Komisja i EMA nie uwzględniły w niniejszej sprawie. W tym celu Komisja ma obowiązek przedstawić poważne i rozstrzygające dowody, które wzbudzają uzasadnione wątpliwości co do bezpieczeństwa rozpatrywanego produktu leczniczego. Takie dowody nie występują w niniejszej sprawie.

108    W tym względzie skarżące podnoszą w szczególności argumenty kwestionujące ocenę ryzyka, nieuwzględnienie korzyści płynących z rozpatrywanych produktów leczniczych odpowiadających na potrzeby medyczne oraz wnioski o braku skutecznych środków minimalizacji ryzyka.

109    Komisja, popierana przez Irlandię i EMA, wnosi o oddalenie części drugiej zarzutu pierwszego oraz zarzutu drugiego.

110    Zasada ostrożności, która stanowi ogólną zasadę prawa Unii, w przypadku niepewności upoważnia właściwe organy do podjęcia odpowiednich środków celem zapobieżenia pewnym potencjalnym zagrożeniom dla zdrowia publicznego, bezpieczeństwa i środowiska naturalnego, bez czekania aż realność i waga tych zagrożeń zostaną w pełni wykazane (zob. wyrok z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 45 i przytoczone tam orzecznictwo; zob. także podobnie wyrok z dnia 3 grudnia 2015 r., PP Nature‑Balance Lizenz/Komisja, C‑82/15 P, niepublikowany, EU:C:2015:796, pkt 21).

111    W konsekwencji, zgodnie z zasadą ostrożności, zagrożenia dla zdrowia, którym względy wskazane w art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 mają na celu zapobiec, nie muszą mieć charakteru konkretnego, a jedynie potencjalny (wyroki: z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 45 i przytoczone tam orzecznictwo; zob. także podobnie wyroki: z dnia 10 kwietnia 2014 r., Acino/Commission, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, pkt 59; z dnia 3 grudnia 2015 r., PP Nature‑Balance Lizenz/Komisja, C‑82/15 P, niepublikowany, EU:C:2015:796, pkt 23).

112    W tym systemie art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 przyznaje prawa przedsiębiorstwom będącym posiadaczami pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, ponieważ zapewnia im utrzymanie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu tak długo, jak długo nie zostanie wykazane zaistnienie jednej z przesłanek zmiany, zawieszenia lub cofnięcia (zob. podobnie wyrok z dnia 19 kwietnia 2012 r., Artegodan/Komisja C‑221/10 P, EU:C:2012:216, pkt 96). Wynika stąd, że w odniesieniu do ciężaru dowodu to do właściwego organu – w niniejszej sprawie do Komisji – należy wykazanie, iż ustanowione w art. 116 dyrektywy 2001/83 warunki cofnięcia, zawieszenia lub zmiany pozwolenia na dopuszczenie do obrotu są spełnione (zob. podobnie wyroki: z dnia 7 marca 2013 r., Acino/Komisja, T‑539/10, niepublikowany, EU:T:2013:110, pkt 79; z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 47).

113    Ze względu na zasadę ostrożności Komisja może jednak ograniczyć się do przedstawienia poważnych i rozstrzygających dowodów, które nie niwelując niepewności naukowej, wzbudzają uzasadnione wątpliwości co do bezpieczeństwa rozpatrywanego produktu leczniczego, jego skuteczności terapeutycznej, istnienia dodatniego bilansu korzyści do ryzyka lub zgłoszonego składu jakościowego i ilościowego (wyroki: z dnia 3 grudnia 2015 r., PP Nature‑Balance Lizenz/Komisja, T‑82/15, niepublikowany, EU:T:2015:796, pkt 23; z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 48).

114    Przyjęcie decyzji o zmianie, zawieszeniu lub cofnięciu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu danego produktu leczniczego jest jednak uzasadnione jedynie wtedy, gdy decyzja ta jest poparta obiektywnymi i nowymi danymi naukowymi lub medycznymi (zob. wyrok z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 49 i przytoczone tam orzecznictwo).

115    W tym względzie właściwy organ ma obowiązek wskazać główne sprawozdania i ekspertyzy naukowe, na których się opiera, a w przypadku istotnych rozbieżności – wyszczególnić powody, dla których odstępuje od wniosków zawartych w sprawozdaniach lub ekspertyzach przedstawionych przez zainteresowane przedsiębiorstwa. Obowiązek ten ma w szczególności znaczenie w przypadku niepewności naukowej. Chodzi o postępowanie w sposób kontradyktoryjny i przejrzysty, aby zapewnić, by rozpatrywana substancja była przedmiotem pogłębionej i obiektywnej oceny naukowej opartej na skonfrontowaniu ze sobą najbardziej reprezentatywnych tez i opinii naukowych przedstawionych przez zaangażowane laboratoria farmaceutyczne (wyrok z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 50).

116    Jeśli chodzi o kontrolę sądową sprawowaną przez Sąd, niniejsza skarga należy do dziedziny medyczno‑farmakologicznej, która ma złożony charakter techniczny i naukowy.

117    Zgodnie z orzecznictwem wówczas, gdy od Komisji wymaga się dokonania złożonych ocen technicznych lub naukowych, dysponuje ona szerokim zakresem uznania. W ramach kontroli sądowej sąd Unii musi poddać weryfikacji poszanowanie przepisów proceduralnych, prawidłowość ustaleń faktycznych przyjętych przez Komisję, brak oczywistego błędu w ocenie tych okoliczności faktycznych oraz brak nadużycia władzy (zob. wyrok z dnia 9 września 2010 r., Now Pharm/Komisja, T‑74/08, EU:T:2010:376, pkt 111 i przytoczone tam orzecznictwo).

118    Co się tyczy zakresu kontroli ocen naukowych, należy przypomnieć, że Sąd nie może zastąpić własną oceną oceny grupy koordynacyjnej, która stosowała zalecenia Komitetu ds. Oceny Ryzyka. Kontrola sądowa obejmuje wyłącznie prawidłowość ich funkcjonowania, jak również wewnętrzną spójność i uzasadnienie stanowiska grupy koordynacyjnej. Jeśli chodzi o ten ostatni aspekt, sąd jest jedynie uprawniony do zweryfikowania, czy wspomniane stanowisko zawiera uzasadnienie umożliwiające ocenę twierdzeń, na których się opiera, i czy między ustaleniami natury medycznej lub naukowej a sformułowanymi wnioskami istnieje zrozumiały związek (zob. podobnie wyroki: z dnia 11 grudnia 2014 r., PP Nature‑Balance Lizenz/Komisja, T‑189/13, niepublikowany, EU:T:2014:1056, pkt 52; z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 51).

119    Jednakże w niniejszej sprawie, jak wynika z art. 1 akapit pierwszy zaskarżonej decyzji, Komisja, po konsultacji ze Stałym Komitetem ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (motyw 7 zaskarżonej decyzji) oparła tę decyzję na wnioskach badawczych grupy koordynacyjnej, przy czym komitet ten zgodził się z ogólnymi wnioskami Komitetu ds. Oceny Ryzyka i podanymi przez niego powodami uzasadniającymi zalecenie. Wnioski badawcze grupy koordynacyjnej znajdują się w załączniku II do decyzji, stanowiąc tym samym integralną część tej decyzji. W konsekwencji należy uznać, że spoczywającą na Sądzie kontrolę sądową, w szczególności badanie, czy nie doszło do oczywistego błędu w ocenie, należy przeprowadzić w odniesieniu do wszystkich wniosków naukowych (zob. podobnie i analogicznie wyroki: z dnia 5 grudnia 2018 r., Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisja i EMA, T‑329/16, niepublikowany, EU:T:2018:878, pkt 98; z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja, T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 54).

120    W pierwszej kolejności – postępowanie, które doprowadziło do przyjęcia zaskarżonej decyzji, jest następstwem szeregu ocen, które przeprowadzono w 2013 r., w ramach procedury przekazania sprawy w 2012 r. na podstawie art. 31 dyrektywy 2001/83 oraz w ramach procedury przekazania sprawy w 2013 r. na podstawie art. 107i tej dyrektywy, ze zmianami, i w 2018 r. w ramach procedury przekazania sprawy na podstawie tego samego artykułu. Jak wynika z wniosków badawczych sformułowanych w załączniku II do zaskarżonej decyzji, w ramach procedury przekazania w 2012 r. i 2013 r. ustalono, że rozpatrywane produkty lecznicze wiązały się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności u pacjentów cierpiących przechodzących sepsę, pacjentów z niewydolnością nerek lub znajdujących się w stanie krytycznym. W tym względzie Komitet ds. Oceny Ryzyka odniósł się do trzech badań randomizowanych z grupą kontrolną, mianowicie do badań: 6S (Perner i in., 2012 r.), VISEP (Brunkhorst i in., 2008 r.) i CHEST (Myburgh i in., 2012 r.) oraz do dwóch metaanaliz, a mianowicie do badań Zarychanski i in., 2013 r., oraz Perel, Roberts, and Ker, 2013 r. Zgodnie z badaniami 6S i VISEP leczenie produktami zawierającymi HES wiązało się z trwającym 90 dni zwiększonym ryzykiem śmiertelności. Wyniki te zostały również potwierdzone przez obie metaanalizy. Trzy badania randomizowane z grupą kontrolną w sposób jednolity wykazały istnienie zwiększonego ryzyka terapii nerkozastępczej lub niewydolności nerek po leczeniu produktami zawierającymi HES.

121    Z akt sprawy, a w szczególności ze sprawozdania Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach procedury przekazania w 2013 r. wynika, że komitet ten uznał, iż dla pacjentów przechodzących sepsę lub w stanie wstrząsu septycznego ryzyko zwiększonej śmiertelności przewyższało ograniczone korzyści płynące z rozpatrywanych produktów leczniczych. Ponadto Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził brak „dowodu […] wskazującego, że [korzyści związane ze] stosowaniem [produktów leczniczych] w ramach innych wskazań przewyższały stwierdzone ryzyko”.

122    W związku z tym ustanowiono środki minimalizacji ryzyka, w szczególności w postaci nowych przeciwwskazań, w tym dla pacjentów przechodzących sepsę, pacjentów z niewydolnością nerek lub znajdujących się w stanie krytycznym, a także nowych ostrzeżeń.

123    W drugiej kolejności – w dwóch badaniach dotyczących stosowania produktu leczniczego nakazanych w ramach przekazania z 2013 r. wykazano w latach 2017 i 2018 znaczące nieprzestrzeganie tych pierwotnych środków minimalizacji ryzyka. Z akt sprawy, a w szczególności ze sprawozdania z oceny Komitetu ds. Oceny Ryzyka w ramach przekazania z 2018 r. wynika, że komitet ten uznał, iż korzyści wynikające z rozpatrywanych produktów leczniczych w ramach stosowania zgodnego z zatwierdzonym wskazaniem są skromne i że przydatność kliniczna rozpatrywanych produktów leczniczych nie przewyższa zwiększonego ryzyka śmiertelności i niewydolności nerek u pacjentów znajdujących się w stanie krytycznym lub przechodzących sepsę, którzy nadal byli narażeni na działanie tych produktów leczniczych. W związku z tym począwszy od 2018 r. Komitet ds. Oceny Ryzyka zalecił zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych.

124    Niemniej jednak, jak stwierdzono we wnioskach badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji, w 2018 r. Komisja zdecydowała, że rozpatrywane produkty lecznicze mogą pozostać na rynku, pod warunkiem jednak wprowadzenia dodatkowych środków minimalizacji ryzyka w celu zapewnienia, że produkty te nie będą stosowane u pacjentów, którzy są narażeni na ryzyko odniesienia poważnych szkód. Warunkiem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanego produktu leczniczego było wykonanie nakazu przeprowadzenia nowego badania stosowania produktu leczniczego w celu oceny skuteczności nowych środków minimalizacji ryzyka, ponieważ przestrzeganie nowej rutyny i nowych środków minimalizacji ryzyka zostało uznane za niezbędną w celu zapewnienia dodatniego bilansu korzyści i ryzyko dla danych produktów leczniczych.

125    W trzeciej kolejności – Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził w 2013 r. i potwierdził w 2018 r., że przeprowadzenie dodatkowych badań w zakresie bezpieczeństwa było konieczne w stosunku do pacjentów oczekujących na planowane zabiegi chirurgiczne oraz pacjentów chirurgii urazowej ze względu na niższe ryzyko u tych pacjentów. W tym względzie w załączniku IV do decyzji wykonawczej Komisji C(2013)9793 final stwierdzono, że:

„Posiadacz lub posiadacze pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinni wykonać dwa [badania randomizowane z grupą kontrolną] fazy IV, przy odpowiedniej kontroli i klinicznie istotnych kryteriach oceny w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa w kontekście przedoperacyjnym i pourazowym”.

126    Mimo że w załączniku tym przewidziano, że końcowe sprawozdania z badań będzie dostępne pod koniec 2016 r., wyniki badań nie były dostępne w trakcie postępowania, które doprowadziło do wydania zaskarżonej decyzji.

127    W czwartej kolejności – z wniosków badawczych sformułowanych w załączniku II do zaskarżonej decyzji wynika, że głównym przedmiotem sprawozdania z oceny Komitet ds. Oceny Ryzyka z 2022 r. było ostatnie badanie stosowania produktu leczniczego.

128    Niemniej jednak przy tej okazji Komitet ds. Oceny Ryzyka zbadał również dodatkowe dowody przedstawione przez posiadaczy rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, w tym nowe badania, mianowicie badania Gupta z 2021 r., Suzuki z 2020 r., Kwak z 2018 r., Nizar z 2020 r., Mahrouse z 2021 r. i Lee z 2021 r. W tym względzie Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że dane te nie podważają ustalonych korzyści i ryzyka wynikających ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych i nie zawierają istotnych informacji dotyczących potencjalnej zmiany profilu bezpieczeństwa tych produktów.

129    W odniesieniu do badania stosowania produktu leczniczego ocenionego w 2022 r. Komitet ds. Oceny Ryzyka ocenił jego wyniki oraz odpowiedzi udzielone przez posiadaczy pozwoleń na dopuszczenie do obrotu. Na tej podstawie komitet ten stwierdził, że informacje o produkcie nadal nie były przestrzegane, pomimo szerokiego zakresu dodatkowych środki minimalizacji ryzyka wdrożonych w 2018 r. W szczególności Komitet ds. Oceny Ryzyka wyraził poważne obawy dotyczące wciąż wysokiego jego zdaniem poziomu nieprzestrzegania przeciwwskazań, stanowiącego 6,6 % recept niespełniających wymagań, mianowicie 3,5 % recept przepisanych pacjentom znajdującym się w stanie krytycznym, 2,2 % recept przepisanych pacjentom z niewydolnością nerek i około 1 % recept przepisanych pacjentom przechodzących sepsę. Ponadto wyniki tego badania wykazały, że 7 z 18 pacjentów przechodzących sepsę i leczonych roztworem na bazie HES oprócz sepsy posiadało inne przeciwwskazanie. Ponadto Komitet ds. Oceny Ryzyka był zaniepokojony wysokim poziomem całkowitego nieprzestrzegania informacji o produkcie w dwóch państwach członkowskich.

130    Komitet ten wskazał również, że ograniczenia dotyczące podawanej dawki i czasu trwania leczenia były ogólnie dobrze przestrzegane. Organ ten stwierdził jednak, że dane naukowe zawierają również pewne dowody wskazujące na szkody u pacjentów leczonych dawkami zgodnymi z obowiązującymi zaleceniami. W związku z tym Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że nie można stwierdzić, iż produkty zawierające HES są bezpieczne dla pacjentów z przeciwwskazaniami, gdy podana dawka i czas trwania leczenia są zgodne z zaleceniami.

131    Ponadto organ ten zbadał, czy wprowadzenie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka może zmniejszyć nieprzestrzeganie informacji o rozpatrywanym produkcie leczniczym. Jak stwierdzono w pkt 8 powyżej, Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że nie można było zidentyfikować żadnego dodatkowego środki minimalizacji ryzyka ani żadnej kombinacji środków minimalizacji ryzyka zapewniającej wystarczająco bezpieczne stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych.

132    W piątej kolejności – Komitet ds. Oceny Ryzyka, a następnie grupa koordynacyjna stwierdziły, że bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych nie był dłużej dodatni, ponieważ ryzyko związane ze stosowaniem tych produktów przeważało nad korzyściami. W konsekwencji komitet ten, a następnie grupa koordynacyjna zaleciły zawiesić pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych. W zaskarżonej decyzji Komisja, po konsultacji ze Stałym Komitetem ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi, zastosowała się do tego zalecenia.

133    W świetle rozważań zawartych w pkt 110–119 powyżej i w świetle argumentów podniesionych przez skarżące konieczne jest zatem zbadanie, czy ich argumentacja wykazuje, że wnioski badawcze zawarte w załączniku II do zaskarżonej decyzji są obarczone oczywistym błędem w ocenie w odniesieniu do oceny bilansu korzyści i ryzyka, w konsekwencji prowadząc do niezgodności z prawem zaskarżonej decyzji opierającej się na tych wnioskach.

1)      W przedmiocie oceny ryzyka związanego ze stosowaniem produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi

134    W pierwszej kolejności skarżące podnoszą, że bilans korzyści i ryzyka dla rozpatrywanych produktów leczniczych jest dodatni. Istnieje wiele danych klinicznych potwierdzających skuteczność i nieszkodliwość tych produktów leczniczych. Okresowo aktualizowane sprawozdania o bezpieczeństwie regularnie ustalają solidny profil bezpieczeństwa. Ponadto sam Komitet ds. Oceny Ryzyka potwierdził w 2021 r., że bilans korzyści i ryzyka pozostawał niezmieniony. Stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych budziło obawy z punktu widzenia bezpieczeństwa jedynie w odniesieniu do pacjentów przechodzących sepsę, pacjentów z niewydolnością nerek lub znajdujących się w stanie krytycznym. W 2013 r. nie istniał żaden element oceny naukowej, który wskazywałby na ujemny bilans korzyści i ryzyka w odniesieniu do innych populacji pacjentów (np. chirurgii czy chirurgii urazowej), w związku z czym nie został on zbadany. Skarżące podnoszą, że nie zgłoszono ani jednego przypadku naruszenia bezpieczeństwa wynikającego z zastosowania rozpatrywanych produktów leczniczych zgodnie z wymogami rejestracyjnymi. Na poparcie tego twierdzenia skarżące przywołują liczne dane, w tym najnowsze publikacje naukowe, wytyczne Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (niemieckiego towarzystwa anestezjologii i intensywnej terapii) oraz inne wytyczne medyczne. Wnioski badawcze nie uwzględniały tych dowodów. Analiza stosowania produktu leczniczego oceniona w 2022 r. nie sugeruje również, że w przypadku stosowania zgodnego z zatwierdzonym wskazaniem bilans korzyści i ryzyka jest w odniesieniu do rozpatrywanych produktów leczniczych ujemny.

135    W drugiej kolejności – Komisja nie dokonuje wystarczającego rozróżnienia między stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi u pacjentów znajdujących się w stanie krytycznym a stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi w ramach innych wskazań niezwiązanych z zagrożeniem bezpieczeństwa.

136    W trzeciej kolejności skarżące podnoszą, że bilans korzyści i ryzyka uznany za dodatni dla wskazania zmienionego w 2013 r. powinien był zostać zbadany w odniesieniu do pacjentów oczekujących na planowane zabiegi chirurgiczne oraz pacjentów chirurgii urazowej. Badania PHOENICS i TETHYS zostały przeprowadzone w celu dostarczenia innych dowodów odnoszących się, odpowiednio, do tych populacji pacjentów. W oczekiwaniu na sprawozdania z tych dwóch badań klinicznych żaden dowód kliniczny lub naukowy nie pozwala uznać, że bilans korzyści i ryzyka w odniesieniu do rozpatrywanych produktów leczniczych jest ujemny dla stosowania zgodnego z zatwierdzonym wskazaniem.

137    W ramach uwag w przedmiocie uwag interwenienta przedstawionych przez EMA skarżące wskazują, że badania PHOENICS i TETHYS są obecnie dostępne. Badania te dowodzą nieszkodliwości i skuteczności produktów zawierających HES oraz tego, że zaskarżona decyzja była nieuzasadniona. Ponadto przesłanki zniesienia zawieszenia przewidziane w załączniku III do zaskarżonej decyzji zostały spełnione, co wydaje się przyznawać sama Komisja w pkt 88 i 89 dupliki, dzięki danym wynikającym z tych badań.

138    Badanie PHOENICS, dotyczące pacjentów poddawanych planowanym zabiegom chirurgicznym, wskazuje na „nie gorszą pozycję” nowoczesnego zbilansowanego roztworu HES w stosunku do właściwego pod względem bezpieczeństwa roztworu elektrolitów. Dowodzi ona również, że pierwszy produkt jest bardziej skuteczny niż drugi pod względem stabilizacji hemodynamicznej i równowagi hydrosodowej.

139    Badanie TETHYS, dotyczące pacjentów chirurgii urazowej, wskazuje, że nowoczesny zbilansowany roztwór HES jest nie gorszy od roztworu elektrolitów pod względem głównego kryterium oceny łączącego śmiertelność w okresie 90 dni od podania i niewydolności nerek w okresie 90 dni od podania.

140    W czwartej kolejności skarżące twierdzą, że zaskarżona decyzja opiera się na wynikach badania CHEST przeprowadzonego w 2012 r., którego wiarygodność została zakwestionowana w szczególności przez komitet ekspertów ad hoc EMA i który wzbudził krytykę w środowisku naukowym. Ponadto wyniki tego badania nie są już aktualne.

141    Po pierwsze bowiem, objętości roztworu HES wykorzystane w ramach tego badania, jak również w ramach badań VISEP i 6S, były znacznie wyższe niż obecnie wykorzystywane w praktyce klinicznej.

142    Po drugie, badania te nie odzwierciedlają już obecnej praktyki klinicznej, ponieważ aktualny średni czas leczenia wynikający ze środków wdrożonych w latach 2013 i 2019, jest bardzo krótki i ogranicza się do jednorazowego zastosowania u prawie wszystkich pacjentów.

143    Po trzecie, nowa analiza badania CHEST jest wadliwa, w szczególności ze względu na fakt, że została ona przeprowadzona przez prawie tych samych autorów, którzy przeprowadzili pierwotne badanie, przy czym nigdy nie przekazano oryginalnych danych, jak zastępca redaktora naczelnego British Medical Journal, Peter Doshi, ujawnił to w artykule dołączonym do załączniku A.28 do repliki. Badanie Kajdi i in. z 2014 r., przytoczone przez Komitet ds. Oceny Ryzyka w sprawozdaniu z oceny z 2018 r., nie dotyczy ani badania CHEST, ani HES.

144    Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje argumenty skarżących.

145    Po pierwsze, Sąd stwierdził, że zaskarżona decyzja opiera się na uznaniu, że bilans korzyści i ryzyka rozpatrywanych produktów leczniczych nie jest dodatni ze względu na ryzyko stosowania tych produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi. W tym względzie z wniosków badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzja, a w szczególności z ogólnego wniosku wynika, że Komitet ds. Oceny Ryzyka uznał, iż sprawozdanie to nie było nadal korzystne ze względu na wagę problemów związanych z bezpieczeństwem i odsetek pacjentów z przeciwwskazania, w tym pacjentów znajdujących się w stanie krytycznym, pacjentów z niewydolnością nerek lub przechodzących sepsę, którzy mimo to nadal byli narażeni na ryzyko wynikające ze stosowania produktów leczniczych zawierających HES, w tym na zwiększone ryzyko śmiertelności. Wynika stąd również, że Komitet ds. Oceny Ryzyka uznał, iż przestrzeganie środków minimalizacji ryzyka ustanowionych w latach 2013 i 2018 ma zasadnicze znaczenie dla zapewnienia dodatniego bilansu korzyści i ryzyka dla rozpatrywanych produktów leczniczych.

146    Okoliczność, że zaskarżona decyzja opiera się na ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi, w szczególności u pacjentów z przeciwwskazaniami, jest zgodna z art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 ze zmianami, jak wynika z rozważań zawartych w pkt 77–106 powyżej. Nieskuteczne są zatem argumenty skarżących, zgodnie z którymi bilans korzyści i ryzyka rozpatrywanych produktów leczniczych byłby dodatni, gdyby uwzględniono stosowanie produktu tylko zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych (zob. podobnie wyrok z dnia 21 września 2000 r., EFMA/Rada, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, pkt 38).

147    W drugiej kolejności należy oddalić argument, zgodnie z którym Komisja nie dokonała wystarczającego rozróżnienia między stosowaniem produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi u pacjentów znajdujących się w stanie krytycznym a stosowaniem produktu leczniczego w ramach innych wskazań niezwiązanych z zagrożeniem bezpieczeństwa. Jak bowiem stwierdzono w pkt 129 powyżej, Komitet ds. Oceny Ryzyka wyraził w szczególności poważne obawy dotyczące wysokiego poziomu nieprzestrzegania przeciwwskazań. Ponadto komitet ten stwierdził, że z uwagi na fakt, iż wykazano poważną szkodę u pacjentów przechodzących sepsę, pacjentów z niewydolnością nerek lub znajdujących się w stanie krytycznym, znaczny odsetek zastosowań roztworów do infuzji na bazie HES w tych populacjach wzbudza poważne obawy w dziedzinie zdrowia publicznego.

148    W trzeciej kolejności, co się tyczy ryzyka dotyczącego pacjentów przechodzących sepsę, pacjentów z niewydolnością nerek lub znajdujących się w stanie krytycznym, z rozważań zawartych w pkt 120 powyżej wynika, że ryzyko to zostało ustalone w ramach wniosków z 2012 r. i 2013 r. na podstawie trzech badań i dwóch metaanaliz. Ponadto, jak stwierdzono w pkt 128 powyżej, dodatkowe dowody przedstawione przez posiadaczy rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, w tym nowe badania, również zostały przeanalizowane. Zgodnie z wnioskami badawczymi, które są podstawą zaskarżonej decyzji, nie uzasadniają one również wniosku dotyczącego korzyści i ryzyka rozpatrywanych produktów leczniczych innego niż ten, który został ustalony.

149    Żaden z argumentów skarżących nie jest w stanie podważyć tych wniosków.

i)      W przedmiocie braku zgłoszeń działań niepożądanych

150    Z akt sprawy wynika, że w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych, analizując wniosek z 2018 r., Komitet ds. Oceny Ryzyka zbadał i oddalił argument posiadaczy rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dotyczący braku zgłoszeń niepożądanych działań tych produktów. W tym względzie Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że dane były szczególnie trudne do zinterpretowania. Biorąc pod uwagę charakter rozpatrywanych produktów leczniczych, fakt, że były one dostępne na rynku od dziesięcioleci, sytuacje, w których są one stosowane – mianowicie sytuacje nagłe, w których pacjenci są poddawani wielu terapiom prowadzonym równolegle – oraz możliwość upływu czasu między ostrym kontaktem z HES a wystąpieniem niewydolności nerek lub śmierci, Komitet ds. Oceny Ryzyka oczekiwał wysokiego wskaźnika „niezgłoszonych przypadków”. Tym samym komitet ten doszedł do wniosku, że z uwagi na ograniczenia wynikające z systemu dobrowolnych zgłoszeń rozpatrywane ryzyko zostało ustalone i potwierdzone na podstawie danych pochodzących z badań randomizowanych z grupą kontrolną, a nie na podstawie zgłoszeń.

151    Skarżące podnoszą w tym względzie tylko jeden argument. Ich zdaniem należałoby raczej spodziewać się „zawyżonej liczby zgłoszonych przypadków”, biorąc pod uwagę fakt, że dane produkty lecznicze są stosowane w sytuacjach, w których pacjenci są poddawani wielu terapiom prowadzonym równolegle oraz ze względu na rozpowszechnienie bezpośredniej informacji wśród pracowników służby zdrowia.

152    Argument ten nie wykazuje, że dane wynikające z dobrowolnych zgłoszeń są bardziej wiarygodne niż badania randomizowane z grupą kontrolną i metaanalizy, będące podstawą wniosków badawczych, i nie wykazuje, że decyzja o ustaleniu ryzyka na podstawie badań randomizowanych z grupą kontrolną i metaanaliz, a nie na podstawie danych wynikających ze dobrowolnych zgłoszeń, była w sposób oczywisty błędna.

ii)    W przedmiocie wiarygodności badania CHEST

153    Przede wszystkim z akt sprawy wynika, że Komitet ds. Oceny Ryzyka w sprawozdaniu z oceny z 2018 r. zbadał obawy dotyczące przebiegu badania CHEST wyrażone przez niektóre zainteresowane strony. Komitet ten wskazał również, że w swojej poprzedniej analizie podkreślił potencjalne ograniczenia tego badania. Niemniej jednak w tym samym sprawozdaniu z oceny komitet stwierdził, że w niezależnej analizie tego badania przeprowadzonej przez Duke Clinical Research Institute zaobserwowano niewielkie różnice w odniesieniu do niektórych wyników drugorzędnych i trzeciorzędnych, lecz nie miały one wpływu na wnioski. Komitet ds. Oceny Ryzyka uznał, że ta nowa analiza była wystarczająco uspokajająca i potwierdziła główne wyniki badania CHEST.

154    W tym względzie prawdą jest, że na s. 26 sprawozdania z oceny z 2018 r. błędnie wskazano, iż analiza przeprowadzona przez Duke Clinical Research Institute została przeprowadzona przez „M.E. Kajdi i in.” w „2014 r.”. Niemniej jednak chodzi tu o błąd pisarski, jak wynika w szczególności z odniesienia do autorów i roku publikacji („A. Patel, i in., 2017”), znajdującej się następnie na tej samej stronie i w wykazie odniesień do tego sprawozdania.

155    Następnie sama okoliczność, że badanie CHEST było krytykowane w środowisku naukowym, nie może wykazać, że oparta na wspomnianej analizie ocena komitetu jest w sposób oczywisty błędna, w szczególności dlatego, że uwzględnia pewne ograniczenia tego badania.

156    Wreszcie skarżące nie podnoszą żadnego argumentu podważającego treść tej nowej analizy ani jej oceny dokonanej przez Komitet ds. Oceny Ryzyka, lecz ograniczają się do zakwestionowania jej niezależności. Jednakże z artykułu przedstawionego przez B. Doshiego w załączniku A.28 do repliki, na którym opierają się skarżące, wynika, że jedynie trzech z ośmiu autorów niezależnej analizy również uczestniczyło w badaniu CHEST i że według New England Journal of Medicine, który opublikował analizę, ci autorzy badania CHEST byli zaangażowani w nową niezależną analizę tego badania wyłącznie w celu potwierdzenia, że dane zostały prawidłowo uzyskane i że elementy danych zostały prawidłowo zidentyfikowane. W tych okolicznościach skarżące nie wykazały, że Komitet ds. Oceny Ryzyka nie mógł uczynić wspomnianej analizy podstawą swojej decyzji.

157    W związku z powyższym należy oddalić wniosek skarżących o przedstawienie nowych dowodów.

iii) W przedmiocie braku danych dotyczących zmienionego dawkowania

158    Argument skarżących, zgodnie z którym wyniki badania CHEST oraz wyniki badań VISEP i 6S nie są już istotne dla sprawy, ponieważ nie odzwierciedlają aktualnej praktyki klinicznej dotyczącej dawkowania, należy oddalić. W 2013 r. postanowiono bowiem w szczególności na podstawie tych badań, że niektórzy pacjenci nie powinni w żadnym razie być leczeni przy użyciu rozpatrywanych produktów leczniczych. Ponadto skarżące nie zakwestionowały wówczas tej decyzji. Nie mogą one zatem podważyć tej decyzji w ramach nowego postępowania, które doprowadziło do wydania zaskarżonej decyzji.

159    Prawdą jest, że na Komisji spoczywa obowiązek wykazania, że przesłanki dotyczące zawieszenia rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, określone w art. 116 dyrektywy 2001/83, zostały spełnione (zob. podobnie wyrok z dnia 7 marca 2013 r., Acino/Komisja, T‑539/10, niepublikowany, EU:T:2013:110, pkt 79), zaś przyjęcie decyzji o zawieszeniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu danego produktu leczniczego jest uzasadnione jedynie wtedy, gdy decyzja ta jest poparta obiektywnymi i nowymi danymi naukowymi lub medycznymi (zob. wyrok z dnia 19 września 2019 r., GE Healthcare/Komisja, T‑783/17, EU:T:2019:624, pkt 49 i przytoczone tam orzecznictwo). Okoliczność ta nie oznacza jednak, że Komisja nie jest uprawniona do wykorzystywania danych, które zostały wykorzystane we wcześniejszych postępowaniach w celu poparcia tych samych wniosków. W niniejszej sprawie Komisja nie odstąpiła od wcześniejszych wniosków dotyczących ustalonego ryzyka przyjętych w tym postępowaniu. Natomiast zaskarżona decyzja bazuje na nowym wniosku, zgodnie z którym środki minimalizacji ryzyka nie są wystarczająco skuteczne, aby uczynić bilans korzyści do ryzyka dodatnim. W tym względzie Komisja posłużyła się nowymi danymi, mianowicie danymi pochodzącymi z ostatniej analizy stosowania produktu leczniczego dotyczącej skuteczności środków minimalizacji ryzyka.

160    W konsekwencji należy stwierdzić, że Komisja mogła w zaskarżonej decyzji słusznie posłużyć się pewnymi wynikami i niektórymi wnioskami wcześniejszych postępowań.

iv)    W przedmiocie badań PHOENICS i TETHYS

161    Badania PHOENICS i TETHYS, z których sprawozdania zostały dostarczone przez skarżące w załącznikach A.29 i A.30 do ich uwag w przedmiocie uwag interwenientów przedstawionych przez Irlandię i EMA, złożone w sekretariacie Sądu w dniu 15 marca 2023 r., zostały zakończone, odpowiednio, w dniach 6 lipca 2022 r. i 25 czerwca 2022 r. Przedłożone sprawozdania pochodzą, odpowiednio, z dnia 16 i 17 lutego 2023 r.

162    Tymczasem zgodnie z orzecznictwem w ramach skargi o stwierdzenie nieważności na podstawie art. 263 TFUE zgodność z prawem aktu Unii winna być oceniona z uwzględnieniem okoliczności faktycznych i prawnych istniejących w dacie, w której akt został wydany (wyrok z dnia 20 września 2019 r., PlasticsEurope/ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, pkt 217).

163    Otóż sprawozdania z badań PHOENICS i TETHYS nie były dostępne w chwili przyjęcia zaskarżonej decyzji, czyli w dniu 24 maja 2022 r., a zatem nie mogły zostać uwzględnione przez Komisję.

164    W konsekwencji argumenty skarżących odnoszące się do tych dwóch badań są nieskuteczne w ramach niniejszego sporu.

2)      W przedmiocie potrzeby medycznej i alternatywnych metod leczenia

165    Skarżące twierdzą, że alternatywne względem rozpatrywanych produktów leczniczych metody leczenia były przedmiotem mniejszej ilości badań, są potencjalnie mniej bezpieczne i nie zaspokajają istniejącej potrzeby medycznej. Nie potwierdzają tego wnioski badawcze. HES jest bezpieczna i lepsza od krystaloidów, jak wykazano w badaniu Chappell i in. z 2021 r., którego fragmenty zostały przedstawione w załączniku A.25 do skargi. Nadmierne stosowanie krystaloidów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem dla zdrowia pacjentów. Ponadto stanowiące inną opcję koloidy syntetyczne były przedmiotem mniejszej ilości badań niż HES i prawdopodobnie nie byłyby lepszą alternatywą.

166    Komisja kwestionuje te argumenty.

167    W tym względzie z akt sprawy wynika, że Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach rozpatrywania wniosku z 2018 r. na podstawie art. 107i dyrektywy 2001/83 ze zmianami zbadał i omówił kwestię, czy zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych spowodowałoby powstanie niezaspokojonej potrzeby medycznej. Komitet wziął w szczególności pod uwagę informacje przedłożone przez państwa członkowskie i Królestwo Norwegii, a także opinie posiadaczy pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych.

168    Przeanalizował on w szczególności argumenty podniesione przez osiem państw członkowskich, zgodnie z którymi zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych mogłoby mieć wpływ na krajową praktykę kliniczną w każdym z tym krajów, ponieważ rozpatrywane produkty lecznicze odpowiadały w tym momencie potrzebom medycznym na ich terytorium. W tym względzie Komitet ds. Oceny Ryzyka między innymi rozważył i odrzucił argument, że stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych może być istotne dla pacjentów ze zwiększonym ryzykiem przewodnienia i obrzęku tkanek, biorąc pod uwagę deklarowany efekt oszczędnej objętości.

169    Komitet ds. Oceny Ryzyka przeanalizował również argumenty podniesione przez sześć państw członkowskich, zgodnie z którymi bilans korzyści i ryzyka w przypadku alternatyw dla rozpatrywanych produktów leczniczych nie był lepszy. Komitet uznał w tym względzie, że teza ta nie została poparte istotnymi danymi. Komitet ds. Oceny Ryzyka przeanalizował w szczególności dwa badania, a mianowicie badanie Ripollésa i in. z 2016 r. oraz badanie Ertmer i in. z 2018 r. przedłożone przez jedno z państw członkowskich. Stwierdził on, że ewentualność, iż potrzeba medyczna nie zostanie zaspokojona w przypadku zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych, nie została wykazana.

170    Ponadto, jak stwierdzono w pkt 128 powyżej, z wniosków badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji wynika, że Komitet ds. Oceny Ryzyka zbadał dodatkowe dowody przedstawione przez posiadaczy rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, w szczególności badania Gupta z 2021 r., Suzuki z 2020 r., Kwak z 2018 r., Nizar z 2020 r., Mahrouse z 2021 r. i Lee z 2021 r., w ramach których roztwory zawierające HES zostały porównane albo z albuminą, albo krystaloidami. Co się tyczy w szczególności metaanalizy Chappell z 2021 r., którą powołują skarżące na poparcie swojej argumentacji, Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że ocenił już większość komparatywnych badań klinicznych dotyczących roztworów zawierających HES i krystaloidów w tej metaanalizie, które zostały opublikowane przed przekazaniem w 2017 r. Jego zdaniem w czterech artykułach, które zostały opublikowane po 2018 r., nie stwierdzono zwiększonego ryzyka toksyczności dla nerek u pacjentów leczonych produktami zawierającymi 6 % HES. Jak już stwierdzono w pkt 128 powyżej, Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że dane te nie podważają ustalonych korzyści i ryzyka wynikających ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych oraz że nie zawierają istotnych informacji dotyczących potencjalnej zmiany ich profilu bezpieczeństwa.

171    Wreszcie z wniosków badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji wynika również, że grupa koordynacyjna rozważyła i odrzuciła niektóre uwagi osób trzecich otrzymane po przyjęciu zalecenia Komitetu ds. Oceny Ryzyka, dotyczące w szczególności profilu bezpieczeństwa i znaczenia rozpatrywanych produktów leczniczych na tle innych opcji terapeutycznych leczenia hipowolemii. Jak podnosi Komisja, a czemu skarżące nie zaprzeczają, w uwagach tych osoby trzecie twierdziły, że produkty zawierające HES wykazywały lepszy bilans korzyści i ryzyka i lepszą dostępność niż leczenie zastępcze.

172    Jak wskazano w wnioskach badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji, grupa koordynacyjna stwierdziła, że uwagi te nie mają wpływu na ogólne wnioski i zalecenia Komitetu ds. Oceny Ryzyka.

173    Skarżące przedstawiły jedynie odmienną opinię w przedmiocie potrzeby medycznej i alternatywnych metod leczenia, powołując się w pkt 59 i 60 skargi na pewną liczbę publikacji na poparcie swych argumentów. Niemniej jednak ich argumentacja w skardze pozostaje ogólna i nie odnosi się do szczegółowych rozważań Komitetu ds. Oceny Ryzyka i grupy koordynacyjnej i nie wyjaśniają one, w jakim zakresie rozważania te miałyby być w sposób oczywisty błędne.

174    W konsekwencji nie można uwzględnić argumentu skarżących, zgodnie z którym metody leczenia alternatywne wobec rozpatrywanych produktów leczniczych nie przedstawiają lepszego bilansu korzyści i ryzyka, a wnioski badawcze będące podstawą zaskarżonej decyzji tego nie potwierdzają.

3)      W przedmiocie skuteczności środków minimalizacji ryzyka

175    W pierwszej kolejności skarżące twierdzą, że analiza stosowania produktu leczniczego oceniona w 2022 r. pokazuje, że zmienione dawkowanie jest przestrzegane w niemal 100 %. Co więcej, analiza ta wskazuje, że przeciwwskazań przestrzega znaczna większość pracowników służby zdrowia, których analiza objęła, z wyjątkiem dwóch zakładów służby zdrowia we Włoszech, które od tego czasu utraciły akredytację do stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych. Wydaje się, że w większości krajów recepty na rozpatrywane produkty lecznicze wystawiane pomimo przeciwwskazań są wyjątkiem, a nie regułą. Zdaniem skarżących takiego stosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi nie można ekstrapolować na inne państwa, które nie uczestniczyły w analizie stosowania produktu leczniczego ocenionej w 2022 r. Co więcej, z wniosków badawczych wynika, że najwyższy wskaźnik nieprzestrzegania zaleceń, a mianowicie ten stwierdzony w Belgii, był związany głównie ze stosowaniem niskich dawek podczas porodów przez cesarskie cięcie, które nie jest związana ze szczególnym ryzykiem dla pacjentów, lecz przynosi korzyści, o czym świadczą liczne badania, publikacje i wytyczne S 3 „Wewnątrznaczyniowa terapia objętościowa u dorosłych” przyjęte przez 14 stowarzyszeń niemieckich.

176    W drugiej kolejności skarżące podnoszą, że skuteczność środków minimalizacji ryzyka znajduje potwierdzenie w fakcie, że łączna liczba sprzedawanych produktów leczniczych znacznie spadła.

177    W trzeciej kolejności skarżące podnoszą, że nieprzestrzeganie środków minimalizacji ryzyka nie powinno być brane pod uwagę, ponieważ nie są one za nie odpowiedzialne, a prawo Unii nie znajduje zastosowania.

178    Komisja, popierana przez EMA, kwestionuje argumenty skarżących.

i)      W sprawie reprezentatywności próby uwzględnionej w analizie stosowania produktu leczniczego ocenionej w 2022 r.

179    Analizy takie jak analiza stosowania rozpatrywanego produktu leczniczego, jak słusznie podnosi EMA, są przeprowadzane domyślnie na reprezentatywnej próbie populacji docelowej.

180    Trzydzieści dwa szpitale położone w dziewięciu państwach członkowskich, a mianowicie w Belgii, Republice Czeskiej, Francji, Niemczech, na Węgrzech, we Włoszech, w Polsce, Hiszpanii i Niderlandach, uczestniczyły w analizie stosowania tego produktu leczniczego.

181    Próba ta, składająca się z tych dziewięciu państw członkowskich – jak wynika z protokołu badania – została zaproponowana przez same skarżące. Wnioski badawcze będące podstawą zaskarżonej decyzji wskazują, że Komitet ds. Oceny Ryzyka zbadał reprezentatywność tej próby, uznał, że stanowi ona powszechne rozmieszczenie w Unii, oraz że reprezentatywność próby została potwierdzona przez fakt, że wyłączenie ośrodka z największą liczbą pacjentów w analizie wrażliwości post hoc nie miało istotnego wpływu na ogólne wyniki. Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że analiza stosowania produktu leczniczego oceniona w 2022 r. jest reprezentatywna dla jego głównego zastosowania klinicznego w Unii.

182    Sam fakt, że wskaźniki nieprzestrzegania informacji o produkcie, w tym w odniesieniu do przeciwwskazań, znacznie różniły się w zależności od lokalizacji w różnych państwach członkowskich, nie może dowodzić, że próba nie była reprezentatywna lub że należało wybrać szerszą próbę.

183    Ponieważ skarżące nie podniosły innych argumentów w tym względzie, nie należy podważać wniosku zawartego w wnioskach badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji, zgodnie z którym próba uwzględniona w ramach analizy stosowania produktu leczniczego ocenionej w 2022 r. była reprezentatywna.

ii)    W przedmiocie braku skutecznych środków minimalizacji ryzyka

184    Co się tyczy przestrzegania wprowadzonych środków minimalizacji ryzyka i braku skutecznych środków minimalizacji ryzyka w celu przeciwdziałania stwierdzonym zagrożeniom, z motywu 2 zaskarżonej decyzji wynika, że Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, iż pomimo znaczących dodatkowych środków minimalizacji ryzyka wdrożonych w wyniku procedury przekazania zakończonej w 2018 r. nadal nie przestrzegano informacji o produkcie. Ponadto z motywu 3 zaskarżonej decyzji wynika, że stwierdzono w niej również, iż w chwili wydania zaskarżonej decyzji nie istniały środki minimalizacji ryzyka, które mogłyby skutecznie poprawić tę sytuację. To ostatnie stwierdzenie dotyczyło zarówno aktualnych środków minimalizacji ryzyka, jak i proponowanych dodatkowych środków minimalizacji ryzyka.

185    W szczególności Komitet ds. Oceny Ryzyka przeanalizował kilka dodatkowych proponowanych środków minimalizacji ryzyka, mianowicie zmianę informacji o produkcie i programu kontrolowanego dostępu w celu dostarczania produktów zawierających HES wyłącznie akredytowanym szpitalom i pracownikom służby zdrowia wyszkolonym w zakresie bezpiecznego stosowania produktów, pismo zobowiązujące do przeglądu materiałów szkoleniowych, coroczną ponowną certyfikację oraz obowiązkowe testy poszkoleniowe dla pracowników służby zdrowia, coroczną ponowną certyfikację szpitali, więcej informacji ze strony posiadaczy pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla pracowników służby zdrowia, a także dostawę rozpatrywanych produktów leczniczych w czterech państwach członkowskich ograniczoną wyłącznie do szpitali o wskaźniku nieprzestrzegania zaleceń niższym niż 20 % na podstawie informacji o wskazaniach i przeciwwskazaniach, jakie należy wprowadzić do bazy danych każdego leczonego pacjenta.

186    W tym względzie Komitet ds. Oceny Ryzyka stwierdził, że z informacji uzyskanych w toku niniejszego postępowania w sprawie przekazania wynika, iż nieprzestrzeganie informacji o produkcie nie wynikało wyłącznie z braku uświadomiania w zakresie środków minimalizacji ryzyka, co jego zdaniem czyniło prawdopodobnie nieskutecznym wprowadzenie niektórych proponowanych środków minimalizacji ryzyka, takich jak komunikacja i szkolenia. Komitet ten uznał również, że większa złożoność mogła mieć nawet skutek odwrotny, a mianowicie mniejsze przestrzeganie informacji o produkcie. Jego zdaniem ze względu na oczekiwany dalszy spadek liczby akredytowanych ośrodków oraz ich ograniczone zainteresowanie uczestnictwem w badaniach dotyczących stosowania produktów leczniczych przeprowadzenie innego badania w celu zmierzenia zgodności z proponowanymi dodatkowymi zmienionymi środkami minimalizacji ryzyka mogło nie przynieść znaczących wyników, co uniemożliwiało zmierzenie, czy przyszli pacjenci byliby leczeni zgodnie z informacjami o produkcie.

187    Żaden z argumentów skarżących nie jest w stanie wykazać popełnienia przez Komisję oczywistego błędu w ocenie.

188    W pierwszej kolejności, z powodów przedstawionych w pkt 79–105 powyżej, należy oddalić argument skarżących, zgodnie z którym Komisja nie powinna była uwzględnić nieprzestrzegania środków minimalizacji ryzyka istniejących w chwili wydania zaskarżonej decyzji, ponieważ skarżące nie były za nie odpowiedzialne, a prawo Unii nie znajdowało zastosowania.

189    W drugiej kolejności, w odniesieniu do argumentu skarżących, zgodnie z którym skuteczność środków minimalizacji ryzyka istniejących w chwili wydania zaskarżonej decyzji znajduje potwierdzenie w fakcie, że całkowita liczba jednostek sprzedawanych produktów leczniczych znacznie spadła, należy stwierdzić, że z wniosków badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji wynika, iż Komitet ds. Oceny Ryzyka uwzględnił spadek sprzedaży rozpatrywanych produktów leczniczych w Europejskim Obszarze Gospodarczym. W tym względzie Komitet ds. Oceny Ryzyka uznał, że z danych liczbowych dotyczących sprzedaży wynika, iż pomimo tego spadku znaczna liczba pacjentów ma wciąż kontakt z rozpatrywanymi produktami leczniczymi, w tym z uwagi na fakt, że zmniejszone dawkowanie jest co do zasady zachowane, a w konsekwencji ilości stosowane w odniesieniu do indywidualnego pacjenta są ograniczone. Zdaniem Komitetu ds. Oceny Ryzyka okoliczność ta budziła obawy ze względu na wysokie wskaźniki nieprzestrzegania kluczowych ograniczeń, takich jak wskazania i przeciwwskazania. Skarżące nie przedstawiają żadnego argumentu, który mógłby podważyć te rozważania.

190    W trzeciej kolejności z akt sprawy wynika wprawdzie, że ostatnia analiza stosowania produktu leczniczego wykazała spadek, uznany za „znaczący” we wspomnianej analizie, dotyczący stopnia nieprzestrzegania informacji o produkcie, a w szczególności stopnia nieprzestrzegania przeciwwskazań. Niemniej jednak z wniosków badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji wynika w szczególności, że odsetek nieprzestrzegania przeciwwskazań został uznany za wciąż zbyt wysoki.

191    W tym względzie we wnioskach badawczych podkreślono, że poziom niezgodności powinien być proporcjonalny do stwierdzonego ryzyka. Tymczasem, biorąc pod uwagę poważny charakter szkody wykazanej u pacjentów przechodzących sepsę, pacjentów z niewydolnością nerek lub znajdujących się w stanie krytycznym, sama okoliczność, że wskaźnik nieprzestrzegania przeciwwskazań zmienił się w sposób pozytywny, nie wystarczy, by pozbawić wiarygodności ocenę, zgodnie z którą znaczny odsetek stosowanych rozwiązań w zakresie infuzji opartych na HES w tych populacjach wciąż wzbudzał poważne obawy w dziedzinie zdrowia publicznego.

192    Z uwagi na rozważania zawarte w pkt 116 i nast. powyżej, a w szczególności wagę zamierzonego celu, jakim jest ochrona zdrowia publicznego, a także wagę stwierdzonego ryzyka, które obejmuje wyraźne ryzyko śmiertelności, ocena ta nie jest w sposób oczywisty błędna. Ponadto sąd Unii nie jest uprawniony do podważenia takiej oceny poprzez samodzielne ustalenie wskaźnika nieprzestrzegania przeciwwskazań, który jego zdaniem jest jeszcze dopuszczalny w świetle zagrożeń dla zdrowia publicznego.

193    W czwartej kolejności, co się tyczy proponowanych dodatkowych środków minimalizacji ryzyka, zgodnie z art. 104 ust. 2 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83, zmienionej dyrektywą 2010/84, za pomocą systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dokonuje naukowej oceny wszystkich informacji, rozważa możliwości minimalizacji ryzyka i zapobiegania mu, a w razie konieczności podejmuje odpowiednie działania.

194    Z powyższego wynika, że do skarżących należało zaproponowanie dodatkowych skutecznych środki minimalizacji ryzyka w celu przeciwdziałania stwierdzonym zagrożeniom, a w szczególności zagrożeniom dla zdrowia publicznego wynikającym ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych u pacjentów z przeciwwskazaniami.

195    Skarżące nie podnoszą żadnego argumentu mogącego podważyć twierdzenie, zgodnie z którym nieprzestrzeganie informacji o produkcie nie wynikało z braku wiedzy pracowników służby zdrowia, a tym samym wniosek, że dodatkowe środki minimalizacji ryzyka, które polegałyby na większej liczbie szkoleń, prawdopodobnie nie byłyby skuteczne (zob. pkt 186 powyżej).

196    Ponadto, co się tyczy w szczególności środków minimalizacji ryzyka zaproponowanych przez skarżące podczas ustnego wyjaśnienia z dnia 7 lutego 2022 r., które miały polegać na dostarczaniu rozpatrywanych produktów leczniczych wyłącznie do szpitali w czterech państwach członkowskich, w których wskaźnik nieprzestrzegania zaleceń – który na podstawie informacji dotyczących wskazań i przeciwwskazań, jakie należy wprowadzić do bazy danych dotyczących każdego pacjenta poddawanego leczeniu – był szacowany na mniej niż 20 %, z wniosków badawczych będących postawą zaskarżonej decyzji wynika, że posiadacze pozwoleń na dopuszczenie do obrotu nie przedstawili oceny ich wykonalności technicznej. Zgodnie z tymi wnioskami Komitet ds. Oceny Ryzyka podtrzymuje swoje wątpliwości co do potencjalnego wpływu tych środków minimalizacji ryzyka na zmniejszenie zagrożeń, ich wykonalności i faktu, że te środki minimalizacji ryzyka powodowałyby dodatkowe obciążenie administracyjne w okolicznościach praktyki klinicznej, w których decyzje powinny być podejmowane szybko.

197    Biorąc pod uwagę fakt, że to do skarżących należało zaproponowanie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka, które mogą być skuteczne w celu przeciwdziałania stwierdzonym zagrożeniom, Komisja nie popełniła oczywistego błędu w ocenie, nie czekając ponownie na wyniki dodatkowej próby wdrożenia dodatkowych środków minimalizacji ryzyka opartych na podejściu podobnym do środków już stosowanych.

198    W konsekwencji część druga zarzutu pierwszego, a tym samym zarzut pierwszy, oraz zarzut drugi zostają oddalone w całości.

3.      W przedmiocie zarzutu trzeciego, dotyczącego naruszenia zasady proporcjonalności

199    Skarżące podnoszą, że zaskarżona decyzja narusza zasadę proporcjonalności.

200    W pierwszej kolejności podnoszą one, że zawieszenie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych nie przyczynia się do bezpieczeństwa pacjenta, lecz ma przeciwny skutek. W świetle dostępnych danych naukowych alternatywne produkty lecznicze nie charakteryzują się bardziej pozytywnym bilansem korzyści i ryzyka. Wytyczne dotyczące stosowania produktów leczniczych zawierających HES, podobnie jak wytyczne zawarte w załączniku A.19 do skargi, zawierają wskazówki co do bezpiecznego stosowania tych produktów leczniczych i potwierdzają ich wartość terapeutyczną. HES jest bezpieczna i ma wiele zalet w stosunku do krystaloidów i alternatywnych koloidów syntetycznych, które były przedmiotem mniejszej ilości badań niż HES i prawdopodobnie nie byłyby dla niej lepszymi alternatywami.

201    W drugiej kolejności skarżące twierdzą, że zaskarżona decyzja jest nieproporcjonalna, ponieważ stwierdzone nieprzestrzeganie warunków pozwolenia na dopuszczenie do obrotu mogło zostać wystarczająco i skutecznie naprawione poprzez przyjęcie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka, takich jak środki zaproponowane przez skarżące w toku postępowania. Środki te zostały opracowane w celu zniechęcenia pracowników służby zdrowia do stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi oraz aby każdy zakład opieki zdrowotnej nieprzestrzegający środków minimalizacji ryzyka przestał być zaopatrywany. Argument, zgodnie z którym nieprzestrzeganie ograniczeń wynika ze świadomego wyboru pracowników służby zdrowia, nie pozwala na sprzeciwianie się przyjęciu takich środków, ponieważ za każde zastosowanie produktu leczniczego poza wskazaniami rejestracyjnymi odpowiedzialność ponoszą ci pracownicy. Skarżące podkreślają, że w niniejszej sprawie stosowanie rozpatrywanych produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi wyraźnie zmniejszyło się ze względu w skutek bezpośredniej komunikacji z pracownikami służby zdrowia, szkoleń i nadzoru.

202    W trzeciej kolejności skarżące twierdzą, że zawieszenie jest nieproporcjonalne i nieodpowiednie, ponieważ sprawiło, że trwające badania PHOENICS i TETHYS się zdezaktualizowały. Ich zdaniem w braku zgłoszeń o działaniach niepożądanych należało poczekać na wyniki tych badań, które miałyby na celu ujawnienie nowych elementów oceny bezpieczeństwa i faktycznego stosowania produktu.

203    W czwartej kolejności skarżące podnoszą, że zawieszenie zarządzone na poziomie Unii jest nieproporcjonalne, ponieważ zgodnie z ustaleniami dokonanymi przez Komitet ds. Oceny Ryzyka na szczeblu Unii nie są dopuszczone zastosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi u pacjentów przechodzących sepsę lub znajdujących się w stanie krytycznym. Nieprzestrzeganie zaleceń zaobserwowane w jednym państwie członkowskim nie może być ekstrapolowane na inne państwa członkowskie, ponieważ ustalenia dokonane w dziewięciu wybranych państwach członkowskich znacznie się od siebie różnią.

204    Komisja, popierana przez Irlandię i EMA, wnosi o oddalenie zarzutu trzeciego.

205    Zasada proporcjonalności została uznana przez utrwalone orzecznictwo za jedną z ogólnych zasad prawa Unii. Zasada ta wymaga, by akty instytucji nie wykraczały poza granice tego, co odpowiednie i konieczne do realizacji uzasadnionych celów przyświecających danemu uregulowaniu, przy czym jeśli jest możliwy wybór spośród wielu odpowiednich środków, należy wybrać środek najmniej uciążliwy, zaś wynikające z tego niedogodności nie mogą być nadmierne w stosunku do zamierzonych celów (wyroki: z dnia 13 listopada 1990 r., Fedesa i in., C‑331/88, EU:C:1990:391, pkt 13; z dnia 5 maja 1998 r., Zjednoczone Królestwo/Komisja, C‑180/96, EU:C:1998:192, pkt 96; z dnia 11 grudnia 2014 r., PP Nature‑Balance Lizenz/Komisja, T‑189/13, niepublikowany, EU:T:2014:1056, pkt 111.

206    Co się tyczy sądowej kontroli tych przesłanek w niniejszej sprawie, należy przypomnieć, że zgodnie z utrwalonym orzecznictwem decyzje dotyczące stosowania kryteriów skuteczności, bezpieczeństwa i jakości produktu leczniczego są wynikiem złożonych ocen z dziedziny medyczno‑farmakologicznej, które podlegają ograniczonej kontroli sądowej. W przypadku gdy od instytucji Unii wymaga się dokonania złożonych ocen, dysponuje ona szerokim zakresem swobodnego uznania, z którego korzystanie podlega kontroli sądowej ograniczonej do zbadania, czy dany środek nie jest dotknięty oczywistym błędem lub nadużyciem władzy i czy właściwa instytucja nie przekroczyła w sposób oczywisty przysługujących jej granic swobodnego uznania (zob. podobnie wyrok z dnia 23 września 2020 r., BASF/Komisja, T‑472/19, niepublikowany, EU:T:2020:432, pkt 109 i przytoczone tam orzecznictwo).

207    W celu dokonania oceny poszanowania zasady proporcjonalności w zakresie zdrowia publicznego należy uwzględnić okoliczność, że zdrowie i życie osób mają pierwszorzędne znaczenie pośród dóbr i interesów chronionych traktatem FUE (zob. wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja, T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 154 i przytoczone tam orzecznictwo).

208    Sąd orzekł ponadto, że z uwagi na wyłączny charakter kryteriów dotyczących bezpieczeństwa, skuteczności i jakości przyjętych w ramach unijnego systemu harmonizacji przyznawania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych Unii i zarządzania nimi proporcjonalność środka polegającego na zawieszeniu lub cofnięciu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podlega ocenie wyłącznie w świetle tychże kryteriów. Wynika z tego, że istotne interesy w ramach kontroli proporcjonalności są tożsame z interesami dotyczącymi ochrony zdrowia publicznego branymi pod uwagę przy stosowaniu właściwych uregulowań (zob. wyrok z dnia 19 grudnia 2019 r., Vanda Pharmaceuticals/Komisja, T‑211/18, EU:T:2019:892, pkt 155 i przytoczone tam orzecznictwo).

a)      W przedmiocie celu realizowanego przez zaskarżoną decyzję

209    Co się tyczy przede wszystkim celu zaskarżonej decyzji, z jej motywu 3 wynika, że została ona przyjęta przez Komisję w celu przeciwdziałania poważnym zagrożeniom dla zdrowia publicznego. Cel ten jest zgodny z zasadniczym celem dyrektywy 2001/83 wynikającym z jej motywu 2.

210    Wniosku tego nie podważa argument skarżących, zgodnie z którym zaskarżona decyzja nie przyczynia się do bezpieczeństwa pacjenta, biorąc pod uwagę wartość terapeutyczną rozpatrywanych produktów leczniczych oraz fakt, że bilans korzyści i ryzyka wynikający ze stosowania alternatywnych produktów leczniczych nie jest lepszy. Zawieszenie rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rzeczywiście przyczynia się do zapewnienia ochrony zdrowia publicznego, w szczególności w zakresie, w jakim sprawia, że staje się niemożliwe, aby pacjenci z przeciwwskazaniami byli leczeni tymi produktami leczniczymi i ponosili poważne ryzyko dla ich zdrowia, w tym ryzyko śmierci.

b)      W przedmiocie istnienia środków o najmniejszej dolegliwości

211    Następnie, w świetle argumentacji przedstawionej przez skarżące, należy zbadać, czy w niniejszej sprawie istniał inny odpowiedni, lecz mniej dolegliwy środek.

1)      W przedmiocie przyjęcia dodatkowych środków minimalizacji ryzyka

212    W opinii skarżących można było wystarczająco i skutecznie przeciwdziałać rozpatrywanemu ryzyku, a w szczególności ryzyku nieprzestrzegania przeciwwskazań, poprzez przyjęcie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka.

213    Po pierwsze, art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 ze zmianami przewiduje trzy możliwości dla właściwych organów, jeżeli stwierdzą, że bilans korzyści i ryzyka produktu leczniczego nie jest dodatni. W takiej sytuacji właściwy organ może zawiesić, cofnąć lub zmienić dane pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Przewidując te trzy opcje o różnej intensywności, prawodawca Unii uwzględnił zasadę proporcjonalności.

214    Właściwe organy powinny zatem w pierwszej kolejności posłużyć się zmianą pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, które stanowi środek o najmniejszej dolegliwości spośród środków przewidzianych w art. 116 akapit pierwszy dyrektywy 2001/83 ze zmianami, pod warunkiem jednak, że zmiana ta stanowi odpowiedni środek.

215    Po drugie, ewentualne środki o mniejszej dolegliwości względem środka przyjętego mogą zostać uwzględnione w ramach kontroli proporcjonalności, jeżeli w takim samym stopniu nadają się do osiągnięcia celu zamierzonego w spornym akcie przyjętym przez instytucję Unii (zob. podobnie wyroki: z dnia 14 grudnia 2004 r., Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, pkt 55; z dnia 14 grudnia 2004 r., Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, pkt 56; z dnia 4 maja 2016 r., Philip Morris Brands i in., C‑547/14, EU:C:2016:325, pkt 180).

216    Tymczasem w pkt 184 i nast. powyżej stwierdzono już, że wnioski dotyczące braku dodatkowych skutecznych środki minimalizacji ryzyka nie są obarczone żadnym oczywistym błędem w ocenie. W konsekwencji argument skarżących, zgodnie z którym można było wystarczająco i skutecznie przeciwdziałać stwierdzonemu nieprzestrzeganiu przeciwwskazań poprzez przyjęcie dodatkowych środków minimalizacji ryzyka, również nie może zostać uwzględniony w ramach zarzutu dotyczącego naruszeniu zasady proporcjonalności.

2)      W przedmiocie badań PHOENICS i TETHYS

217    W niniejszej sprawie zaskarżona decyzja przewiduje wyraźnie w załączniku III możliwość przedstawienia przez posiadaczy pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych solidnych dowodów wykazujących dodatni bilans korzyści i ryzyka w kliniczne istotnej populacji pacjentów w celu zniesienia zawieszenia. W konsekwencji, jak stwierdzono w pkt 66 powyżej, jeżeli okaże się, że dane pochodzące z dwóch badań PHOENICS i TETHYS mogą sprawić, że bilans korzyści i ryzyka w odniesieniu do rozpatrywanych produktów leczniczych stanie się dodatni, skarżące będą mogły przedłożyć je w celu uzyskania zniesienia zawieszenia. Ponadto z pkt 125 i 126 powyżej wynika, że przeprowadzenie tych badań było warunkiem utrzymania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i że ich końcowe wyniki miały być dostępne pod koniec 2016 r. W tych okolicznościach nie można zarzucać Komisji, że wydając zaskarżoną decyzję, naruszyła zasadę proporcjonalności, nie czekając na dostępność wyników tych badań. Gdyby taki zarzut został uwzględniony, wystarczyłoby bowiem, aby każdy posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu odroczył przeprowadzenie badania bezpieczeństwa warunkującego utrzymanie na rynku produktu leczniczego w celu stwierdzenia i, w stosownym przypadku, ukarania braku dostępności wyników takiego badania.

218    W konsekwencji argumenty skarżących, zgodnie z którymi zaskarżona decyzja jest nieproporcjonalna i nieodpowiednia ze względu na okoliczność, że została przyjęta przed udostępnieniem wyników badań PHOENICS i TETHYS, nie są zasadne.

c)      W przedmiocie istnienia nadmiernych niedogodności w stosunku do zamierzonych celów

219    Wreszcie w świetle argumentów podniesionych przez skarżące należy zbadać, czy zaskarżona decyzja powoduje nadmierne niedogodności w stosunku do zamierzonych celów.

1)      W przedmiocie zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych na poziomie Unii

220    Odnosząc się do argumentu skarżących, zgodnie z którym zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych na poziomie Unii jest nieproporcjonalne, ponieważ na szczeblu Unii produkty nie są stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi u pacjentów przechodzących sepsę lub znajdujących się w stanie krytycznym, Sąd stwierdził, co następuje.

221    Jak wynika z rozważań zawartych w pkt 179 i nast. powyżej, we wnioskach badawczych będących podstawą zaskarżonej decyzji, nie popełniając oczywistego błędu w ocenie, stwierdzono, że próba uwzględniona w analizie stosowania produktu leczniczego ocenionej w 2022 r. była reprezentatywna dla Unii. Wniosek ten oznacza, że próba ta była reprezentatywna dla wszystkich państw członkowskich, w tym dla tych, których żaden ośrodek nie uczestniczył w badaniu, oraz dla tych, w których dane pochodzące z badania wykazywały stopień nieprzestrzegania informacji o produkcie, w szczególności przeciwwskazań, znacznie niższy niż w innych państwach.

222    Sama okoliczność, że zgodnie z tą analizą wskaźnik nieprzestrzegania informacji o produkcie, w szczególności przeciwwskazań, różnił się w zależności od lokalizacji w różnych państwach członkowskich uczestniczących w analizie stosowania produktu leczniczego ocenionej w 2022 r., nie uniemożliwiała zatem Komisji przyjęcia środka na poziomie Unii.

223    W konsekwencji należy oddalić argument skarżących, zgodnie z którym zaskarżona decyzja jest nieproporcjonalna, ponieważ rozpatrywane produkty lecznicze nie były stosowane na poziomie Unii do pacjentów przechodzących sepsę lub znajdujących się w stanie krytycznym.

2)      W przedmiocie korzyści wynikających ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych

224    Zaskarżona decyzja nie powoduje również nadmiernych niedogodności w stosunku do zamierzonych celów wynikających z faktu, że zawieszenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych uniemożliwia również ich stosowanie u pacjentów, u których nie odnotowano przeciwwskazań. Z rozważań przedstawionych w ramach badania części drugiej zarzutu pierwszego wynika bowiem, że zaskarżona decyzja nie jest dotknięta oczywistym błędem w ocenie – ani w odniesieniu do wniosku, że bilans korzyści i ryzyka rozpatrywanych produktów leczniczych nie jest już dodatni, ani – w wypadku zawieszenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu – w stosunku do wniosku o jakoby niespełnionej potrzebie medycznej.

225    W konsekwencji argument skarżących dotyczący wartości terapeutycznej rozpatrywanych produktów leczniczych również nie może zostać uwzględniony w ramach zarzutu dotyczącego naruszenia zasady proporcjonalności.

3)      W przedmiocie możliwości zniesienia zawieszenia

226    Podniesiony w ramach zarzutu czwartego argument skarżących, zgodnie z którym zaskarżona decyzja de facto nakazuje cofnięcie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, nie może zostać uwzględniony również w ramach zarzutu trzeciego.

227    Jak stwierdzono w pkt 60 i 61 powyżej, argument ten opiera się na błędnym założeniu, że warunki zniesienia zawieszenia przewidziane w załączniku III do zaskarżonej decyzji nigdy nie mogą zostać spełnione. W rzeczywistości przesłanki te są sformułowane w sposób szeroki i otwarty, aby umożliwić skarżącym dostarczenie wszystkich dowodów mogących wykazać dodatni bilans korzyści i ryzyka dla rozpatrywanych produktów leczniczych.

4)      W przedmiocie możliwości odroczenia wykonania zawieszenia pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

228    Przewidziana w art. 3 zaskarżonej decyzji możliwość tymczasowego odroczenia zawieszenia rozpatrywanych pozwoleń na dopuszczenie do obrotu również nie wykazuje istnienia nierównowagi między niedogodnościami związanymi z zawieszeniem pozwolenie na dopuszczenie do obrotu a jego celami.

229    Po pierwsze, możliwość ta podlega pewnym warunkom, które mają na celu w szczególności ochronę pacjentów i przestrzeganie środków minimalizacji ryzyka (zob. pkt 62 powyżej). W związku z tym zagrożenia dla zdrowia publicznego wynikające ze stosowania produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi, a w szczególności u pacjentów z przeciwwskazaniami, są w miarę możliwości zminimalizowane.

230    Po drugie, możliwość ta jest wyrazem zasady proporcjonalności, ponieważ pozwala ona na odroczenie w państwach członkowskich, w których okres przejściowy uznaje się jeszcze za niezbędny z uwagi na szczególne względy zdrowia publicznego danego państwa członkowskiego.

231    Z całości powyższych rozważań wynika, że całość argumentów podniesionych przez skarżące nie wykazuje, iż zaskarżona decyzja wykracza poza granice tego, co właściwe i niezbędne do osiągnięcia zamierzonego celu.

232    W konsekwencji należy oddalić zarzut trzeci, a tym samym skargę w całości.

IV.    W przedmiocie kosztów

233    Zgodnie z art. 134 § 1 regulaminu postępowania kosztami zostaje obciążona, na żądanie strony przeciwnej, strona przegrywająca sprawę. Ponieważ skarżące przegrały sprawę, należy – zgodnie z żądaniem Komisji – obciążyć je ich własnymi kosztami oraz kosztami poniesionymi przez Komisję, w tym kosztami związanymi z postępowaniem w przedmiocie środka tymczasowego.

234    Zgodnie z art. 138 § 1 regulaminu postępowania państwa członkowskie i instytucje, które wstąpiły do sprawy w charakterze interwenientów, pokrywają własne koszty. Irlandia i EMA pokryją zatem własne koszty.

Z powyższych względów

SĄD (piąta izba w składzie powiększonym)

orzeka, co następuje:

1)      Skarga zostaje oddalona.

2)      Fresenius Kabi Austria GmbH i pozostałe skarżące wymienione w załączniku pokrywają własne koszty oraz koszty poniesione przez Komisję Europejską, w tym koszty związane z postępowaniem w przedmiocie środka tymczasowego.

3)      Irlandia i Europejska Agencja Leków (EMA) pokrywają własne koszty.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Wyrok ogłoszono na posiedzeniu jawnym w Luksemburgu w dniu 15 maja 2024 r.

Podpisy

Spis treści

I. Okoliczności powstania sporu

II. Żądania stron

III. Co do prawa

A. W przedmiocie dopuszczalności skargi

B. Termin do złożenia odpowiedzi na skargę

C. Co do istoty

1. W przedmiocie zarzutu czwartego, dotyczącego braku uzasadnienia

2. W przedmiocie zarzutu pierwszego, dotyczącego naruszeniu art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami, oraz zarzutu drugiego, dotyczącego naruszenia zasady ostrożności

a) W przedmiocie części pierwszej zarzutu pierwszego, dotyczącej naruszeniu prawa w wyniku błędnej wykładni pojęcia „równowaga ryzyko–korzyść [bilans korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

1) W przedmiocie wykładni literalnej pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

2) W przedmiocie wykładni kontekstualnej pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]” zawartego w art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

3) W przedmiocie wykładni pojęcia „równowagi ryzyko–korzyść [bilansu korzyści i ryzyka]”, z uwzględnieniem celu art. 116 dyrektywy 2001/83 ze zmianami

4) W przedmiocie pozostałych argumentów podniesionych przez skarżące

b) W przedmiocie części drugiej zarzutu pierwszego, dotyczącej oczywistego błędu w ocenie, oraz w przedmiocie zarzutu drugiego, dotyczącego naruszenia zasady ostrożności

1) W przedmiocie oceny ryzyka związanego ze stosowaniem produktów leczniczych poza wskazaniami rejestracyjnymi

i) W przedmiocie braku zgłoszeń działań niepożądanych

ii) W przedmiocie wiarygodności badania CHEST

iii) W przedmiocie braku danych dotyczących zmienionego dawkowania

iv) W przedmiocie badań PHOENICS i TETHYS

2) W przedmiocie potrzeby medycznej i alternatywnych metod leczenia

3) W przedmiocie skuteczności środków minimalizacji ryzyka

i) W sprawie reprezentatywności próby uwzględnionej w analizie stosowania produktu leczniczego ocenionej w 2022 r.

ii) W przedmiocie braku skutecznych środków minimalizacji ryzyka

3. W przedmiocie zarzutu trzeciego, dotyczącego naruszenia zasady proporcjonalności

a) W przedmiocie celu realizowanego przez zaskarżoną decyzję

b) W przedmiocie istnienia środków o najmniejszej dolegliwości

1) W przedmiocie przyjęcia dodatkowych środków minimalizacji ryzyka

2) W przedmiocie badań PHOENICS i TETHYS

c) W przedmiocie istnienia nadmiernych niedogodności w stosunku do zamierzonych celów

1) W przedmiocie zawieszenia pozwoleń na dopuszczenie do obrotu rozpatrywanych produktów leczniczych na poziomie Unii

2) W przedmiocie korzyści wynikających ze stosowania rozpatrywanych produktów leczniczych

3) W przedmiocie możliwości zniesienia zawieszenia

4) W przedmiocie możliwości odroczenia wykonania zawieszenia pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

IV. W przedmiocie kosztów

*      Język postępowania: angielski.

1      Wykaz pozostałych skarżących jest dołączony wyłącznie do wersji doręczonej stronom.