Foreløbig udgave

RETTENS DOM (Femte Udvidede Afdeling)

15. maj 2024 (*)

»Humanmedicinske lægemidler – suspension af nationale markedsføringstilladelser for det humanmedicinske lægemiddel, der indeholder det aktive stof hydroxyethylstivelse (HES), opløsninger til infusion – annullationssøgsmål – umiddelbart berørt – delvis afvisning – begrundelsespligt – retlig fejl – åbenbart urigtigt skøn – forsigtighedsprincippet – proportionalitet – artikel 116 i direktiv 2001/83/EF«

i sag T-416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH, Graz (Østrig), og de øvrige sagsøgere, hvis navne fremgår af bilaget (1), ved advokaterne W. Rehmann og A. Knierim,

sagsøgere,

mod

Europa-Kommissionen ved M. Escobar Gómez og A. Sipos, som befuldmægtigede,

sagsøgt,

støttet af:

Irland ved A. Joyce, M. Tierney, M. Browne og D. O’Reilly, som befuldmægtigede, bistået af P. McCann, SC, og barrister E. O’Callaghan,

og af

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) ved S. Marino, S. Drosos og M. van Egmond, som befuldmægtigede,

intervenienter,

har

RETTEN (Femte Udvidede Afdeling),

sammensat af afdelingsformanden, J. Svenningsen, og dommerne C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (refererende dommer), J. Martín y Pérez de Nanclares og M. Stancu,

justitssekretær: fuldmægtig A. Marghelis,

under henvisning til kendelse af 18. oktober 2022, Fresenius Kabi Austria m.fl. mod Kommissionen (T-416/22 R, ikke trykt i Sml., EU:T:2022:636),

på grundlag af den skriftlige forhandling

efter retsmødet den 14. november 2023,

afsagt følgende

Dom

1        Med deres søgsmål i henhold til artikel 263 TEUF har sagsøgerne, Fresenius Kabi Austria GmbH og de øvrige juridiske personer, hvis navne fremgår af bilaget, i det væsentlige nedlagt påstand om annullation af Kommissionens gennemførelsesafgørelse C(2022) 3591 final af 24. maj 2022, som inden for rammerne af artikel 107p i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF vedrører markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler, der indeholder det virksomme stof »hydroxyethylstivelse (HES), opløsninger til infusion« efter en vurdering af en sikkerhedsundersøgelse efter tilladelse (herefter »den anfægtede afgørelse«), for så vidt som den pålægger de berørte medlemsstater at suspendere de nationale markedsføringstilladelser for de lægemidler, der er omhandlet i bilag I til afgørelsen (herefter »de omhandlede lægemidler«).

I.      Tvistens baggrund

2        Sagsøgerne er en del af den verdensomspændende koncern Fresenius Kabi, der tilhører Fresenius-koncernen, som er specialiseret i sundhedspleje, og som bl.a. fremstiller og distribuerer lægemidler indeholdende hydroxyethylstivelse (HES), som aktivstof.

3        Sagsøgerne er indehavere af markedsføringstilladelser for en del af de pågældende lægemidler.

4        De pågældende lægemidler, der er godkendt på nationalt plan, er primært beregnet til behandling af hypovolæmi (lavt blodvolumen) som følge af det akutte (pludselige) tab af blod, når en behandling med alternative opløsninger til infusion, der er kendt under navnet »krystallooider«, alene ikke anses for at være tilstrækkelig.

5        De pågældende lægemidler har siden 2013 været genstand for flere vurderinger med hensyn til forholdet mellem fordele og risici, navnlig i lyset af en øget risiko for nedsat nyrefunktion og dødelighed, når de gives til patienter, der lider af sepsis, forbrændinger eller befinder sig i kritisk tilstand.

6        Den 19. december 2013 vedtog Europa-Kommissionen gennemførelsesafgørelse C(2013) 9793 (final) om markedsføringstilladelser for lægemidler (opløsninger til infusion), der indeholder HES, inden for rammerne af artikel 31 og 107i i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF. Ved denne afgørelse, der var rettet til medlemsstaterne, besluttede Kommissionen, at de berørte medlemsstater skulle ændre disse markedsføringstilladelser på grundlag af de videnskabelige konklusioner fra koordinationsgruppen for proceduren for gensidig anerkendelse og den decentraliserede procedure – humanmedicinske lægemidler under Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) (herefter »CMDh«). Ifølge denne afgørelse skulle der fastsættes risikominimeringsforanstaltninger, bl.a. i form af nye kontraindikationer og nye advarsler, samt ved dosisreduktion vedrørende disse lægemidler.

7        Den 17. juli 2018 vedtog Kommissionen gennemførelsesafgørelse C(2018) 4832 final om markedsføringstilladelser for humanmedicinske lægemidler, som indeholder det virksomme stof HES, opløsninger til infusion, jf. artikel 107i i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF. Ved denne afgørelse, der var rettet til medlemsstaterne, besluttede Kommissionen, at de berørte medlemsstater skulle ændre disse markedsføringstilladelser på grundlag af CMDh’s videnskabelige konklusioner ved bl.a. at fastsætte supplerende risikominimerende foranstaltninger med den begrundelse, at de oprindelige risikominimerende foranstaltninger ikke var tilstrækkeligt overholdt i den kliniske praksis, og at de pågældende lægemidler fortsat blev givet til patienter med kontraindikationer. Disse supplerende risikominimerende foranstaltninger omfattede en begrænsning af leveringen af de pågældende lægemidler til sundhedspersoner, der havde gennemført en særlig obligatorisk uddannelse, samt mere synlige advarsler på emballagen.

8        Den 10. februar 2022 vedtog Udvalget for Risikovurdering inden for Lægemiddelovervågning (herefter »PRAC«), som er EMA’s udvalg med ansvar for vurdering af sikkerhedsspørgsmål i forbindelse med humanmedicinske lægemidler, en vurderingsrapport, hvori det ved en flertalsafgørelse konkluderede, at den manglende overholdelse af produktinformationen fortsat bestod på trods af de vigtige supplerende risikominimerende foranstaltninger, der blev gennemført i 2018. PRAC konkluderede ligeledes, at de pågældende lægemidler fortsat blev anvendt hos befolkningsgrupper med kontraindikationer, og at der derfor var en større risiko for alvorlig skade, herunder dødelighed. PRAC anførte, at der ikke havde kunnet identificeres yderligere risikominimerende foranstaltninger eller nogen kombination af risikominimerende foranstaltninger, der sikrede en tilstrækkelig sikker anvendelse af de pågældende lægemidler. De tilfælde, hvor produktinformationen ikke blev overholdt, skyldtes ifølge udvalget ikke blot manglende kendskab dertil, men syntes at være et resultat af et bevidst valg fra de ordinerende lægers side. PRAC konkluderede derfor, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler var ugunstigt, og anbefalede suspension af markedsføringstilladelserne for disse lægemidler.

9        Den 23. februar 2022 fandt CMDh i henhold til artikel 107q, stk. 2, første afsnit, i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (EFT 2001, L 311, s. 67), som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2010/84/EU af 15. december 2010, for så vidt angår lægemiddelovervågning (EUT 2010, L 348, s. 74), ved en flertalsafgørelse, at markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler skulle suspenderes.

10      Den 24. maj 2022 vedtog Kommissionen i henhold til artikel 107q, stk. 2, femte afsnit, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, den anfægtede afgørelse, der var rettet til medlemsstaterne, hvorved den besluttede, at de berørte medlemsstater skulle suspendere markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler på grundlag af de videnskabelige konklusioner, der var vedlagt som bilag II til denne afgørelse.

11      Den anfægtede afgørelses artikel 3 bestemmer, at medlemsstaterne på visse betingelser og i en periode på højst 18 måneder fra datoen for vedtagelsen af denne afgørelse undtagelsesvis kan udsætte gennemførelsen af suspensionen.

II.    Parternes påstande

12      Sagsøgerne har nedlagt følgende påstande:

–        Den anfægtede afgørelse annulleres, for så vidt som den pålægger medlemsstaterne at suspendere markedsføringstilladelserne for de lægemidler, der er nævnt i bilag I til denne afgørelse.

–        Subsidiært annulleres den anfægtede afgørelse, for så vidt som den pålægger medlemsstaterne at suspendere markedsføringstilladelserne for de lægemidler, som de markedsfører, og som er nævnt i bilag I til denne afgørelse.

–        Kommissionen tilpligtes at betale sagsomkostningerne.

13      Kommissionen har nedlagt følgende påstande:

–        Sagen afvises, for så vidt som den vedrører suspension af markedsføringstilladelsen for produkter indeholdende HES, som sagsøgerne ikke er indehavere af, subsidiært afvises sagen i sin helhed.

–        Under alle omstændigheder frifindes Kommissionen i det hele for annullationspåstanden, for så vidt som den savner grundlag.

–        Sagsøgerne tilpligtes at betale sagsomkostningerne.

14      Irland har i lighed med Kommissionen nedlagt følgende påstande:

–        Sagen afvises, for så vidt som den vedrører suspension af markedsføringstilladelsen for produkter indeholdende HES, som sagsøgerne ikke er indehavere af, subsidiært afvises sagen i sin helhed.

–        Kommissionen frifindes under alle omstændigheder i annullationssøgsmålet, for så vidt som det er ugrundet i det hele.

15      EMA har nedlagt følgende påstande:

–        Frifindelse.

–        Sagsøgerne tilpligtes at betale sagsomkostningerne.

III. Retlige bemærkninger

A.      Formaliteten

16      Kommissionen har støttet af Irland uden formelt at fremsætte en formalitetsindsigelse gjort gældende, at sagen ikke kan antages til realitetsbehandling.

17      Kommissionen har for det første gjort gældende, at sagen skal afvises, for så vidt som sagsøgerne søger at opnå annullation af den anfægtede afgørelse for andre produkter end dem, for hvilke de er i besiddelse af markedsføringstilladelser, uden at fremlægge noget bevis for, at de handler på vegne af indehaverne af de pågældende markedsføringstilladelser.

18      For det andet har Kommissionen nærmere bestemt gjort gældende, at den anden påstand skal afvises, eftersom sagsøgerne ikke er umiddelbart berørt af den anfægtede afgørelse, der er rettet til medlemsstaterne. Det følger nemlig af den anfægtede afgørelses artikel 3, at medlemsstaterne råder over en skønsmargen ved gennemførelsen af denne afgørelse, for så vidt som de kan udsætte suspensionen på grundlag af en materiel vurdering, som er overladt til deres skøn. Desuden omfatter den anfægtede afgørelse gennemførelsesforanstaltninger, nemlig de nationale afgørelser, der suspenderer markedsføringstilladelserne, som således gennemfører den anfægtede afgørelse.

19      Sagsøgerne har anført, at sagen bør antages til realitetsbehandling.

20      Ifølge artikel 263, stk. 4, TEUF kan enhver fysisk eller juridisk person på det grundlag, der er omhandlet i denne bestemmelses stk. 1 og 2, indbringe klage med henblik på prøvelse af retsakter, der er rettet til vedkommende, eller som berører denne umiddelbart og individuelt, samt af regelfastsættende retsakter, der berører vedkommende umiddelbart, og som ikke omfatter gennemførelsesforanstaltninger.

21      I det foreliggende tilfælde kan nærværende søgsmål kun antages til realitetsbehandling, for så vidt som sagsøgerne er umiddelbart og individuelt berørt af den anfægtede afgørelse i henhold til det andet tilfælde, der er omhandlet i artikel 263, stk. 4, TEUF.

22      Hvad i første række angår betingelsen om, at fysiske eller juridiske personer skal være individuelt berørt af den EU-retsakt, der er genstand for søgsmålet, bemærkes, at fysiske eller juridiske personer kun vil kunne påstå, at de berøres individuelt, hvis den omtvistede bestemmelse rammer dem på grund af visse egenskaber, som er særlige for dem, eller på grund af en faktisk situation, der adskiller dem fra alle andre og derfor individualiserer dem på lignende måde som adressaten (dom af 15.7.1963, Plaumann mod Kommissionen, 25/62, EU:C:1963:17, s. 223, og af 3.10.2013, Inuit Tapiriit Kanatami m.fl. mod Parlamentet og Rådet, C-583/11 P, EU:C:2013:625, præmis 72).

23      Den anfægtede afgørelse individualiserer sagsøgerne på lignende måde som en adressat, eftersom disse er indehavere af visse markedsføringstilladelser for de pågældende lægemidler og er udpeget som sådanne i bilag I til den anfægtede afgørelse. Det må derfor fastslås, at sagsøgerne er umiddelbart berørt af den anfægtede afgørelse.

24      I anden række kræver betingelsen om, at en fysisk eller juridisk person skal være umiddelbart berørt af den EU-retsakt, der er genstand for søgsmålet, som fastsat i artikel 263, stk. 4, TEUF, at to kriterier er kumulativt opfyldt. For det første skal retsakten umiddelbart have indvirkning på den pågældendes retsstilling. For det andet må foranstaltningen ikke overlade et skøn til adressaterne, der skal gennemføre den, men gennemførelsen skal ske helt automatisk og udelukkende i medfør af EU-reglerne uden anvendelse af andre mellemkommende regler (jf. i denne retning kendelse af 19.6.2008, US Steel Košice mod Kommissionen, C-6/08, ikke trykt i Sml., EU:C:2008:356, præmis 59, og dom af 6.11.2018, Scuola Elementare Maria Montessori mod Kommissionen, Kommissionen mod Scuola Elementare Maria Montessori og Kommissionen mod Ferracci, C-622/16 P – C-624/16 P, EU:C:2018:873, præmis 42).

25      Det samme gælder, når adressaterne kun har en rent teoretisk mulighed for at undlade at efterkomme fællesskabsretsakter, og der ikke er nogen tvivl om, at de vil give retsakten virkninger efter dens indhold (jf. dom af 5. 5.1998, Dreyfus mod Kommissionen, C-386/96 P, EU:C:1998:193, præmis 44 og den deri nævnte retspraksis).

26      Enhver retsakt, uanset om den er en regelfastsættende retsakt eller af en anden art, kan principielt berøre en privatperson umiddelbart og således umiddelbart påvirke dennes retsstilling, uanset om den omfatter gennemførelsesforanstaltninger (dom af 12.7.2022, Nord Stream 2 mod Parlamentet og Rådet, C-348/20 P, EU:C:2022:548, præmis 74).

27      I det foreliggende tilfælde ændrer den anfægtede afgørelse sagsøgernes retsstilling, for så vidt som den forpligter medlemsstaterne til at suspendere de markedsføringstilladelser, som de er indehavere af. Det fremgår af duplikkens punkt 22, at Kommissionen ikke har bestridt, at sagsøgerne opfylder det første kriterium, der er nævnt i præmis 24 ovenfor. Kommissionen har kun anfægtet det andet kriterium, der er nævnt i den nævnte præmis, idet den har anført, at medlemsstaterne råder over en skønsmargen ved gennemførelsen af den anfægtede afgørelse.

28      Hvad angår spørgsmålet, om en anfægtet retsakt ikke overlader et skøn til adressaterne, der skal gennemføre den, indebærer den blotte omstændighed, at den anfægtede retsakt skal være genstand for gennemførelsesforanstaltninger, for at den kan finde anvendelse, ikke nødvendigvis, at der består en skønsbeføjelse i forhold til adressaterne for en sådan retsakt (jf. i denne retning dom af 12.7.2022, Nord Stream 2 mod Parlamentet og Rådet, C-348/20 P, EU:C:2022:548, præmis 96).

29      Spørgsmålet om, hvorvidt der foreligger en skønsbeføjelse, skal nødvendigvis vurderes under hensyn til de konkrete retsvirkninger, som søgsmålet vedrører, og som faktisk kan komme til at påvirke den pågældendes retsstilling. Der skal således foretages en undersøgelse af de retsvirkninger, som de bestemmelser i denne retsakt, der er genstand for søgsmålet, har for situationen for den person, der påberåber sig søgsmålsretten i henhold til artikel 263, stk. 4, andet sætningsled, TEUF (jf. i denne retning dom af 12.7.2022, Nord Stream 2 mod Parlamentet og Rådet, C-348/20 P, EU:C:2022:548, præmis 97 og 98 og den deri nævnte retspraksis).

30      Kommissionen har i denne forbindelse påberåbt sig den anfægtede afgørelses artikel 3, som bestemmer, at en medlemsstat under visse betingelser undtagelsesvis kan udsætte suspensionen af de pågældende markedsføringstilladelser i en periode på højst 18 måneder.

31      Det er ganske vist korrekt, at medlemsstaterne i medfør af denne bestemmelse har en vis skønsbeføjelse for så vidt angår en eventuel udsættelse af gennemførelsen af den anfægtede afgørelse og således med hensyn til det tidspunkt, hvor de skal suspendere markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler. De har derimod ikke nogen skønsbeføjelse for så vidt angår forpligtelsen til at suspendere disse markedsføringstilladelser, og dette senest ved udløbet af en periode på 18 måneder regnet fra datoen for vedtagelsen af den anfægtede afgørelse, således at sagsøgerne ikke kan unddrage sig denne forpligtelse (jf. i denne retning og analogt dom af 12.7.2022, Nord Stream 2 mod Parlamentet og Rådet, C-348/20 P, EU:C:2022:548, præmis 105 og 110).

32      Det følger af det ovenstående, at den anfægtede afgørelse ikke overlader medlemsstaterne noget skøn med hensyn til suspension af de omhandlede markedsføringstilladelser, idet suspensionen skal ske helt automatisk og udelukkende i medfør af EU-reglerne. Den berører derfor sagsøgerne umiddelbart, for så vidt som de er indehavere af disse markedsføringstilladelser.

33      Den retspraksis, som Kommissionen har påberåbt sig (domme af 13.3.2018, European Union Copper Task Force mod Kommissionen, C-384/16 P, EU:C:2018:176, præmis 47-59, og Industrias Químicas del Vallés mod Kommissionen, C-244/16 P, EU:C:2018:177, præmis 54-66, samt kendelse af 14.2.2019, Associazione GranoSalus mod Kommissionen, T-125/18, EU:T:2019:92, præmis 74-85), kan ikke rejse tvivl om denne konklusion. Denne retspraksis er nemlig ikke relevant i den foreliggende sag, for så vidt som den vedrører det tredje tilfælde i artikel 263, stk. 4, TEUF (jf. domme af 13.3.2018, European Union Copper Task Force mod Kommissionen (C-384/16 P, EU:C:2018:176, præmis 45) og Industrias Químicas del Vallés mod Kommissionen (C-244/16 P, EU:C:2018:177, præmis 52) samt kendelse af 14.2.2019, Associazione GranoSalus mod Kommissionen (T-125/18, EU:T:2019:92, præmis 65).

34      Selv om sagsøgerne for det tredje har nedlagt påstand om annullation af den anfægtede afgørelse, ikke alene for så vidt som den vedrører dem, men også for så vidt som den vedrører de andre indehavere af markedsføringstilladelser for lægemidler, der er opført i bilag I til afgørelsen, har de hverken godtgjort eller hævdet at have søgsmålskompetence på vegne af disse, således at den anfægtede afgørelse, selv hvis det antages, at den annulleres, kun kan annulleres delvist, for så vidt som denne afgørelse vedrører sagsøgerne. Den påståede annullation kan således under alle omstændigheder kun have virkninger for de lægemidler, for hvilke sagsøgerne er indehavere af markedsføringstilladelser (jf. i denne retning dom af 23.9.2020, BASF mod Kommissionen, T-472/19, ikke trykt i Sml., EU:T:2020:432, præmis 29 og den deri nævnte retspraksis).

35      I øvrigt er sagsøgernes argument om, at den anfægtede afgørelse kun kan annulleres i sin helhed, og hvorefter enhver ugyldighedserklæring ville have virkning erga omnes, forkert og skal følgelig forkastes.

36      Sagen skal derfor kun antages til realitetsbehandling for så vidt angår de lægemidler, for hvilke sagsøgerne er indehavere af en markedsføringstilladelse, og annullationspåstandene skal i øvrigt afvises på grund af sagsøgernes manglende søgsmålskompetence til at opnå annullation af den anfægtede afgørelse, for så vidt som den vedrører markedsføringstilladelser, som de ikke er indehavere af.

B.      Indleveringen af svarskriftet

37      Sagsøgerne har gjort gældende, at Kommissionens svarskrift er fremsat for sent. Stævningen blev forkyndt for Kommissionen den 27. juli 2022. Svarskriftet blev først indleveret den 13. oktober 2022, mens fristen udløb den 10. oktober 2022 i henhold til artikel 81, stk. 1, artikel 60 og artikel 58, stk. 2, i Rettens procesreglement.

38      Ifølge artikel 6, stk. 1, i Rettens afgørelse af 11. juli 2018 om indlevering og forkyndelse af procesdokumenter via applikationen e-Curia (EUT 2018, L 240, s. 72) forkyndes procesdokumenter via e-Curia til indehavere af en adgangskonto i de sager, som vedrører dem. I henhold til denne afgørelses artikel 6, stk. 3, er et procesdokument forkyndt på det tidspunkt, hvor modtageren (repræsentanten eller assistenten) anmoder om adgang til dokumentet.

39      Da stævningen i det foreliggende tilfælde blev fremsendt til Kommissionen via applikationen e-Curia den 27. juli 2022, og denne institution anmodede om adgang til dette processkrift den 3. august 2022, udløb fristen for indgivelse af svarskrift den 13. oktober 2022.

40      Ved at indgive svarskrift den 13. oktober 2022 har Kommissionen følgelig overholdt den nævnte frist.

C.      Realiteten

41      Sagsøgerne har gjort fire anbringender gældende til støtte for søgsmålet. Det første anbringende vedrører en tilsidesættelse af artikel 116 i direktiv 2001/83, som ændret ved direktiv 2010/84. Det andet anbringende vedrører en tilsidesættelse af forsigtighedsprincippet. Det tredje anbringende vedrører tilsidesættelse af proportionalitetsprincippet. Det fjerde anbringende vedrører en mangelfuld begrundelse.

1.      Det fjerde anbringende om mangelfuld begrundelse

42      Sagsøgerne har gjort gældende, at den anfægtede afgørelse er behæftet med en mangelfuld begrundelse, for så vidt som den er selvmodsigende.

43      Sagsøgerne har for det første gjort gældende, at den anfægtede afgørelse i bilag III fastsætter en betingelse for at ophæve suspensionen af markedsføringstilladelserne, som, hvis den argumentation, der ligger til grund for denne afgørelse, følges, ville være umulig at opfylde.

44      Sagsøgerne har i denne forbindelse anført, at indehavere af markedsføringstilladelser ifølge dette bilag for at opnå ophævelse af suspensionen dels skal fremlægge overbevisende videnskabelig dokumentation for, at der foreligger et gunstigt forhold mellem fordele og risici for en veldefineret befolkningsgruppe, dels foreslå en række risikominimerende foranstaltninger, der i tilstrækkelig grad beskytter de patienter, der løber en øget risiko for alvorlig skade på deres helbred.

45      For det første har sagsøgerne gjort gældende, at anvendelsen af de pågældende lægemidler i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen allerede viser, at der foreligger et gunstigt forhold mellem fordele og risici på grundlag af de videnskabelige data, der på nuværende tidspunkt er til rådighed. Ifølge de videnskabelige konklusioner, der fremgår af bilag II til den anfægtede afgørelse, er de begrænsninger, der blev vedtaget i 2013, ikke tilstrækkelige, eftersom sundhedspersoner ikke overholder dem. Sagsøgerne har gjort gældende, at en anerkendelse af et sådant argument, der er påberåbt med henblik på at forkaste de supplerende risikominimerende foranstaltninger, som de har foreslået, ville indebære, at det generelt ville være umuligt at opnå ophævelse af en suspension, eftersom enhver angivelig brug uden for markedsføringstilladelsen, selv bevidst, systematisk ville være til hinder for vedtagelsen af supplerende risikominimerende foranstaltninger.

46      For det andet har sagsøgerne gjort gældende, at de videnskabelige konklusioner, der fremgår af bilag II til den anfægtede afgørelse, udtrykkeligt afviste gennemførelsen af andre risikominimerende foranstaltninger. Den anfægtede afgørelse pålægger således de facto en tilbagekaldelse af markedsføringstilladelserne. Betingelserne for at ophæve suspensionen kan aldrig opfyldes.

47      For det tredje har sagsøgerne gjort gældende, at den anfægtede afgørelse ikke angiver grundene til, at den afgørelse, der blev truffet i 2013, ikke kunne opretholdes i afventning af resultaterne af to kliniske forsøg i fase IV inden for kirurgi og traumatologi (herefter »PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne«), der blev anordnet i 2013 for at opfylde betingelsen om fremlæggelse af andre vurderingselementer.

48      Sagsøgerne har for det andet gjort gældende, at den anfægtede afgørelse er selvmodsigende på grund af undtagelsen i afgørelsens artikel 3.

49      For det første er det selvmodsigende, at denne bestemmelse kræver, at en medlemsstat, der gør brug af denne undtagelse og udsætter suspensionen af en markedsføringstilladelse, fortsat overholder de risikominimerende foranstaltninger, der blev indført i 2018, på trods af den omstændighed, at disse foranstaltninger ikke er effektive, således som det fremgår af de videnskabelige konklusioner, der fremgår af bilag II til den anfægtede afgørelse.

50      For det andet viser den omstændighed, at denne bestemmelse kræver, at en sådan medlemsstat skal indstille forsyningen af et akkrediteret institut, hvis det viser sig, at dette sidstnævnte ikke overholder de risikominimerende foranstaltninger, at Kommissionen er af den opfattelse, at de yderligere forsyningsrestriktioner, som sagsøgerne har foreslået, udgør supplerende effektive risikominimerende foranstaltninger i modsætning til, hvad der er anført i de videnskabelige konklusioner i bilag II til den anfægtede afgørelse.

51      For det tredje har Kommissionen støttet afgørelsen om at suspendere de omhandlede markedsføringstilladelser på hensynet til den offentlige sundhed i medlemsstaterne. Samtidig kan en medlemsstat på grundlag af den anfægtede afgørelses artikel 3 undtagelsesvis udsætte suspensionen i en periode på kun 18 måneder, hvis dette anses for nødvendigt af hensyn til folkesundheden i den pågældende medlemsstat.

52      Kommissionen har støttet af Irland og EMA nedlagt påstand om, at det fjerde anbringende forkastes.

53      Begrundelsespligten udgør et væsentligt formkrav, som bør adskilles fra begrundelsens materielle indhold, der henhører under spørgsmålet om lovligheden af den anfægtede retsakt (dom af 22.3.2001, Frankrig mod Kommissionen, C-17/99, EU:C:2001:178, præmis 35, og af 20.9.2019, ICL-IP Terneuzen og ICL Europe Coöperatief mod Kommissionen, T-610/17, EU:T:2019:637, præmis 47).

54      Ifølge fast retspraksis skal den begrundelse, som kræves i henhold til artikel 296, stk. 2, TEUF, tilpasses karakteren af den pågældende retsakt og klart og utvetydigt angive de betragtninger, som den institution, der har udstedt den anfægtede retsakt, har lagt til grund, således at de berørte parter kan få kendskab til grundlaget for den trufne foranstaltning, og således at den kompetente ret kan udøve sin prøvelsesret. Det nærmere indhold af begrundelseskravet skal fastlægges i lyset af den konkrete sags omstændigheder, navnlig indholdet af den pågældende retsakt, indholdet af de anførte grunde samt den interesse, som retsaktens adressater samt andre, der må anses for umiddelbart og individuelt berørt af retsakten som omhandlet i artikel 263, stk. 4, TEUF, kan have i begrundelsen. Det kræves ikke, at begrundelsen angiver alle de forskellige relevante faktiske og retlige momenter, da spørgsmålet, om en beslutnings begrundelse opfylder kravene efter traktatens artikel 296 TEUF, ikke blot skal vurderes i forhold til ordlyden, men ligeledes til den sammenhæng, hvori den indgår, samt under hensyn til alle de retsregler, som gælder på det pågældende område (jf. dom af 2.4.1998, Kommissionen mod Sytraval og Brink’s France, C-367/95 P, EU:C:1998:154, præmis 63 og den deri nævnte retspraksis, og af 28.3.2017, Rosneft, C-72/15, EU:C:2017:236, præmis 122 og den deri nævnte retspraksis).

55      Endvidere kan de berørte parters deltagelse i udarbejdelsen af retsakten nedsætte begrundelseskravet, eftersom denne bidrager til deres oplysning (dom af 21.7.2011, Etimine, C-15/10, EU:C:2011:504, præmis 116, og af 1.2.2013, Polyelectrolyte Producers Group m.fl. mod Kommissionen, T-368/11, ikke trykt i Sml., EU:T:2013:53, præmis 101).

56      I det foreliggende tilfælde fremgår det af anden betragtning til den anfægtede afgørelse, at PRAC konkluderede, at den manglende overholdelse af produktinformation fortsat bestod på trods af de betydelige risikominimerende foranstaltninger, der blev iværksat efter den indbringelsesprocedure, der blev afsluttet i 2018. Ifølge tredje betragtning til den anfægtede afgørelse tog PRAC hensyn til alvoren af sikkerhedsproblemerne og den omstændighed, at andelen af patienter, der udsættes for disse risici uden effektive risikominimerende foranstaltninger, kan have betydelige konsekvenser for folkesundheden, herunder potentielt øget dødelighed. Ifølge fjerde betragtning til den anfægtede afgørelse konkluderede PRAC, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler ikke længere var gunstigt, og anbefalede derfor, at markedsføringstilladelserne for disse lægemidler blev suspenderet.

57      Det fremgår endvidere af femte betragtning til og artikel 1 i den anfægtede afgørelse, at denne afgørelse blev vedtaget på grundlag af den holdning, som flertallet af de medlemsstater, der var repræsenteret i CMDh, indtog i et dokument med overskriften »Videnskabelige konklusioner«, som er gengivet i bilag II til den anfægtede afgørelse, og som således udgør en integrerende del af den anfægtede afgørelse. Ifølge disse konklusioner skulle der i Unionens interesse vedtages en afgørelse om suspension af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler.

58      I disse videnskabelige konklusioner er der på ca. ti sider redegjort for grundene til, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler ikke længere blev anset for at være gunstigt. Det fremgår bl.a. af disse, at det var hensigten at indføre supplerende risikominimerende foranstaltninger, men at det blev lagt til grund, at der ikke kunne identificeres andre risikominimerende foranstaltninger med henblik på at sikre en sikker anvendelse af de pågældende lægemidler.

59      Sagsøgernes kritik af den anfægtede afgørelses begrundelse vedrører navnlig de angivelige selvmodsigelser og uoverensstemmelser, som denne afgørelse er behæftet med.

60      Hvad angår argumentationen om, at betingelserne for at ophæve den suspension, der er fastsat i bilag III til den anfægtede afgørelse, er selvmodsigende, eftersom de aldrig kan opfyldes, hvis det fastslås, at de videnskabelige konklusioner udtrykkeligt afviser effektiviteten af de risikominimerende foranstaltninger, skal det bemærkes, at bilag III til den anfægtede afgørelse har følgende ordlyd:

»Ved en ophævelse af suspensionen skal indehaveren af markedsføringstilladelsen fremlægge vægtige beviser for, at der foreligger et positivt forhold mellem fordele og risici inden for en klinisk relevant patientgruppe, samt foreslå en række risikominimerende foranstaltninger, der i tilstrækkelig grad kan beskytte patienter, der har en høj risiko for alvorlig skade som følge af eksponering for HES, opløsninger til infusion«.

61      Ifølge dette bilag kan sagsøgerne således fremlægge alle de beviser, der kan godtgøre et gunstigt forhold mellem fordele og risici for hvert af de omhandlede lægemidler i en klinisk relevant patientgruppe. Disse beviser kan bl.a. vedrøre alle risici og fordele for hvert af de pågældende lægemidler og nye forslag til risikominimerende foranstaltninger. Det fremgår i øvrigt på ingen måde af den anfægtede afgørelse eller af de videnskabelige konklusioner, der fremgår af bilag II til denne afgørelse, at det er logisk og nødvendigvis udelukket, at risikominimerende foranstaltninger, der i tilstrækkelig grad kan beskytte patienter med en høj risiko for alvorlig skade som følge af eksponering for de pågældende lægemidler, fremtidigt kan identificeres. I tredje betragtning til den anfægtede afgørelse henvises der således udelukkende til fraværet af effektive risikominimerende foranstaltninger. Det fremgår af de videnskabelige konklusioner, at PRAC konkluderede, at der »ikke ha[vde] kunnet identificeres« risikominimerende foranstaltninger eller en kombination af risikominimerende foranstaltninger, der i tilstrækkelig grad sikrer en sikker anvendelse af de pågældende lægemidler, idet anvendelsen af førnutid indikerer, at denne konstatering tidligere havde været gyldig indtil det tidspunkt, hvor PRAC vedtog sin konklusion.

62      Hvad angår den undtagelse, der er fastsat i den anfægtede afgørelses artikel 3, anføres det i sjette betragtning til den nævnte afgørelse, at medlemsstaterne undtagelsesvis kan udsætte suspensionen af de pågældende markedsføringstilladelser midlertidigt, forudsat at visse betingelser er opfyldt for at beskytte patienterne, og at de tidligere aftalte risikominimerende foranstaltninger opretholdes og overvåges. Den anfægtede afgørelses artikel 3 nævner bl.a. som betingelser, der kan begrunde en udsættelse af suspensionen, at denne udsættelse anses for nødvendig af hensyn til folkesundheden i den pågældende medlemsstat [den anfægtede afgørelses artikel 3, litra a)], og flere andre betingelser, der skal sikre overholdelsen af de risikominimerende foranstaltninger.

63      I modsætning til, hvad sagsøgerne har gjort gældende, er disse betingelser ikke i strid med den udsættelse, der er fastsat i den anfægtede afgørelse, som er støttet på hensynet til den offentlige sundhed, og den omstændighed, at de risikominimerende foranstaltninger ikke blev anset for tilstrækkelige til at gøre forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler gunstigt.

64      De hensyn til den offentlige sundhed, der begrunder en udsættelse af suspensionen, kan være forskellige fra dem, der begrunder suspensionen, og kan f.eks. være omfattet af behovet for, at sundhedssektoren forbereder sig i den periode, hvor suspensionen af markedsføringstilladelserne udsættes, uden dog at begrunde en udsættelse på ubestemt tid.

65      Hvad angår de risikominimerende foranstaltninger skal det fastslås, at de blev anset for utilstrækkelige, bl.a. fordi de oprindelige risikominimerende foranstaltninger ikke var blevet overholdt på tilstrækkelig vis. Det fremgår i øvrigt af et studie af anvendelsen af lægemidlet, der blev evalueret i 2022, at graden af manglende overholdelse af risikominimerende foranstaltninger varierede betydeligt mellem de forskellige steder i de forskellige medlemsstater, der deltog i studiet. Den tilgang, som Kommissionen har fulgt, og som består i i en begrænset periode at underlægge en medlemsstats mulighed for at udsætte suspensionen af de pågældende markedsføringstilladelser betingelserne for at sikre overholdelsen af de risikominimerende foranstaltninger og at fastsætte en forpligtelse til at suspendere et akkrediteret instituts forsyning, når det fremgår, at denne sidstnævnte ikke overholder de risikominimerende foranstaltninger, er således ikke uforenelig med den underliggende betragtning til den anfægtede afgørelse som anført i præmis 63 ovenfor.

66      Endelig godtgør sagsøgernes argument om, at den anfægtede afgørelse burde have angivet grundene til, at den afgørelse, der blev truffet i 2013, ikke kunne opretholdes, navnlig i afventning af resultaterne af PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne, ikke en begrundelsesmangel. For det første blev den anfægtede afgørelse, således som det bl.a. fremgår af anden betragtning til den anfægtede afgørelse og af de videnskabelige konklusioner i bilag II hertil, truffet efter evalueringen af det seneste studie af lægemiddelanvendelsen, som havde vurderet virkningen af de risikominimerende foranstaltninger, der blev vedtaget i 2018. For det andet har sagsøgerne, såfremt de er af den opfattelse, at oplysningerne fra PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne kan gøre forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler gunstigt, mulighed for at forelægge dem for den kompetente myndighed, således at denne kan vurdere, om betingelserne for at ophæve suspensionen er opfyldt, således som det er anført i bilag III til den anfægtede afgørelse. For det tredje henhører spørgsmålet om, hvorvidt Kommissionen burde have afventet resultaterne af disse to undersøgelser, inden den vedtog den anfægtede afgørelse, under spørgsmålet om, hvorvidt den anfægtede afgørelse er velbegrundet, og vil blive undersøgt i forbindelse med det tredje anbringende om en tilsidesættelse af proportionalitetsprincippet.

67      Sagsøgernes argument om, at anvendelsen af de omhandlede lægemidler i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen vidner om et gunstigt forhold mellem fordele og risici på grundlag af de videnskabelige data, der på nuværende tidspunkt er til rådighed, henhører ligeledes under spørgsmålet om, hvorvidt den anfægtede afgørelse er velbegrundet, og vil blive undersøgt i forbindelse med det første og det andet anbringende.

68      Det må konkluderes, at den anfægtede afgørelse, herunder de videnskabelige konklusioner, der fremgår af bilag II til afgørelsen, detaljeret angiver de grunde, som denne er baseret på. Det fremgår bl.a. af begrundelsen for den anfægtede afgørelse, hvilke betragtninger den institution, som har udstedt retsakten, har lagt til grund, således at sagsøgerne, som i øvrigt har deltaget i den procedure, der førte til vedtagelsen af den anfægtede afgørelse, kan få kendskab til grundlaget for den trufne foranstaltning, og således at Retten kan udøve sin prøvelsesret.

69      Det fjerde anbringende skal følgelig forkastes som ugrundet.

2.      Det første anbringende om en tilsidesættelse af artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, og det andet anbringende om tilsidesættelse af forsigtighedsprincippet

70      Sagsøgerne har gjort gældende, at den anfægtede afgørelse er ubegrundet, eftersom betingelserne i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, der giver de kompetente myndigheder beføjelse til at suspendere markedsføringstilladelser for lægemidler, ikke er opfyldt. De videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, gør det ikke muligt at fastslå et ugunstigt forhold mellem fordele og risici i forbindelse med en anvendelse af de pågældende lægemidler i de godkendte indikationer.

71      Kommissionen har støttet af Irland og EMA gjort gældende, at der hverken er begået en fejl med hensyn til overholdelsen af de retlige betingelser, der er fastsat i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, eller anlagt et åbenbart urigtigt skøn ved vurderingen af de tilgængelige oplysninger om de pågældende lægemidlers sikkerhed, eftersom de videnskabelige data understøttede konklusionen om, at forholdet mellem fordele og risici ved disse produkter ikke kunne anses for at være gunstigt.

a)      Det første anbringendes første led om en retlig fejl som følge af en fejlagtig fortolkning af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

72      Sagsøgerne har gjort gældende, at artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, kun tillader tilbagekaldelse eller suspension af en markedsføringstilladelse, hvis det pågældende middel viser sig at være skadeligt i forbindelse med den påtænkte anvendelse, dvs. hvis det ikke frembyder et gunstigt forhold mellem fordele og risici i forhold til dets anvendelse i overensstemmelse med markedsføringstilladelsen.

73      Sagsøgerne har i denne forbindelse gjort gældende, at forholdet mellem fordele og risici som defineret i artikel 1, nr. 28a), i direktiv 2001/83, som ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/27/EF af 31. marts 2004 (EUT 2004, L 136, s. 34), hovedsageligt skal vurderes i forhold til den påtænkte anvendelse af lægemidlet, som er defineret i indikationerne i markedsføringstilladelsen, og de hermed forbundne begrænsninger for anvendelsen, der ligeledes er nævnt i markedsføringstilladelsen. Ifølge artikel 1, nr. 28), i direktiv 2001/83, som ændret ved direktiv 2004/27, omfatter udtrykket »risiko« enhver risiko, der er forbundet med lægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning med hensyn til patienters sundhed eller folkesundheden. For det tredje fremgår det af syvende betragtning til direktiv 2001/83, at begreberne skadelighed og terapeutisk virkning kun kan vurderes i forhold til hinanden og kun har en relativ betydning, der må bedømmes under hensyntagen til, hvor langt videnskaben er nået, og hvad lægemidlet skal anvendes til. Lægemidlets kvalitet, effektivitet og sikkerhed hænger altid sammen med den påtænkte anvendelse heraf, som undersøges under godkendelsesproceduren. Intet lægemiddel kan være sikkert og effektivt, hvis det ikke anvendes som beskrevet.

74      Kommissionen har støttet af Irland og EMA nedlagt påstand om, at det første anbringendes første led forkastes.

75      I henhold til artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, suspenderer, tilbagekalder eller ændrer de kompetente myndigheder markedsføringstilladelsen, hvis det vurderes, enten at lægemidlet er skadeligt, eller at det er uden terapeutisk virkning, eller at forholdet mellem fordele og risici ikke er gunstigt, eller at det ikke har den angivne kvantitative og kvalitative sammensætning.

76      Betingelserne for ændring, suspension eller tilbagekaldelse af en MFT er alternative og ikke kumulative (dom af 11.12.2014, PP Nature-Balance Lizenz mod Kommissionen, T-189/13, ikke trykt i Sml., EU:T:2014:1056, præmis 41, og af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 44). De skal endvidere fortolkes i overensstemmelse med det generelle princip, der er udviklet i retspraksis, om, at beskyttelsen af den offentlige sundhed uomtvisteligt må tillægges større vægt end økonomiske overvejelser (dom af 19.4.2012, Artegodan mod Kommissionen, C-221/10 P, EU:C:2012:216, præmis 99, og af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 44).

77      I det foreliggende tilfælde afhænger spørgsmålet om, hvorvidt det første anbringendes første led er begrundet, af fortolkningen af begrebet »forholdet mellem fordele og risici«.

78      Som det fremgår af fast retspraksis, skal der generelt ved fortolkningen af en EU-retlig bestemmelse ikke blot tages hensyn til dennes ordlyd, men også til den sammenhæng, hvori den indgår, og til de mål, der forfølges med den ordning, som den udgør en del af (jf. dom af 7.5.2019, Tyskland mod Kommissionen, T-239/17, EU:T:2019:289, præmis 40 og den deri nævnte retspraksis), idet en klar og præcis ordlyd imidlertid markerer begrænsningen for fortolkningen (dom af 16.12.2020, American Airlines mod Kommissionen, T-430/18, EU:T:2020:603, præmis 109; jf. i denne retning dom af 15.7.2010, Kommissionen mod Det Forenede Kongerige, C-582/08, EU:C:2010:429, præmis 51 og den deri nævnte retspraksis). En EU-retlig bestemmelses tilblivelseshistorie kan ligeledes give relevante elementer med henblik på dens fortolkning (jf. dom af 16.3.2023, Towercast, C-449/21, EU:C:2023:207, præmis 31 og den deri nævnte retspraksis).

1)      Ordlydsfortolkningen af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

79      Begrebet »forholdet mellem fordele og risici« er defineret i artikel 1, nr. 28a), i direktiv 2001/83, med senere ændringer, som »[e]n vurdering af lægemidlets positive terapeutiske virkninger i forhold til de risici, der er beskrevet i nr. 28), første led«.

80      Dette direktivs artikel 1, nr. 28), første led, definerer begrebet »[r]isiko ved lægemidlets anvendelse« som »enhver risiko forbundet med lægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning for patientens helbred eller folkesundheden«.

81      Ingen af de bestemmelser, der er nævnt i de foregående præmisser, omfatter eller udelukker udtrykkeligt, at der tages hensyn til de risici, der følger af off-label-brugen af et lægemiddel, i forbindelse med vurderingen af forholdet mellem fordele og risici i henhold til artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83, med senere ændringer.

82      Tværtimod er ordlyden af artikel 1, nr. 28), første led, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, generel, for så vidt som denne bestemmelse henviser til »enhver risiko« forbundet med lægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning for patientens helbred eller folkesundheden. Ligeledes begrænser denne bestemmelse ikke begrebet »lægemidlets sikkerhed« til specifikke anvendelser. Denne bestemmelse udelukker således ikke de risici, der følger af off-label-brug af et lægemiddel, fra begrebet risici ved lægemidlets sikkerhed.

83      Det følger af en ordlydsfortolkning af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, at dette begreb er tilstrækkeligt bredt til at gøre det muligt at tage hensyn til de risici ved off-label-brug af et lægemiddel.

2)      Den kontekstuelle fortolkning af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

84      For det første fastsætter artikel 23, stk. 2, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, visse oplysningsforpligtelser, der påhviler hver indehaver af en markedsføringstilladelse for et lægemiddel.

85      Selv om det er korrekt, at denne bestemmelse ikke som sådan foreskriver suspension af en markedsføringstilladelse på grund af et ugunstigt forhold mellem fordele og risici som følge af, at der tages hensyn til de risici, der er forbundet med off-label-brug af et lægemiddel, forholder det sig ikke desto mindre således, at den udtrykkeligt fastsætter en forpligtelse for indehaveren af en markedsføringstilladelse til at fremsende »data om anvendelsen af lægemidlet, hvis en sådan anvendelse er sket uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen« til den kompetente nationale myndighed. Denne underretningspligt ville i vidt omfang blive meningsløs, hvis den kompetente myndighed ikke kunne tage hensyn til sådanne oplysninger og drage de lovgivningsmæssige konsekvenser heraf.

86      Det følger endvidere af denne bestemmelse og nærmere bestemt af forbindelsen mellem på den ene side slutningen af andet afsnits første punktum og på den anden side slutningen af andet afsnits andet punktum, at »data om anvendelsen af lægemidlet, hvis en sådan anvendelse er sket uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen«, kan være »nye oplysninger, som vil kunne påvirke bedømmelsen af fordele og risici ved det pågældende lægemiddel«.

87      For det andet beskriver artikel 101, stk. 1, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, formålet med lægemiddelovervågningssystemet og omfanget af de oplysninger, som det skal indsamle. Det følger af denne bestemmelse, at begrebet »risici for patienters sundhed eller folkesundheden« ligeledes omfatter de risici, der følger af en anvendelse, »uden for betingelserne i markedsføringstilladelsen« Hverken direktiv 2001/83 eller nogen anden bestemmelse i EU-retten indeholder nogen indikation af, at dette begreb inden for rammerne af artikel 101 i direktiv 2001/83 skal have en anden rækkevidde end inden for rammerne af det nævnte direktivs artikel 116, således at det inden for rammerne af den første bestemmelse skulle dække de risici, der er forbundet med off-label-brugen af det pågældende lægemiddel, og at det inden for rammerne af den anden bestemmelse ikke skulle dække sådanne risici.

88      Det følger endvidere af artikel 101, stk. 2, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, at medlemsstaterne kan tage hensyn til alle oplysninger, der er indsamlet inden for rammerne af lægemiddelovervågningssystemet, herunder oplysninger om risici i forbindelse med off-label-brug af et lægemiddel, når de overvejer muligheder for risikominimering og ‑forebyggelse og træffer lovgivningsmæssige foranstaltninger, hvis det er nødvendigt, vedrørende den pågældende markedsføringstilladelse. Denne bestemmelse indeholder ingen indikation af, at suspension eller tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse principielt er udelukket fra foranstaltninger, som medlemsstaterne kan træffe for at imødegå de risici, der er forbundet med off-label-brug af et lægemiddel.

89      For det tredje har lovgiver i artikel 22, stk. 2, i direktiv 2001/83, med senere ændringer ved direktiv 2010/84, der ganske vist vedrører en anden situation end den foreliggende, nemlig afgørelsen om at udstede en markedsføringstilladelse på visse betingelser, udtrykkeligt fastsat de betingelser, hvorunder oplysningerne om et lægemiddels virkning og sikkerhed vedrørende dets anvendelse »ved forskriftsmæssig brug« kan begrænses.

90      Den omstændighed, at artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, ikke indeholder nogen henvisning til »ved forskriftsmæssig brug« af lægemidlet, understøtter Kommissionens fortolkning, hvorefter begrebet »risiko ved lægemidlets anvendelse« ligeledes omfatter risikoen ved dets off-label-brug.

91      Det følger af en kontekstuel fortolkning af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, at dette begreb ligeledes omfatter de risici, der er forbundet med off-label-brug af et lægemiddel.

92      Sagsøgernes argument om, at artikel 23, stk. 2, og artikel 101 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, alene fastsætter forpligtelser til lægemiddelovervågning for indehaveren af markedsføringstilladelsen, og ikke suspension af en markedsføringstilladelse, kan ikke rejse tvivl om denne konklusion. De pågældende bestemmelser undersøges nemlig ikke som retsgrundlag for den anfægtede afgørelse, men i forbindelse med en kontekstuel fortolkning af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer.

3)      Fortolkningen af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« under hensyntagen til formålet med artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

93      Det fremgår af anden betragtning til direktiv 2001/83, at det er direktivets hovedformål at beskytte den offentlige sundhed (jf. dom af 5.5.2011, Novo Nordisk, C-249/09, EU:C:2011:272, præmis 37 og den deri nævnte retspraksis).

94      Artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, forfølger dette formål, for så vidt som den pålægger de kompetente myndigheder en forpligtelse til at suspendere, tilbagekalde eller ændre markedsføringstilladelsen, hvis forholdet mellem fordele og risici ved et lægemiddel anses for ugunstigt.

95      Som det er fastslået i præmis 76 ovenfor, skal artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, fortolkes i overensstemmelse med det almindelige princip, der er udviklet i retspraksis, hvorefter beskyttelsen af den offentlige sundhed uomtvisteligt må tillægges større vægt end økonomiske overvejelser.

96      Med henblik på at sikre en effektiv forfølgelse af det pågældende formål skal de kompetente myndigheder tage hensyn til oplysninger vedrørende alle risici, som et lægemiddel kan udgøre for den offentlige sundhed, herunder dem, der er forbundet med off-label-brugen deraf. Off-label-brug af et lægemiddel kan nemlig udgøre en risiko for den offentlige sundhed, som er den samme som risikoen ved brug i overensstemmelse med dette lægemiddels markedsføringstilladelse. Off-label-brug af et lægemiddel er ikke sjælden. Afgørelsen træffes af en praktiserende læge, som foretager en vurdering af fordele og risici. Denne praktiserende læge skal derfor underrettes i videst muligt omfang.

97      Sagsøgernes argument om, at den omstændighed, at markedsføringstilladelsen for et sikkert og effektivt lægemiddel suspenderes, når det anvendes i overensstemmelse med indikationerne, pr. definition ikke opfylder formålet om at beskytte den offentlige sundhed, må derfor forkastes.

98      Det følger af en fortolkning af begrebet forholdet mellem fordele og risici under hensyntagen til formålet med artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, at dette begreb ligeledes omfatter de risici, der er forbundet med off-label-brug af et lægemiddel.

99      Sammenfattende følger det af en ordlyds-, sammenhængs- og formålsfortolkning af artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, at Kommissionen ikke har tilsidesat denne bestemmelse ved at tage hensyn til risiciene ved off-label-brug af de omhandlede lægemidler i forbindelse med vurderingen af forholdet mellem fordele og risici.

100    Denne konklusion understøttes af forarbejderne til direktiv 2010/84, som bl.a. ændrede artikel 116 i direktiv 2001/83. Det fremgår navnlig af bilag I til Kommissionens arbejdsdokument af 10. december 2008, der ledsager det forslag til direktiv, som ændrer direktiv 2001/83, at begrebet »normal forskriftsmæssig brug« blev ophævet, »eftersom det ikke er defineret og ville kunne fortolkes som udgørende en begrænsning af de lovgivningsmæssige foranstaltninger i tilfælde af et alvorligt offentligt sundhedsproblem, der er forbundet med off-label-brug (eksempelvis hos børn)«.

4)      Sagsøgernes øvrige argumenter

101    Samtlige de øvrige argumenter, som sagsøgerne har fremført, kan ikke rejse tvivl om konklusionen om, at begrebet forholdet mellem fordele og risici i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, ligeledes omfatter de risici, der er forbundet med off-label-brug af et lægemiddel.

102    Hvad for det første angår sagsøgernes argument om, at indehaverne af en markedsføringstilladelse for et lægemiddel ikke er ansvarlige for dets off-label-brug, hvilket ifølge sagsøgerne følger af retspraksis, er det tilstrækkeligt at fastslå, at denne omstændighed ikke udelukker, at der tages hensyn til de risici, der er forbundet med off-label-brug af et lægemiddel, med henblik på at vurdere forholdet mellem fordele og risici ved lægemidlet i forbindelse med udøvelsen af beføjelsen til at vedtage lovgivningsmæssige foranstaltninger. Den anfægtede afgørelse hverken forudsætter eller antyder, at sagsøgerne og de øvrige indehavere af markedsføringstilladelser for de pågældende lægemidler er ansvarlige for off-label-brugen af disse lægemidler.

103    For det andet er argumentet vedrørende syvende betragtning til direktiv 2001/83 ikke relevant, eftersom denne betragtning henviser til den oprindelige ordlyd af direktiv 2001/83, herunder artikel 116 heri, som ikke foreskrev det alternativ, som den anfægtede afgørelse er baseret på, nemlig at en markedsføringstilladelse suspenderes, tilbagekaldes eller ændres, hvis forholdet mellem fordele og risici anses for ikke at være gunstigt.

104    For det tredje er argumentet om, at EU-retten ikke regulerer off-label-brug af et lægemiddel, heller ikke relevant. Den omstændighed, at EU-retten ikke definerer betingelserne for off-label-brug af lægemidler, betyder nemlig ikke, at de risici, der følger af en sådan anvendelse, ikke kan eller ikke skal tages i betragtning i forbindelse med Unionens udøvelse af sin beføjelse til at vedtage lovgivningsmæssige foranstaltninger.

105    For det fjerde kan sagsøgernes argument om, at misbruget af et lægemiddel kun kan bekæmpes på nationalt plan, heller ikke tiltrædes. Den omstændighed, at den nationale lovgivning fastsætter konsekvenser vedrørende misbrug af et lægemiddel, er ikke til hinder for, at Unionens myndigheder kan eller skal udøve den beføjelse, som er overdraget dem, til med omhu at vedtage lovgivningsmæssige foranstaltninger, herunder for at imødegå de risici, der følger af off-label-brug.

106    Det første anbringendes første led skal derfor forkastes.

b)      Det første anbringendes andet led om et åbenbart urigtigt skøn og det andet anbringende om tilsidesættelse af forsigtighedsprincippet

107    Sagsøgerne har henvist til retspraksis vedrørende forsigtighedsprincippet, hvorefter dette princip giver de kompetente myndigheder ret til, når der er usikkerhed, at træffe passende foranstaltninger for at forebygge visse potentielle risici for menneskers sundhed, sikkerheden og miljøet uden at afvente, at disse risici og alvoren af dem fuldt ud påvises. Ifølge denne retspraksis påhviler det den kompetente myndighed at bevise, at betingelserne for suspension af en markedsføringstilladelse er opfyldt, hvilket Kommissionen og EMA har set bort fra i den foreliggende sag. Kommissionen er i denne forbindelse forpligtet til at fremlægge tungtvejende og afgørende indicier, der gør det muligt med rimelighed at tvivle på det pågældende lægemiddels uskadelighed. Sådanne indicier foreligger slet ikke i den foreliggende sag.

108    Sagsøgerne har i denne forbindelse bl.a. fremført argumenter med henblik på at rejse tvivl om konstateringen af risiciene, den angivelige undladelse af at tage hensyn til fordelene ved de pågældende lægemidler som følge af et medicinsk behov og konklusionerne om fraværet af effektive risikominimerende foranstaltninger.

109    Kommissionen har støttet af Irland og EMA nedlagt påstand om, at det første anbringendes andet led og det andet anbringende forkastes.

110    Forsigtighedsprincippet, som er et generelt princip i EU-retten, bemyndiger i tilfælde af usikkerhed de kompetente myndigheder til at træffe passende foranstaltninger til at forebygge visse potentielle risici for den offentlige sundhed, sikkerheden og miljøet uden at afvente, at det fuldt ud påvises, at der er en risiko, og hvilket omfang denne har (jf. dom af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 45 og den deri nævnte retspraksis; jf. ligeledes i denne retning dom af 3.12.2015, PP Nature-Balance Lizenz mod Kommissionen, C-82/15 P, ikke trykt i Sml., EU:C:2015:796, præmis 21).

111    De sundhedsrisici, som de begrundelser, der er nævnt i artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83, har til formål at forebygge, skal således i overensstemmelse med forsigtighedsprincippet ikke være af konkret karakter, men kun af potentiel karakter (jf. i denne retning dom af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 46; jf. ligeledes i denne retning dom af 10.4.2014, Acino mod Kommissionen, C-269/13 P, EU:C:2014:255, præmis 59, og af 3.12.2015, PP Nature-Balance Lizenz mod Kommissionen, C-82/15 P, ikke trykt i Sml., EU:C:2015:796, præmis 23).

112    Inden for rammerne af denne ordning tillægger artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83 virksomheder, som er indehavere af en MFT, rettigheder, eftersom den sikrer, at MFT’en opretholdes, så længe det ikke er påvist, at en af betingelserne for at ændre, suspendere eller tilbagekalde den er opfyldt (jf. i denne retning dom af 19.4.2012, Artegodan mod Kommissionen, C-221/10 P, EU:C:2012:216, præmis 96). Heraf følger for så vidt angår bevisbyrden, at det er den kompetente myndighed – i det foreliggende tilfælde Kommissionen – som det påhviler at påvise, at de betingelser for at tilbagekalde, suspendere eller ændre en MFT, der er fastsat i artikel 116 i direktiv 2001/83, er opfyldt (jf. i denne retning dom af 7.3.2013, Acino mod Kommissionen, T-539/10, ikke trykt i Sml., EU:T:2013:110, præmis 79, og af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 47).

113    Under hensyn til forsigtighedsprincippet kan Kommissionen imidlertid begrænse sig til at fremlægge tungtvejende og afgørende indicier, der uden at lade den videnskabelige usikkerhed ude af betragtning giver rimeligt grundlag for at rejse tvivl om det omhandlede lægemiddels uskadelighed og terapeutiske virkning, om, hvorvidt der er et gunstigt forhold mellem fordele og risici, eller om den angivne kvantitative og kvalitative sammensætning (dom af 3.12.2015, PP Nature-Balance Lizenz mod Kommissionen, C-82/15 P, ikke trykt i Sml., EU:C:2015:796, præmis 23, og af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 48).

114    Vedtagelsen af en afgørelse om ændring, suspension eller tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse er dog kun berettiget, hvis den støttes på objektive og nye videnskabelige oplysninger (jf. dom af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 49 og den deri nævnte retspraksis).

115    Den kompetente myndighed skal i denne forbindelse angive de væsentligste rapporter og sagkyndige vurderinger, som den har støttet sig på, og i tilfælde af betydningsfulde meningsforskelle angive grundene til, at den afviser konklusionerne i de rapporter og sagkyndige vurderinger, der er fremlagt af de berørte virksomheder. Denne forpligtelse gør sig især gældende i tilfælde af videnskabelig usikkerhed. Der skal følges en kontradiktorisk og transparent fremgangsmåde for at sikre, at der er foretaget en grundig og objektiv videnskabelig evaluering af det pågældende stof, som er baseret på en sammenholdelse af de mest repræsentative videnskabelige påstande med de videnskabelige standpunkter, der er fremført af de berørte farmaceutiske laboratorier (dom af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 50).

116    For så vidt angår den domstolsprøvelse, som Retten udøver, vedrører den foreliggende sag det medicinsk-farmakologiske område, der har en kompleks teknisk og videnskabelig karakter.

117    Ifølge retspraksis råder Kommissionen over en vid skønsbeføjelse, når den skal foretage komplekse tekniske eller videnskabelige vurderinger. Unionens retsinstanser skal ved udøvelsen af deres domstolsprøvelse efterprøve, om procedureforskrifterne er overholdt, om de faktiske omstændigheder, som Kommissionen har lagt til grund, er materielt rigtige, og om der er begået en åbenbar fejl ved vurderingen af de faktiske omstændigheder eller er begået magtfordrejning (jf. dom af 9.9.2010, Now Pharm mod Kommissionen, T-74/08, EU:T:2010:376, præmis 111 og den deri nævnte retspraksis).

118    Hvad angår omfanget af prøvelsen af de videnskabelige vurderinger bemærkes, at Retten ikke kan sætte sin egen vurdering i stedet for vurderingen fra CMDh, som fulgte PRAC’s anbefaling. Dens prøvelse vedrører kun lovligheden af disses virksomhed og den interne sammenhæng i og begrundelsen for PRAC’s anbefaling og CMDh’s udtalelse. I sidstnævnte henseende er Retten kun bemyndiget til at prøve, om udtalelsen indeholder en begrundelse, som gør det muligt at vurdere de betragtninger, den bygger på, og om den knytter en forståelig forbindelse mellem de lægevidenskabelige eller videnskabelige konstateringer og de konklusioner, den indeholder (jf. i denne retning dom af 11.12.2014, PP Nature-Balance Lizenz mod Kommissionen, T-189/13, ikke trykt i Sml., EU:T:2014:1056, præmis 52, og af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 51).

119    I det foreliggende tilfælde støttede Kommissionen imidlertid, som det fremgår af den anfægtede afgørelses artikel 1, stk. 1, efter at have hørt Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler (syvende betragtning til den anfægtede afgørelse) denne afgørelse på CMDh’s videnskabelige konklusioner, idet dette udvalg var enigt i PRAC’s samlede konklusioner og begrundelserne for anbefalingen. CMDh’s videnskabelige konklusioner fremgår af bilag II til denne afgørelse og udgør således en integrerende del af den anfægtede afgørelse. Det må derfor fastslås, at den domstolsprøvelse, der påhviler Retten, navnlig undersøgelsen af, om der foreligger et åbenbart urigtigt skøn, skal foretages med hensyn til alle disse videnskabelige konklusioner (jf. i denne retning og analogt dom af 5.12.2018, Bristol-Myers Squibb Pharma mod Kommissionen og EMA, T-329/16, ikke trykt i Sml., EU:T:2018:878, præmis 98, og af 19.12.2019, Vanda Pharmaceuticals mod Kommissionen, T-211/18, EU:T:2019:892, præmis 54).

120    For det første følger den procedure, der førte til vedtagelsen af den anfægtede afgørelse, af flere vurderinger, der fandt sted i 2013, inden for rammerne af en indbringelsesprocedure i 2012 i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83 og inden for rammerne af en indbringelsesprocedure i 2013 i henhold til artikel 107i i dette direktiv, med senere ændringer, og i 2018 i forbindelse med en indbringelsesprocedure i henhold til samme artikel. Som det fremgår af de videnskabelige konklusioner, der fremgår af bilag II til den anfægtede afgørelse, blev det i forbindelse med indbringelserne i 2012 og 2013 fastslået, at de pågældende lægemidler var forbundet med en øget risiko for dødelighed hos patienter, der lider af sepsis, har nedsat nyrefunktion eller befinder sig i en kritisk tilstand. PRAC henviste i denne forbindelse til tre randomiserede kontrollerede forsøg, nemlig 6S-forsøget (Perner et al., 2012), VISEP-forsøget (Brunkhorst et al., 2008) og CHEST-forsøget (Myburgh et al., 2012) og to metaanalyser, nemlig forsøget Zarychanski et al., 2013, og forsøget Perel, Roberts, and Ker, 2013, Ifølge 6S- og VISEP-forsøgene er behandlingen med produkter indeholdende HES forbundet med en øget dødelighedsrisiko på 90 dage. Disse resultater blev ligeledes bekræftet af de to metaanalyser. De tre randomiserede kontrollerede forsøg har på samme måde godtgjort, at der er en øget risiko for at skulle undergå dialysebehandling eller behandling for nedsat nyrefunktion efter behandling med produkter indeholdende HES.

121    Det fremgår af sagsakterne og nærmere bestemt af PRAC’s rapport i forbindelse med indbringelsen af sagen i 2013, at udvalget fandt, at risikoen for øget dødelighed for patienter med sepsis eller septisk chok måtte veje tungere end de begrænsede fordele ved de pågældende lægemidler. PRAC konstaterede endvidere, at der ikke forelå »beviser for, at [fordelene ved] anvendelsen [af lægemidler] i forbindelse med andre indikationer [opvejede] risiciene«.

122    Følgelig blev der fastsat risikominimerende foranstaltninger, bl.a. i form af nye kontraindikationer, herunder for patienter, der lider af sepsis, nedsat nyrefunktion eller befinder sig i en kritisk tilstand, og nye advarsler.

123    For det andet viste de to undersøgelser af anvendelsen af lægemidlet, der blev påbudt i forbindelse med indbringelsen i 2013, i 2017 og 2018, en væsentlig manglende overholdelse af disse oprindelige risikominimerende foranstaltninger. Det fremgår af sagsakterne, og nærmere bestemt af PRAC’s vurderingsrapport i forbindelse med indbringelsen af sagen i 2018, at udvalget fandt, at fordelene ved de pågældende lægemidler ved en anvendelse, der var i overensstemmelse med den godkendte indikation, var beskedne, og at de pågældende lægemidlers hævdede kliniske nytteværdi ikke opvejede risikoen for øget dødelighed og nedsat nyrefunktion for patienter, der befinder sig i en kritisk tilstand eller lider af sepsis, som fortsat eksponeres for disse lægemidler. PRAC har derfor fra 2018 anbefalet en suspension af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler.

124    Som det er fastslået i de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, besluttede Kommissionen ikke desto mindre i 2018, at de pågældende lægemidler kunne forblive på markedet, dog på betingelse af, at der blev indført en række supplerende risikominimerende foranstaltninger for at sikre, at de pågældende lægemidler ikke blev anvendt på patienter med risiko for alvorlig skade. Gennemførelsen af en ny undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, der havde til formål at sikre effektiviteten af disse nye risikominimerende foranstaltninger, blev pålagt som betingelse for markedsføringstilladelsen, eftersom overholdelsen af den nye rutine og disse risikominimerende foranstaltninger blev anset for at være afgørende for at sikre et gunstigt forhold mellem fordele og risici for de pågældende lægemidler.

125    For det tredje konkluderede PRAC i 2013 og bekræftede i 2018, at der var behov for at foretage for yderligere sikkerhedsundersøgelser for patienter inden for elektiv kirurgi og traumatologi, eftersom risiciene kunne være lavere hos disse patienter. I denne forbindelse fastslås følgende i bilag IV til gennemførelsesafgørelse C(2013) 9793 final:

»Indehaveren eller indehaverne af markedsføringstilladelsen bør gennemføre to randomiserede kontrollerede forsøg i fase IV med en passende kontrol og med klinisk vigtige vurderingskriterier for at påvise effektivitet og sikkerhed inden for en perioperativ kontekst og traumatologi.«

126    Selv om det ifølge dette bilag var fastsat, at de endelige undersøgelsesrapporter skulle foreligge ved udgangen af 2016, var resultaterne af undersøgelserne ikke tilgængelige under den procedure, der førte til vedtagelsen af den anfægtede afgørelse.

127    For det fjerde fremgår det af de videnskabelige konklusioner, der er indeholdt i bilag II til den anfægtede afgørelse, at hovedformålet med PRAC’s vurderingsrapport fra 2022 var det seneste evalueringsstudie af lægemidlet.

128    Ved denne lejlighed undersøgte PRAC imidlertid også yderligere beviser, som indehaverne af de omhandlede markedsføringstilladelser havde fremlagt, herunder nye studier, nemlig Gupta-studierne fra 2021, Suzuki-studierne fra 2020, Kwak-studierne fra 2018, Nizar-studierne fra 2020, Mahrouse-studierne fra 2021 og Lee-studierne fra 2021. PRAC konkluderede i denne forbindelse, at disse data ikke rejste tvivl om fordelene og risiciene ved anvendelsen af de pågældende lægemidler, således som de var blevet fastslået, og ikke indeholdt væsentlige oplysninger om en mulig ændring af deres sikkerhedsprofil.

129    Hvad angår det i 2022 evaluerede studie af anvendelsen af lægemidlet vurderede PRAC resultaterne og svarene fra indehaverne af markedsføringstilladelserne. På dette grundlag konkluderede udvalget, at produktinformationen stadig ikke blev overholdt på trods af den brede vifte af supplerende risikominimerende foranstaltninger, der blev gennemført i 2018. PRAC gav bl.a. udtryk for alvorlig bekymring med hensyn til en stadig høj grad af manglende overholdelse af kontraindikationer, som udgjorde 6,6% af de recepter, der ikke opfyldte kravene, nemlig 3,5% recepter hos patienter i kritisk tilstand, 2,2% recepter hos personer med nedsat nyrefunktion og ca. 1% recepter hos patienter med sepsis. Resultaterne af denne undersøgelse viste endvidere, at 7 af de 18 patienter, der lider af sepsis, og som blev behandlet med en HES-løsning, ud over sepsis havde en yderligere kontraindikation. PRAC var endvidere bekymret over den høje grad af generel manglende overholdelse af produktinformationen i to medlemsstater.

130    PRAC anførte ligeledes, at begrænsningen af den anvendte dosis og behandlingens varighed generelt blev overholdt. PRAC fandt imidlertid, at de videnskabelige data også indeholdt visse beviser for skade hos patienter, der var blevet behandlet med doser, som var i overensstemmelse med de eksisterende anbefalinger. Udvalget konkluderede derfor, at det ikke var muligt at konkludere, at produkter, der indeholder HES, er sikre for patienter med kontraindikationer, når den anvendte dosis og behandlingstiden er i overensstemmelse med anbefalingerne.

131    Endvidere undersøgte PRAC, om indførelsen af supplerende risikominimerende foranstaltninger kunne mindske den manglende overholdelse af produktinformationen for de pågældende lægemidler. Som det blev fastslået i præmis 8 ovenfor, konkluderede PRAC, at der ikke havde kunnet identificeres yderligere risikominimerende foranstaltninger eller en kombination af risikominimerende foranstaltninger, der i tilstrækkelig grad sikrede en sikker anvendelse af de pågældende lægemidler.

132    For det femte konkluderede PRAC og efterfølgende CMDh, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler ikke længere var gunstigt, eftersom de risici, der var forbundet med anvendelsen af disse lægemidler, måtte veje tungere end fordelene. PRAC og efterfølgende CMDh anbefalede derfor, at markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler blev suspenderet. Ved den anfægtede afgørelse fulgte Kommissionen denne anbefaling efter at have hørt Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler.

133    I lyset af betragtningerne i præmis 110-119 ovenfor og i lyset af de argumenter, som sagsøgerne har fremført, er det således nødvendigt at undersøge, om sagsøgernes argumentation godtgør, at de videnskabelige konklusioner, der fremgår af bilag II til den anfægtede afgørelse, er behæftet med et åbenbart urigtigt skøn vedrørende vurderingen af forholdet mellem fordele og risici, som følgelig medfører, at den anfægtede afgørelse, der er støttet på disse konklusioner, er ulovlig.

1)      Om fastlæggelsen af de risici, der er forbundet med brugen af lægemidlerne off-label

134    Sagsøgerne har for det første anført, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler er gunstigt. Der findes adskillige kliniske data, der bekræfter disse lægemidlers effektivitet og uskadelighed. Periodiske, opdaterede sikkerhedsrapporter vil regelmæssigt godtgøre en solid sikkerhedsprofil. PRAC bekræftede i øvrigt selv i 2021, at forholdet mellem fordele og risici fortsat var det samme. Anvendelsen af de pågældende lægemidler har kun givet anledning til sikkerhedsmæssige betænkeligheder for patienter med sepsis, nedsat nyrefunktion eller som befinder sig i en kritisk tilstand. Der forelå ikke i 2013 noget videnskabeligt vurderingsmateriale, der viser, at forholdet mellem fordele og risici er ugunstigt for andre patientgrupper (f.eks. inden for kirurgi og traumatologi), og er derfor ikke blevet undersøgt. Sagsøgerne har gjort gældende, at der ikke foreligger nogen sikkerhedsindberetning på grund af brug i overensstemmelse med markedsføringstilladelsen. Til støtte for dette anbringende har sagsøgerne påberåbt sig en lang række oplysninger, herunder nyere videnskabelige publikationer, retningslinjer fra det tyske selskab for anæstesiologi- og intensiv behandling (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) og andre medicinske retningslinjer. I de videnskabelige konklusioner tages der ikke hensyn til denne dokumentation. Den undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, der blev evalueret i 2022, antyder heller ikke, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler er ugunstigt i forbindelse med en anvendelse i overensstemmelse med den godkendte indikation.

135    For det andet sondrer Kommissionen ikke tilstrækkeligt mellem off-label-brug hos patienter, der befinder sig i en kritisk tilstand, og off-label-brug i forbindelse med andre indikationer, som ikke er forbundet med sikkerhedsrisici.

136    For det tredje har sagsøgerne gjort gældende, at forholdet mellem fordele og risici, som i 2013 blev anset for gunstigt for den reviderede indikation, burde have været undersøgt for patienter i elektiv kirurgi og traumekirurgi. PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne blev gennemført med henblik på at tilvejebringe andre oplysninger til vurdering af disse patientgrupper. I afventning af rapporterne om kliniske forsøg fra disse to undersøgelser var der ingen kliniske eller videnskabelige oplysninger, der gav grundlag for at antage, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler var ugunstigt for en anvendelse, der var i overensstemmelse med den godkendte indikation.

137    Sagsøgerne har i forbindelse med deres bemærkninger til EMA’s interventionsindlæg anført, at PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne nu er tilgængelige. Disse undersøgelser beviser uskadeligheden og effektiviteten af de produkter, der indeholder HES, og at den anfægtede afgørelse var uberettiget. I øvrigt er betingelserne for at ophæve den suspension, der er fastsat i bilag III til den anfægtede afgørelse, opfyldt, således som Kommissionen selv synes at have erkendt i duplikkens punkt 88 og 89 takket være de oplysninger, der fremgår af disse undersøgelser.

138    PHOENICS-undersøgelsen vedrørende patienter inden for elektiv kirurgi viser »non-inferioriteten« af en moderne afbalanceret HES-løsning i forhold til en passende elektrolytisk løsning med hensyn til sikkerhed. Den viser ligeledes, at det første produkt er mere effektivt end det andet produkt med hensyn til hæmodynamisk stabilisering og væskebalance.

139    TETHYS-undersøgelsen vedrørende patienter inden for elektiv kirurgi viser, at den moderne afbalancerede HES-løsning ikke er dårligere end den elektrolytiske løsning for så vidt angår det primære vurderingskriterium, sammenholdt med dødeligheden på 90 dage og nedsat nyrefunktion på 90 dage.

140    For det fjerde har sagsøgerne gjort gældende, at den anfægtede afgørelse er støttet på resultaterne af CHEST-undersøgelsen, der blev foretaget i 2012, og hvis pålidelighed bl.a. blev draget i tvivl af et af EMA’s ad hoc-ekspertudvalg, og som gav anledning til kritik i det videnskabelige miljø. Desuden er resultaterne af denne undersøgelse ikke længere relevante.

141    For det første er de mængder af HES, der blev anvendt i forbindelse med denne undersøgelse og i forbindelse med VISEP og 6S-undersøgelserne, nemlig langt større end de mængder, der anvendes i den nuværende kliniske praksis.

142    For det andet afspejler disse undersøgelser ikke længere den nuværende kliniske praksis, idet medianvarigheden for den nuværende behandling som følge af de foranstaltninger, der blev gennemført i 2013 og 2019, er meget kort og begrænset til en enkelt recept hos næsten alle patienter.

143    For det tredje er den nye analyse af CHEST-undersøgelsen behæftet med fejl, navnlig fordi den blev foretaget af næsten de samme personer, der havde foretaget den oprindelige undersøgelse, uden at de oprindelige oplysninger nogensinde blev meddelt, og medredaktøren af British Medical Journal, Peter Doshi, havde fremhævet dette i den artikel, der blev fremlagt i bilag A.28 til replikken. Studiet fra Kajdi m.fl., 2014, som PRAC har henvist til i vurderingsrapporten fra 2018, vedrører hverken CHEST-undersøgelsen eller HES.

144    Kommissionen har støttet af EMA bestridt disse argumenter.

145    Retten konstaterer for det første, at den anfægtede afgørelse er baseret på den betragtning, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler ikke er gunstigt på grund af de risici, der følger af off-label-brugen af disse lægemidler. Hvad dette angår fremgår det af de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, og nærmere bestemt af den generelle konklusion, at PRAC fandt, at denne rapport ikke længere var gunstig, henset til alvoren af de sikkerhedsmæssige problemer og andelen af patienter med kontraindikationer, herunder patienter i kritisk tilstand, med nedsat nyrefunktion eller med sepsis, der ikke desto mindre fortsat var udsat for risici som følge af brugen af lægemidler, der indeholder HES, herunder en øget dødelighed. Det følger ligeledes heraf, at PRAC fandt, at overholdelsen af de risikominimerende foranstaltninger, der blev indført i 2013 og 2018, var afgørende for at sikre et gunstigt forhold mellem fordele og risici for de pågældende lægemidler.

146    Den omstændighed, at den anfægtede afgørelse hviler på risici forbundet med off-label-brug, bl.a. hos patienter med kontraindikationer, er i overensstemmelse med artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, således som det fremgår af betragtningerne i præmis 77-106 ovenfor. Sagsøgernes argumenter om, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler ville være gunstigt, hvis der kun var blevet taget hensyn til den anvendelse, der var i overensstemmelse med markedsføringstilladelsen for de pågældende lægemidler, er således uden betydning (jf. i denne retning dom af 21.9.2000, EFMA mod Rådet, C-46/98 P, EU:C:2000:474, præmis 38).

147    For det andet skal argumentet om, at Kommissionen ikke i tilstrækkelig grad har sondret mellem off-label-brug hos patienter i kritisk tilstand og off-label-brug i forbindelse med andre indikationer, der ikke er forbundet med sikkerhedsrisici, forkastes. Således som det blev fastslået i præmis 129 ovenfor, udtrykte PRAC nemlig bl.a. alvorlige betænkeligheder med hensyn til en høj grad af manglende overholdelse af kontraindikationer. PRAC konstaterede endvidere, at eftersom det var blevet påvist, at patienter med sepsis, nedsat nyrefunktion eller en kritisk tilstand havde lidt alvorlig skade, gav den betydelige andel af brugen af HES-opløsninger hos disse befolkningsgrupper anledning til væsentlige betænkeligheder med hensyn til folkesundheden.

148    Hvad for det tredje angår risiciene hos patienter, der lider af sepsis, nedsat nyrefunktion eller befinder sig i en kritisk tilstand, fremgår det af betragtningerne i præmis 120 ovenfor, at disse er blevet godtgjort i forbindelse med indbringelserne i 2012 og 2013 på grundlag af tre undersøgelser og to metaanalyser. Som det blev fastslået i præmis 128 ovenfor, blev yderligere beviser fremlagt af indehaverne af de omhandlede markedsføringstilladelser, herunder nye undersøgelser, ligeledes undersøgt. Ifølge de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, begrunder disse heller ikke en anden konklusion vedrørende fordelene og risiciene ved de pågældende lægemidler end den, der er fastslået.

149    Ingen af sagsøgernes argumenter kan rejse tvivl om denne konklusion.

i)      Den manglende indberetning af bivirkninger

150    Det fremgår af sagsakterne, at PRAC i forbindelse med indbringelsen af sagen i 2018 undersøgte og forkastede det argument, som indehaverne af de omhandlede markedsføringstilladelser havde fremført om, at der angiveligt ikke forelå indberetninger om bivirkninger vedrørende de pågældende lægemidlers sikkerhed. PRAC konstaterede i denne forbindelse, at disse data var særligt vanskelige at fortolke. I betragtning af de pågældende lægemidlers art, den omstændighed, at de har været på markedet i årtier, de situationer, hvor de anvendes, dvs. i nødsituationer, hvor patienter undergives kombinationsbehandlinger, og muligheden for, at der går længere tid mellem en akut eksponering for HES og indtrædelsen af nedsat nyrefunktion eller dødsfald, forventede PRAC en betydelig »underrapportering«. Udvalget konkluderede således, at de omhandlede risici, henset til grænserne for spontan indberetning, var blevet fastslået og bekræftet på grundlag af oplysninger fra randomiserede kontrollerede forsøg og ikke på grundlag af spontan indberetning.

151    Sagsøgerne har kun fremført ét argument i denne henseende. Ifølge sagsøgerne bør der snarere forventes en »overindberetning«, henset til den omstændighed, at de pågældende lægemidler anvendes i situationer, hvor patienterne undergives kombinationsbehandling, og fordi der udsendes flere direkte meddelelser til sundhedspersoner.

152    Dette argument godtgør ikke, at de data, der følger af spontan indberetning, er mere pålidelige end randomiserede kontrollerede forsøg og metaanalyser, som de videnskabelige konklusioner er støttet på, og kan ikke godtgøre, at afgørelsen om at fastsætte risiciene på grundlag af randomiserede kontrollerede forsøg og metaanalyser snarere end på grundlag af de data, der følger af de spontan indberetning, var åbenbart fejlagtig.

ii)    Pålideligheden af CHEST-undersøgelsen

153    For det første fremgår det af sagsakterne, at PRAC i sin vurderingsrapport fra 2018 undersøgte de betænkeligheder med hensyn til gennemførelsen af CHTSE-undersøgelsen, som visse berørte parter havde givet udtryk for. PRAC anførte ligeledes, at den i sin tidligere analyse havde fremhævet de potentielle grænser for dette studie. I samme vurderingsrapport konkluderede PRAC imidlertid, at der i den uafhængige analyse af dette studie, som Duke Clinical Research Institute havde foretaget, var blevet konstateret mindre forskelle i visse sekundære og tertiære resultater, men at disse ikke havde haft indflydelse på konklusionerne. PRAC fandt, at denne nye analyse var tilstrækkeligt beroligende, og at den bekræftede de vigtigste resultater af CHEST-undersøgelsen.

154    I denne henseende er det korrekt, at det på s. 26 i evalueringsrapporten fra 2018 fejlagtigt er anført, at den analyse, der blev forestået af Duke Clinical Research Institute, blev foretaget af »M.E. Kajdi, et al. i »2014«. Der er imidlertid tale om en skrivefejl, således som det bl.a. fremgår af henvisningen til forfatterne og udgivelsesåret (»Patel, A. m.fl., 2017«), der efterfølgende fremgår af den samme side og af listen over henvisninger i den nævnte rapport.

155    Endvidere kan den omstændighed alene, at CHTSE-undersøgelsen blev kritiseret i det videnskabelige miljø, ikke godtgøre, at PRAC’s vurdering, der var støttet på ovennævnte analyse, er åbenbart fejlagtig, navnlig fordi den tager hensyn til visse begrænsninger i dette studie.

156    Endelig har sagsøgerne ikke fremført argumenter, der rejser tvivl om indholdet af denne nye analyse eller PRAC’s vurdering heraf, men har begrænset sig til at anfægte analysens uafhængighed. Det fremgår imidlertid af den artikel fra Doshi, der er fremlagt som bilag A.28 til replikken, og som sagsøgerne har støttet sig på, at kun tre af de otte forfattere til den uafhængige analyse ligeledes havde deltaget i CHEST-undersøgelsen, og at disse forfattere til CHEST-undersøgelsen ifølge New England Journal of Medicine, der offentliggjorde analysen, alene var involveret i den nye uafhængige analyse af denne undersøgelse alene med henblik på at bekræfte, at oplysningerne var blevet korrekt modtaget, og at dataelementerne var blevet korrekt identificeret. Under disse omstændigheder har sagsøgerne ikke godtgjort, at PRAC ikke kunne støtte sig på den omhandlede analyse.

157    Sagsøgernes argumenter om pålideligheden af CHTSE-undersøgelsen må som følge heraf forkastes.

iii) Manglende oplysninger baseret på dosisreduktionen

158    Sagsøgernes argument om, at resultaterne af CHTSE-undersøgelsen samt af VIGS-undersøgelserne og 6S-undersøgelserne ikke længere er relevante, idet de ikke længere afspejler den nuværende kliniske praksis vedrørende doseringen, må forkastes. Det blev nemlig i 2013, bl.a. på grundlag af disse undersøgelser, besluttet, at visse patienter ikke skulle behandles med de pågældende lægemidler. I øvrigt anfægtede sagsøgerne ikke denne afgørelse på daværende tidspunkt. De kan således ikke rejse tvivl om denne afgørelse inden for rammerne af den nye procedure, der førte til vedtagelsen af den anfægtede afgørelse.

159    Det er korrekt, at det påhviler Kommissionen at godtgøre, at betingelserne for suspension af de pågældende markedsføringstilladelser i artikel 116 i direktiv 2001/83 er opfyldt. (jf. i denne retning dom af 7.3.2013, Acino mod Kommissionen, T-539/10, ikke trykt i Sml., EU:T:2013:110, præmis 79), og at vedtagelsen af en afgørelse om suspension af markedsføringstilladelser kun er berettiget, hvis den er støttet på objektive og nye videnskabelige eller medicinske oplysninger (jf. dom af 19.9.2019, GE Healthcare mod Kommissionen, T-783/17, EU:T:2019:624, præmis 49 og den deri nævnte retspraksis). Denne omstændighed betyder imidlertid ikke, at Kommissionen ikke har ret til at anvende data, der er blevet anvendt i tidligere procedurer, til støtte for de samme konklusioner. I den foreliggende sag har Kommissionen ikke fraveget de tidligere konklusioner vedrørende de godtgjorte risici, der blev vedtaget i disse procedurer. Den anfægtede afgørelse er derimod støttet på den nye konklusion, at de risikominimerende foranstaltninger ikke er tilstrækkeligt effektive til at gøre forholdet mellem fordele og risici gunstigt. Kommissionen støttede sig i denne forbindelse på nye oplysninger, nemlig oplysninger fra den seneste undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet vedrørende de risikominimerende foranstaltningers effektivitet

160    Det må følgelig fastslås, at Kommissionen i den anfægtede afgørelse med rette kunne støtte sig på visse resultater og konklusioner fra tidligere procedurer.

iv)    PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne

161    PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne, hvis rapporter er blevet fremlagt af sagsøgerne som bilag A.29 og A.30 til deres bemærkninger til Irlands og EMA’s interventionsindlæg, som blev indleveret til Rettens Justitskontor den 15. marts 2023, blev afsluttet henholdsvis den 6. juli og den 25. juni 2022. De indsendte rapporter er dateret henholdsvis den 16. og den 17. februar 2023.

162    Ifølge retspraksis skal lovligheden af en EU-retsakt inden for rammerne af et annullationssøgsmål på grundlag af artikel 263 TEUF bedømmes efter de faktiske og retlige omstændigheder, der forelå på det tidspunkt, da retsakten blev udstedt (jf. i denne retning dom af 20.9.2019, PlasticsEurope mod ECHA, T-636/17, EU:T:2019:639, præmis 217).

163    Rapporterne fra PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne var imidlertid ikke tilgængelige på tidspunktet for vedtagelsen af den anfægtede afgørelse, dvs. den 24. maj 2022, og Kommissionen kunne derfor ikke tage dem i betragtning.

164    Følgelig er sagsøgernes argumenter vedrørende disse to undersøgelser irrelevante inden for rammerne af den foreliggende tvist.

2)      Det medicinske behov og de alternative behandlinger

165    Sagsøgerne har gjort gældende, at de alternative behandlinger til de pågældende lægemidler er mindre vurderede, potentielt mindre sikre og ikke opfylder det eksisterende medicinske behov. De videnskabelige konklusioner tager ikke hensyn hertil. HES er sikker og bedre end krystallooider således som det fremgår af studiet fra Chappell et al. 2021, hvoraf uddrag er fremlagt som bilag A.25 til stævningen. Overdreven brug af krystallooider er forbundet med øgede risici for patienternes sundhed. Desuden har de alternative syntetiske kollooider været genstand for færre undersøgelser end HES, og de er formentlig ikke bedre alternativer.

166    Kommissionen har bestridt disse argumenter.

167    Hvad dette angår fremgår det af sagsakterne, at PRAC i forbindelse med forelæggelsen i 2018 i henhold til artikel 107i i direktiv 2001/83, med senere ændringer, undersøgte og drøftede spørgsmålet om, hvorvidt suspension af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler ville give anledning til et uopfyldt medicinsk behov. PRAC tog bl.a. hensyn til de oplysninger, som medlemsstaterne og Kongeriget Norge havde fremlagt, samt opfattelsen hos indehaverne af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler.

168    PRAC undersøgte nærmere bestemt de argumenter, som otte medlemsstater havde fremført, om, at suspensionen af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler kunne påvirke den nationale kliniske praksis, eftersom de pågældende lægemidler på dette tidspunkt opfyldte et medicinsk behov på deres område. PRAC undersøgte og forkastede i denne forbindelse bl.a. argumentet om, at anvendelsen af de pågældende lægemidler kunne være relevant for patienter, der havde en øget risiko for væskeretention og væskeophobning, henset til den krævede mængdebesparende virkning.

169    PRAC undersøgte ligeledes de argumenter, som seks medlemsstater havde fremført, om, at forholdet mellem fordele og risici ved alternativerne til de pågældende lægemidler ikke var bedre. PRAC fastslog i denne forbindelse, at dette anbringende ikke var underbygget af relevante oplysninger. PRAC undersøgte bl.a. to forsøg, nemlig forsøget Ripollés et al., fra 2016 og forsøget Ertmer et al fra 2018., der var blevet fremlagt af en medlemsstat. Den konkluderede, at det ikke var godtgjort, at der forelå en mulighed for et medicinsk behov, der ikke var opfyldt i tilfælde af suspension af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler.

170    Som fastslået i præmis 128 ovenfor fremgår det desuden af de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, at PRAC undersøgte yderligere beviser, som indehaverne af de omhandlede markedsføringstilladelser havde fremlagt, bl.a. Gupta-studierne fra 2021, Suzuki-studierne fra 2020, Kwak-studierne fra 2018, Nizar-studierne fra 2020, Mahrouse-studierne fra 2021 og Lee-studierne fra 2021, hvor løsninger indeholdende HES blev sammenlignet med enten albumin eller krystalooider. Hvad nærmere bestemt angår den meta-analyse af Chappell fra 2021, som sagsøgerne har støttet deres argumentation på, konstaterede PRAC, at udvalget allerede havde vurderet størstedelen af de kliniske forsøg, hvor løsninger indeholdende HES blev sammenlignet med krystallooider i denne metaanalyse, som var blevet offentliggjort før indbringelsen af sagen i 2017. Ifølge PRAC identificerede de fire artikler, der blev offentliggjort efter 2018, ikke en øget risiko for nyretoksicitet hos patienter, der blev behandlet med produkter, der indeholdt 6% HES. Som det allerede blev fastslået i præmis 128 ovenfor, drog PRAC den konklusion, at disse data ikke rejste tvivl om fordelene og risiciene ved de pågældende lægemidler, således som de var blevet fastslået, og at de ikke indeholdt væsentlige oplysninger om en mulig ændring af deres sikkerhedsprofil.

171    Endelig fremgår det ligeledes af de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, at CMDh undersøgte og afviste visse bidrag fra tredjeparter, der blev modtaget efter vedtagelsen af PRAC’s anbefaling, vedrørende bl.a. sikkerhedsprofilen og relevansen af de pågældende lægemidler blandt de terapeutiske muligheder for behandling af hypovolæmi. Som Kommissionen har gjort gældende, uden at blive modsagt af sagsøgerne på dette punkt, bekræftede tredjeparter i disse bidrag, at produkterne indeholdende HES havde et bedre forhold mellem fordele og risici og en større tilgængelighed end de alternative behandlinger.

172    Som anført i de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, konkluderede CMDh, at bemærkningerne ikke havde nogen indvirkning på de samlede konklusioner og PRAC’s anbefaling.

173    Sagsøgerne har begrænset sig til at gøre en anden opfattelse gældende vedrørende det medicinske behov og de alternative behandlinger, idet de i stævningens punkt 59 og 60 har henvist til en række publikationer til støtte for deres argument. Deres argumentation i stævningen er imidlertid generel og henviser ikke til PRAC’s og CMDh’s detaljerede betragtninger, og sagsøgerne har ikke redegjort for, i hvilket omfang disse betragtninger er åbenbart urigtige.

174    Følgelig kan sagsøgernes argument om, at alternativerne til de pågældende lægemidler ikke frembyder et bedre forhold mellem fordele og risici, og hvorefter de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, ikke tager hensyn hertil, ikke tiltrædes.

3)      De risikominimerende foranstaltningers effektivitet

175    Sagsøgerne har for det første anført, at den undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, der blev evalueret i 2022, viser, at dosisreduktionen overholdes med næsten 100%. Undersøgelsen indikerer endvidere, at kontraindikationer blev overholdt af langt størstedelen af de sundhedspersoner, der har deltaget i undersøgelsen, med undtagelse af to institutioner i Italien, som siden har mistet deres akkreditering til at anvende de pågældende lægemidler. Det fremgår, at recepter på de pågældende lægemidler, der udskrives på trods af en kontraindikation, i de fleste lande er undtagelser og ikke reglen. Ifølge sagsøgerne kan en sådan off-label-brug ikke ekstrapoleres til andre lande, der ikke har deltaget i den undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, der blev evalueret i 2022. Endvidere fremgår det af de videnskabelige konklusioner, at den højeste grad af manglende overholdelse, nemlig den, der blev konstateret i Belgien, hovedsageligt var knyttet til anvendelsen af små doser ved kejsersnit, som ikke var forbundet med nogen særlig risiko for patienterne, men som havde fordele, således som det fremgår af flere undersøgelser, publikationer og S 3-retningslinjerne »intravaskulær volumenterapi«, der er vedtaget af fjorten tyske selskaber.

176    For det andet har sagsøgerne gjort gældende, at effektiviteten af de risikominimerende foranstaltninger bekræftes af den omstændighed, at det samlede antal solgte lægemiddelenheder er faldet betydeligt.

177    For det tredje har sagsøgerne gjort gældende, at der ikke skal tages hensyn til den manglende overholdelse af de risikominimerende foranstaltninger, eftersom de ikke er ansvarlige herfor, og eftersom EU-retten ikke finder anvendelse.

178    Kommissionen har støttet af EMA bestridt disse argumenter.

i)      Den repræsentative karakter af det udsnit, der blev taget i betragtning i forbindelse med den undersøgelse af lægemidlets anvendelse, der blev evalueret i 2022

179    Undersøgelser såsom undersøgelsen af anvendelsen af det omhandlede lægemiddel foretages som standard på et repræsentativt udsnit af målgruppen, således som EMA med rette har gjort gældende.

180    32 hospitaler beliggende i 9 medlemsstater, nemlig Belgien, Den Tjekkiske Republik, Frankrig, Tyskland, Ungarn, Italien, Polen, Spanien og Nederlandene, deltog i denne undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet.

181    Dette udsnit, der bestod af disse nye medlemsstater, blev foreslået af sagsøgerne selv, således som det fremgår af protokollen til undersøgelsen. De videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, viser, at PRAC undersøgte udsnittets repræsentative karakter, fandt, at den udgjorde en udbredt fordeling i Unionen, og at udsnittets repræsentative karakter var blevet bekræftet af den omstændighed, at udelukkelsen af det sted, hvor der var det største antal patienter, i en efterfølgende følsomhedsanalyse ikke havde haft nogen relevant indvirkning på de samlede resultater. PRAC konkluderede, at den undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, der blev evalueret i 2022, var repræsentativ for dets primære kliniske anvendelse i Unionen.

182    Den omstændighed, at graden af manglende overholdelse af produktinformationen, herunder med hensyn til kontraindikationer, varierede betydeligt mellem de forskellige steder i de forskellige medlemsstater, kan ikke i sig selv godtgøre, at udsnittet ikke var repræsentativt, eller at der burde have været valgt et større udsnit.

183    Da sagsøgerne ikke har fremført andre argumenter i denne henseende, er der ikke anledning til at rejse tvivl om den konklusion, der fremgår af de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, hvorefter det udsnit, der blev taget i betragtning i forbindelse med den undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, der blev evalueret i 2022, var repræsentativ.

ii)    Fraværet af effektive risikominimerende foranstaltninger

184    Hvad angår overholdelsen af de iværksatte risikominimerende foranstaltninger og manglen på effektive risikominimerende foranstaltninger for at imødegå de konstaterede risici fremgår det af anden betragtning til den anfægtede afgørelse, at PRAC konkluderede, at den manglende overholdelse af produktinformationen fortsat bestod på trods af de betydelige supplerende risikominimerende foranstaltninger, der blev iværksat efter den indbringelsesprocedure, som blev afsluttet i 2018. Det fremgår i øvrigt af tredje betragtning til den anfægtede afgørelse, at PRAC ligeledes konkluderede, at der på tidspunktet for vedtagelsen af den anfægtede afgørelse ikke forelå risikominimerende foranstaltninger, der kunne forbedre denne situation på en effektiv måde. Sidstnævnte konstatering vedrører både de eksisterende risikominimerende foranstaltninger og de foreslåede supplerende risikominimerende foranstaltninger.

185    PRAC undersøgte bl.a. en række yderligere foreslåede risikominimerende foranstaltninger, nemlig en ændring af produktinformationen og det kontrollerede adgangsprogram med henblik på kun at levere produkter, der indeholder HES, til akkrediterede hospitaler og sundhedspersoner, som er uddannet til sikker brug, en tilsagnserklæring, en revision af uddannelsesmaterialet, en årlig fornyet certificering og obligatoriske efteruddannelsestest for sundhedspersoner, en årlig fornyet certificering af hospitaler, mere kommunikation fra indehavere af markedsføringstilladelser til sundhedspersoner samt levering af de pågældende lægemidler i fire medlemsstater alene til hospitaler med en grad af manglende overholdelse på mindre end 20% på grundlag af oplysninger om den indikation og de kontraindikationer, der skal indføjes i en database vedrørende hver behandlet patient.

186    PRAC konstaterede i denne forbindelse, at det fremgik af de oplysninger, der var indhentet under den foreliggende indbringelsesprocedure, at den manglende overholdelse af produktinformationen ikke kun skyldtes manglende kendskab til de risikominimerende foranstaltninger, hvilket ifølge PRAC sandsynligvis gjorde indførelsen af visse foreslåede risikominimerende foranstaltninger, såsom kommunikation og uddannelse, ineffektiv. PRAC fandt ligeledes, at en øget kompleksitet endog kunne have det modsatte resultat, nemlig mindre overholdelse af produktinformationen. Ifølge PRAC kunne gennemførelsen af et andet studie til måling af overholdelsen af de foreslåede reviderede risikominimerende foranstaltninger på grund af den forventede nye reduktion af antallet af akkrediterede lokaliteter og lokaliteternes begrænsede interesse i at deltage i undersøgelser vedrørende anvendelsen af lægemidler ikke give væsentlige resultater, hvilket ville forhindre en måling af, om fremtidige patienter ville blive behandlet i overensstemmelse med, hvad der er angivet i produktinformationen.

187    Ingen af sagsøgernes argumenter kan godtgøre, at Kommissionen har anlagt et åbenbart urigtigt skøn.

188    For det første skal sagsøgernes argument om, at Kommissionen ikke burde have taget hensyn til den manglende overholdelse af de risikominimerende foranstaltninger, der var indført på tidspunktet for vedtagelsen af den anfægtede afgørelse, eftersom de ikke er ansvarlige herfor, og at EU-retten ikke finder anvendelse, forkastes af de grunde, der er anført i præmis 79-105 ovenfor.

189    Hvad for det andet angår sagsøgernes argument om, at effektiviteten af de risikominimerende foranstaltninger, der blev indført på tidspunktet for vedtagelsen af den anfægtede afgørelse, bekræftes af, at det samlede antal solgte lægemiddelenheder var faldet betydeligt, skal det konstateres, at det fremgår af de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, at PRAC tog hensyn til faldet i salget af de pågældende lægemidler i Det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde. PRAC fandt i denne forbindelse, at det fremgik af salgstallene, at et betydeligt antal patienter til trods for dette fald stadig var eksponeret for de pågældende lægemidler, herunder i betragtning af, at dosisreduktionen generelt blev overholdt, og at de mængder, som blev anvendt af hver patient, derfor var begrænsede. Ifølge PRAC gav denne omstændighed anledning til bekymring i betragtning af den høje grad af manglende overholdelse af centrale begrænsninger, såsom indikationen og kontraindikationer. Sagsøgerne har ikke fremført noget argument, der kan rejse tvivl om disse betragtninger.

190    For det tredje fremgår det ganske vist af sagsakterne, at den seneste undersøgelse af lægemidlets anvendelse havde vist et fald, der blev betegnet som »betydeligt« i den nævnte undersøgelse, i graden af manglende overholdelse af produktinformationen og navnlig af graden af manglende overholdelse af kontraindikationer. Det fremgår ikke desto mindre af de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, at bl.a. graden af manglende overholdelse af kontraindikationer blev anset for at være for høj.

191    I den forbindelse understreges det i de videnskabelige konklusioner, at omfanget af den manglende overholdelse bør stå i et rimeligt forhold til de konstaterede risici. Henset til alvoren af den skade, der er påvist hos patienter med sepsis, nedsat nyrefunktion eller en kritisk tilstand, er den omstændighed alene, at graden af manglende overholdelse af kontraindikationer har udviklet sig positivt, imidlertid ikke tilstrækkelig til at bevirke, at den vurdering, hvorefter den betydelige andel af anvendelsen af opløsninger til infusion på grundlag af HES hos disse befolkningsgrupper altid giver anledning til væsentlige betænkeligheder på folkesundhedsområdet, bliver usandsynlig.

192    Henset til betragtningerne i præmis 116 ff. ovenfor og nærmere bestemt betydningen af det forfulgte mål, nemlig beskyttelsen af den offentlige sundhed, samt alvoren af de konstaterede risici, som omfatter en betydelig dødelighedsrisiko, er denne vurdering ikke åbenbart fejlagtig. Unionens retsinstanser har desuden ikke beføjelse til at anfægte en sådan vurdering ved selv at fastlægge en grad af manglende overholdelse af kontraindikationer, som ifølge dem stadig er acceptabel i forhold til risiciene for den offentlige sundhed.

193    Hvad for det fjerde angår de supplerende foreslåede risikominimerende foranstaltninger følger det af artikel 104, stk. 2, første afsnit, i direktiv 2001/83, som ændret ved direktiv 2010/84, at indehaveren af markedsføringstilladelsen ved hjælp af lægemiddelovervågningssystemet foretager en videnskabelig evaluering, overvejer muligheder for risikominimering og ‑forebyggelse og træffer passende foranstaltninger, hvis det er nødvendigt.

194    Det følger heraf, at det påhvilede sagsøgerne at foreslå yderligere effektive risikominimerende foranstaltninger med henblik på at imødegå de konstaterede risici og navnlig de risici for folkesundheden, der følger af anvendelsen af de pågældende lægemidler hos patienter med kontraindikationer.

195    Sagsøgerne har ikke fremført noget argument, der kan rejse tvivl om betragtningen om, at den manglende overholdelse af produktinformationen ikke skyldtes manglende kendskab hos sundhedspersoner, og følgelig konklusionen om, at de supplerende risikominimerende foranstaltninger, der består i yderligere uddannelse, sandsynligvis ikke ville være effektive (jf. præmis 186 ovenfor).

196    Hvad nærmere bestemt angår den risikominimerende foranstaltning, som sagsøgerne foreslog i en mundtlig forklaring af 7. februar 2022, nemlig en forklaring om at levere de omhandlede lægemidler i fire medlemsstater alene til hospitaler med en grad af manglende overholdelse, der var mindre end 20% på grundlag af oplysningerne om den indikation og de kontraindikationer, der skulle indføjes i en database vedrørende hver behandlet patient, fremgår det af de videnskabelige konklusioner, hvorpå den anfægtede afgørelse er støttet, at indehaverne af markedsføringstilladelser ikke havde fremlagt en vurdering af, om det var teknisk muligt. Ifølge disse konklusioner var PRAC fortsat i tvivl om den potentielle indvirkning af denne risikominimerende foranstaltning på risikoreduktionen, dets gennemførlighed og den omstændighed, at denne risikominimerende foranstaltning ville medføre en yderligere administrativ byrde under de omstændigheder, der gør sig gældende i den kliniske praksis, hvor beslutningerne skal træffes hurtigt.

197    Henset til den omstændighed, at det påhvilede sagsøgerne at foreslå yderligere risikominimerende foranstaltninger, der kunne være effektive med henblik på at imødegå de konstaterede risici, anlagde Kommissionen ikke et åbenbart urigtigt skøn, da den vedtog den anfægtede afgørelse uden på ny at afvente resultaterne af et yderligere forsøg på at gennemføre supplerende risikominimerende foranstaltninger støttet på en tilgang svarende til den, der gælder for de risikominimerende foranstaltninger, der allerede er indført.

198    Følgelig skal det første anbringendes andet led og dermed det første og det andet anbringende forkastes i deres helhed.

3.      Det tredje anbringende vedrørende tilsidesættelse af proportionalitetsprincippet

199    Sagsøgerne har gjort gældende, at den anfægtede afgørelse tilsidesætter proportionalitetsprincippet.

200    De har for det første gjort gældende, at suspensionen af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler ikke bidrager til patientens sikkerhed, men har den modsatte virkning. Alternative lægemidler har ikke et bedre forhold mellem risici og fordele på baggrund af de foreliggende videnskabelige data. Retningslinjerne vedrørende anvendelsen af lægemidler, der indeholder HES, giver i lighed med retningslinjerne i bilag A.19 til stævningen indikationer om sikker brug af disse lægemidler og bekræfter deres terapeutiske værdi. HES er sikker og indebærer fordele i forhold til alternative krystallinoider og syntetiske kollooider, som har været genstand for færre undersøgelser, og som formentlig ikke er bedre alternativer.

201    For det andet har sagsøgerne gjort gældende, at den anfægtede afgørelse er uforholdsmæssig, for så vidt som den konstaterede manglende overholdelse af markedsføringstilladelserne i tilstrækkelig grad og effektivt kan afhjælpes ved at vedtage supplerende risikominimerende foranstaltninger som dem, sagsøgerne har foreslået under proceduren. Disse foranstaltninger blev indført med det formål at afskrække sundhedspersoner fra at foretage off-label-brug af de pågældende lægemidler og for at sikre, at alle sundhedsinstitutioner, der ikke overholder de risikominimerende foranstaltninger, ikke længere forsynes. Argumentet om, at den manglende overholdelse af begrænsningerne følger af sundhedspersoners bevidste valg, gør det ikke muligt at afvise vedtagelsen af sådanne foranstaltninger, eftersom enhver off-label-brug henhører under disse sundhedspersoners ansvar. Sagsøgerne har understreget, at off-label-brugen i kontraindikation i det foreliggende tilfælde er faldet betydeligt som følge af direkte kommunikation til sundhedspersonale, uddannelse og overvågning.

202    For det tredje har sagsøgerne gjort gældende, at suspensionen er uforholdsmæssig og utilstrækkelig, for så vidt som den har gjort de igangværende PHOENICS- og TETHYS-undersøgelser forældede. De mener, at det i mangel af indberetninger om bivirkninger var nødvendigt at afvente resultaterne af disse undersøgelser, som havde til formål at blotlægge nye elementer til vurdering af sikkerheden og den faktiske anvendelse af produktet.

203    For det fjerde har sagsøgerne gjort gældende, at den på EU-plan pålagte suspension er uforholdsmæssig, for så vidt som der ifølge PRAC’s egne konklusioner ikke foretages off-label-brug i hele EU hos patienter, der lider af sepsis eller befinder sig i en kritisk tilstand. Den manglende overholdelse, der er konstateret i én medlemsstat, kan ikke ekstrapoleres til andre medlemsstater, da der er stor forskel på konstateringerne i de ni udvalgte medlemsstater.

204    Kommissionen har støttet af Irland og EMA nedlagt påstand om, at det tredje anbringende forkastes.

205    Ifølge fast retspraksis hører proportionalitetsprincippet til EU-rettens almindelige grundsætninger. Ifølge dette princip må EU-institutionernes retsakter ikke gå ud over, hvad der er nødvendigt og passende for gennemførelsen af det lovligt tilsigtede formål med den pågældende foranstaltning, hvorved det forudsættes, at såfremt det er muligt at vælge mellem flere egnede foranstaltninger, skal den mindst indgribende foranstaltning vælges, og de forvoldte ulemper må ikke være uforholdsmæssige i forhold til de tilsigtede mål (dom af 13.11.1990, Fedesa m.fl., C-331/88, EU:C:1990:391, præmis 13, af 5.5.1998, Det Forenede Kongerige mod Kommissionen, C-180/96, EU:C:1998:192, præmis 96, og af 11.12.2014, PP Nature-Balance Lizenz mod Kommissionen, T-189/13, ikke trykt i Sml., EU:T:2014:1056, præmis 111).

206    For så vidt angår domstolsprøvelsen af disse betingelser i den foreliggende sag bemærkes, at det fremgår af fast retspraksis, at afgørelser vedrørende anvendelsen af kriterierne om et lægemiddels virkning, sikkerhed og kvalitet er et resultat af komplekse vurderinger, der henhører under det medicinske og farmakologiske område, og som er genstand for en begrænset retslig prøvelse. Når en EU-institution skal foretage komplekse vurderinger, råder den nemlig over et vidt skøn, hvis udøvelse er undergivet en domstolsprøvelse, der begrænser sig til at efterprøve, om den pågældende foranstaltning er behæftet med åbenbare fejl eller magtfordrejning, eller om den kompetente myndighed åbenbart har overskredet grænserne for sit skøn (jf. i denne retning dom af 23.9.2020, BASF mod Kommissionen, T-472/19, ikke trykt i Sml., EU:T:2020:432, præmis 109 og den deri nævnte retspraksis).

207    Ved vurderingen af overholdelsen af proportionalitetsprincippet på det offentlige sundhedsområde skal der tages hensyn til, at menneskers liv og sundhed står øverst blandt de goder og interesser, som er beskyttet ved EUF-traktaten (jf. dom af 19.12.2019, Vanda Pharmaceuticals mod Kommissionen, T-211/18, EU:T:2019:892, præmis 154 og den deri nævnte retspraksis).

208    Retten har endvidere fastslået, at under hensyn til den eksklusive karakter af de sikkerheds- og virknings- og kvalitetskriterier, som er fastlagt inden for Unionens ordning med harmonisering af tildeling og forvaltning af markedsføringstilladelser til EU-lægemidler, er det udelukkende under hensyntagen til disse kriterier, at forholdsmæssigheden af en foranstaltning om suspension eller tilbagetrækning af en markedsføringstilladelse skal bedømmes. Det følger heraf, at de relevante kriterier inden for rammerne af proportionalitetskontrollen er identiske med de kriterier, der er forbundet med beskyttelsen af den offentlige sundhed, og som tages i betragtning i forbindelse med anvendelsen af den relevante lovgivning (jf. dom af 19.12.2019, Vanda Pharmaceuticals mod Kommissionen, T-211/18, EU:T:2019:892, præmis 155 og den deri nævnte retspraksis).

a)      Det formål, der forfølges med den anfægtede afgørelse

209    Hvad for det første angår formålet med den anfægtede afgørelse fremgår det af tredje betragtning hertil, at den blev vedtaget af Kommissionen for at imødegå væsentlige risici for folkesundheden. Dette formål er i overensstemmelse med hovedformålet med direktiv 2001/83, således som det fremgår af anden betragtning hertil.

210    Sagsøgernes argument om, at den anfægtede afgørelse ikke bidrager til patientens sikkerhed, henset til de pågældende lægemidlers terapeutiske værdi og den omstændighed, at forholdet mellem fordele og risici ved alternative lægemidler ikke er bedre, rejser ikke tvivl om denne konklusion. Suspensionen af de omhandlede markedsføringstilladelser bidrager nemlig faktisk til at sikre beskyttelsen af den offentlige sundhed, navnlig for så vidt som den forhindrer, at patienter, der frembyder visse kontraindikationer, behandles med disse lægemidler og løber alvorlige sundhedsrisici, herunder dødelighedsrisici.

b)      Spørgsmålet, om der foreligger mindre indgribende foranstaltninger

211    Henset til sagsøgernes argumentation skal det dernæst undersøges, om der i det foreliggende tilfælde fandtes en anden passende, men mindre indgribende foranstaltning.

1)      Vedtagelsen af yderligere risikominimerende foranstaltninger

212    Sagsøgerne er af den opfattelse, at de omhandlede risici, og nærmere bestemt risikoen for manglende overholdelse af kontraindikationer, kan afhjælpes tilstrækkeligt og effektivt ved vedtagelsen af supplerende risikominimerende foranstaltninger.

213    For det første fastsætter artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, tre muligheder for en kompetent myndighed, når den konstaterer, at forholdet mellem fordele og risici ved et lægemiddel ikke er gunstigt. I en sådan situation kan den kompetente myndighed suspendere, tilbagekalde eller ændre den pågældende markedsføringstilladelse. Ved at fastsætte disse tre muligheder af forskellig intensitet har EU-lovgiver taget hensyn til proportionalitetsprincippet.

214    Den kompetente myndighed skal således i første omgang anvende en ændring af markedsføringstilladelsen, som udgør den mindst indgribende foranstaltning blandt dem, der er fastsat i artikel 116, stk. 1, i direktiv 2001/83, med senere ændringer, dog på betingelse af, at denne ændring udgør en passende foranstaltning.

215    For det andet kan der i forbindelse med undersøgelsen af forholdsmæssigheden kun tages hensyn til eventuelle mindre indgribende midler set i forhold til den af EU-lovgiver fastsatte foranstaltning, såfremt de er lige så egnede til at nå det mål, der forfølges med den pågældende EU-retsakt (jf. i denne retning domme af 14.12.2004, Arnold André, C-434/02, EU:C:2004:800, præmis 55, og Swedish Match, C-210/03, EU:C:2004:802, præmis 56, og dom af 4.5.2016, Philip Morris Brands m.fl., C-547/14, EU:C:2016:325, præmis 180).

216    Det er imidlertid allerede blevet fastslået i præmis 184 ff. ovenfor, at konklusionerne vedrørende fraværet af yderligere effektive risikominimerende foranstaltninger ikke er behæftet med et åbenbart urigtigt skøn. Følgelig kan sagsøgernes argument om, at den manglende overholdelse, der er konstateret ved vedtagelsen af supplerende risikominimerende foranstaltninger, kan afhjælpes tilstrækkeligt og effektivt, heller ikke tiltrædes i forbindelse med anbringendet om en tilsidesættelse af proportionalitetsprincippet.

2)      PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne

217    I det foreliggende tilfælde fastsættes i bilag III til den anfægtede afgørelse udtrykkeligt muligheden for, at indehaverne af markedsføringstilladelser for de pågældende lægemidler kan fremlægge solid dokumentation for et gunstigt forhold mellem fordele og risici i en klinisk relevant patientgruppe med henblik på at ophæve suspensionen. Følgelig, og som fastslået i præmis 66 ovenfor, kan sagsøgerne, hvis det viser sig, at oplysningerne fra PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne kan gøre forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler gunstigt, fremlægge dem med det formål at opnå en ophævelse af suspensionen. Det fremgår i øvrigt af præmis 125 og 126 ovenfor, at udførelsen af disse undersøgelser var en betingelse for opretholdelsen af markedsføringstilladelsen, og at de endelige resultater heraf skulle være tilgængelige i slutningen af 2016. Under disse omstændigheder kan det ikke foreholdes Kommissionen at have tilsidesat proportionalitetsprincippet ved at vedtage den anfægtede afgørelse uden at afvente, at resultaterne af disse undersøgelser forelå. Hvis et sådant klagepunkt blev taget til følge, ville det nemlig være tilstrækkeligt for enhver indehaver af markedsføringstilladelser at udsætte gennemførelsen af en sikkerhedsundersøgelse, der er en betingelse for et lægemiddels fortsatte beståen på markedet, med henblik på at få fastslået og i givet fald sanktionere den manglende tilgængelighed af resultaterne af en sådan undersøgelse.

218    Følgelig er sagsøgernes argumenter om, at den anfægtede afgørelse er uforholdsmæssig og utilstrækkelig, fordi den blev vedtaget, inden resultaterne af PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne forelå, ugrundede.

c)      Spørgsmålet, om der foreligger ulemper, som er uforholdsmæssige i forhold til de forfulgte mål

219    Endelig skal det i lyset af de argumenter, som sagsøgerne har fremført, undersøges, om den anfægtede afgørelse medfører ulemper, der er uforholdsmæssige i forhold til de forfulgte mål.

1)      Suspension af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler på EU-plan

220    Hvad angår sagsøgernes argument om, at suspensionen af markedsføringstilladelserne for de omhandlede lægemidler på EU-plan er uforholdsmæssig, for så vidt som der ikke er tale om off-label-brug på EU-plan hos patienter, der lider af sepsis eller befinder sig i en kritisk tilstand, fastslår Retten følgende.

221    Som det fremgår af betragtningerne i præmis 179 ff. ovenfor, blev det i de videnskabelige konklusioner, som den anfægtede afgørelse er støttet på, uden at der blev anlagt et åbenbart urigtigt skøn konkluderet, at det udsnit, der blev taget i betragtning i den undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, der blev evalueret i 2022, var repræsentativt for Unionen. Denne konklusion indebærer, at den var repræsentativ for samtlige medlemsstater, herunder de medlemsstater, hvis lokaliteter ikke var omfattet af denne undersøgelse, og for de medlemsstater, hvor oplysningerne fra denne undersøgelse påviste grader af manglende overholdelse af produktinformationen, navnlig kontraindikationer, der var betydeligt lavere end i andre.

222    Den blotte omstændighed, at graden af manglende overholdelse af produktinformationen, navnlig kontraindikationer, ifølge denne undersøgelse varierede alt efter de forskellige lokaliteter i de forskellige medlemsstater, der deltog i den undersøgelse af anvendelsen af lægemidlet, som blev evalueret i 2022, forhindrede således ikke Kommissionen i at vedtage en foranstaltning på EU-plan.

223    Følgelig skal sagsøgernes argument om, at den anfægtede afgørelse er uforholdsmæssig, for så vidt som de omhandlede lægemidler ikke anvendes på EU-plan hos patienter, der lider af sepsis eller befinder sig i en kritisk tilstand, forkastes.

2)      Fordelene ved de pågældende lægemidler

224    Den anfægtede afgørelse medfører heller ikke uforholdsmæssige ulemper i forhold til de mål, der forfølges, som følge af den omstændighed, at suspensionen af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler ligeledes forhindrer, at de anvendes hos patienter, der ikke har kontraindikationer. Det følger nemlig af de betragtninger, der er anført i forbindelse med undersøgelsen af det første anbringendes andet led, at den anfægtede afgørelse ikke er behæftet med et åbenbart urigtigt skøn, hverken med hensyn til konklusionen om, at forholdet mellem fordele og risici ved de pågældende lægemidler ikke er mere gunstigt, eller i tilfælde af suspension af markedsføringstilladelserne med hensyn til et angiveligt uopfyldt medicinsk behov.

225    Følgelig kan sagsøgernes argument om de pågældende lægemidlers terapeutiske værdi heller ikke tiltrædes i forbindelse med anbringendet om tilsidesættelse af proportionalitetsprincippet.

3)      Muligheden for at ophæve suspensionen

226    Sagsøgernes argument, der er fremført i forbindelse med det fjerde anbringende, hvorefter den anfægtede afgørelse de facto pålægger en tilbagekaldelse af markedsføringstilladelserne, kan heller ikke tiltrædes i forbindelse med det tredje anbringende.

227    Som det er fastslået i præmis 60 og 61 ovenfor, hviler dette argument på den fejlagtige antagelse, at de betingelser for at ophæve den suspension, der er fastsat i bilag III til den anfægtede afgørelse, aldrig kan opfyldes. Disse betingelser er i virkeligheden formuleret bredt og åbent for at gøre det muligt for sagsøgerne at fremlægge alle de beviser, der kan godtgøre et gunstigt forhold mellem fordele og risici for de pågældende lægemidler.

4)      Muligheden for at udsætte gennemførelsen af suspensionen af markedsføringstilladelserne

228    Den mulighed, der er fastsat i den anfægtede afgørelses artikel 3, for midlertidigt at udsætte suspensionen af de pågældende markedsføringstilladelser godtgør heller ikke, at der foreligger en uligevægt mellem de ulemper, der er forbundet med suspensionen af markedsføringstilladelserne, og formålene hermed.

229    For det første er denne mulighed underlagt visse betingelser, som bl.a. har til formål at beskytte patienterne og sikre, at de risikominimerende foranstaltninger overholdes (jf. præmis 62 ovenfor). De risici for folkesundheden, der følger af brugen af off-label-lægemidler, og navnlig hos patienter med kontraindikationer, minimeres således så vidt muligt.

230    For det andet er denne mulighed et udtryk for proportionalitetsprincippet, for så vidt som den tillader en udskydelse i de medlemsstater, hvor en overgangsperiode stadig anses for nødvendig på grund af hensyn til folkesundheden, der er specifikke for den pågældende medlemsstat.

231    Det følger af det ovenstående, at samtlige de af sagsøgerne fremførte argumenter ikke godtgør, at den anfægtede afgørelse overskrider grænserne for, hvad der er passende og nødvendigt for at nå det forfulgte mål.

232    Det tredje anbringende skal derfor forkastes, og Kommissionen skal følgelig frifindes i det hele.

IV.    Sagsomkostninger

233    Ifølge procesreglementets artikel 134, stk. 1, pålægges det den tabende part at betale sagsomkostningerne, hvis der er nedlagt påstand herom. Da sagsøgerne har tabt sagen, bør de i overensstemmelse med Kommissionens påstande ud over deres egne omkostninger tilpligtes at betale de af denne institution afholdte omkostninger, herunder omkostningerne i sagen om foreløbige forholdsregler.

234    I medfør af procesreglementets artikel 138, stk. 1, bærer medlemsstater og institutioner, der er indtrådt som intervenienter i en sag, deres egne omkostninger. Irland og EMA bærer derfor deres egne omkostninger.

På grundlag af disse præmisser

udtaler og bestemmer

RETTEN (Femte Udvidede Afdeling):

1)      Europa-Kommissionen frifindes.

2)      Fresenius Kabi Austria GmbH og de andre sagsøgere, hvis navne fremgår af bilaget, bærer deres egne omkostninger og betaler de af Kommissionen afholdte omkostninger, herunder omkostningerne i forbindelse med sagen om foreløbige forholdsregler.

3)      Irland og Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) bærer hver deres egne omkostninger.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

J. Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Afsagt i offentligt retsmøde i Luxembourg den 15. maj 2024.

Underskrifter

Indhold

I. Tvistens baggrund

II. Parternes påstande

III. Retlige bemærkninger

A. Formaliteten

B. Indleveringen af svarskriftet

C. Realiteten

1. Det fjerde anbringende om mangelfuld begrundelse

2. Det første anbringende om en tilsidesættelse af artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer, og det andet anbringende om tilsidesættelse af forsigtighedsprincippet

a) Det første anbringendes første led om en retlig fejl som følge af en fejlagtig fortolkning af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

1) Ordlydsfortolkningen af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

2) Den kontekstuelle fortolkning af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« i artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

3) Fortolkningen af begrebet »forholdet mellem fordele og risici« under hensyntagen til formålet med artikel 116 i direktiv 2001/83, med senere ændringer

4) Sagsøgernes øvrige argumenter

b) Det første anbringendes andet led om et åbenbart urigtigt skøn og det andet anbringende om tilsidesættelse af forsigtighedsprincippet

1) Om fastlæggelsen af de risici, der er forbundet med brugen af lægemidlerne off-label

i) Den manglende indberetning af bivirkninger

ii) Pålideligheden af CHEST-undersøgelsen

iii) Manglende oplysninger baseret på dosisreduktionen

iv) PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne

2) Det medicinske behov og de alternative behandlinger

3) De risikominimerende foranstaltningers effektivitet

i) Den repræsentative karakter af det udsnit, der blev taget i betragtning i forbindelse med den undersøgelse af lægemidlets anvendelse, der blev evalueret i 2022

ii) Fraværet af effektive risikominimerende foranstaltninger

3. Det tredje anbringende vedrørende tilsidesættelse af proportionalitetsprincippet

a) Det formål, der forfølges med den anfægtede afgørelse

b) Spørgsmålet, om der foreligger mindre indgribende foranstaltninger

1) Vedtagelsen af yderligere risikominimerende foranstaltninger

2) PHOENICS- og TETHYS-undersøgelserne

c) Spørgsmålet, om der foreligger ulemper, som er uforholdsmæssige i forhold til de forfulgte mål

1) Suspension af markedsføringstilladelserne for de pågældende lægemidler på EU-plan

2) Fordelene ved de pågældende lægemidler

3) Muligheden for at ophæve suspensionen

4) Muligheden for at udsætte gennemførelsen af suspensionen af markedsføringstilladelserne

IV. Sagsomkostninger

*      Processprog: engelsk.

1      Listen over de øvrige sagsøgere er kun vedlagt den version, der meddeles parterne.