Preliminär utgåva

TRIBUNALENS DOM (femte avdelningen i utökad sammansättning)

den 15 maj 2024 (*)

”Humanläkemedel – Tillfälligt återkallande av nationella godkännanden för försäljning av humanläkemedel innehållande den aktiva substansen hydroxietylstärkelse (HES), infusionsvätskor – Talan om ogiltigförklaring – Villkoret direkt berörd – Delvis avvisning – Motiveringsskyldighet – Felaktig rättstillämpning – Uppenbart oriktig bedömning – Försiktighetsprincipen – Proportionalitet – Artikel 116 i direktiv 2001/83/EG”

I mål T‑416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH, Graz (Österrike), och de övriga sökande vilkas namn anges i bilagan,(1) företrädda av advokaterna W. Rehmann och A. Knierim,

sökande,

mot

Europeiska kommissionen, företrädd av M. Escobar Gómez och A. Sipos, båda i egenskap av ombud,

svarande,

med stöd av

Irland, företrätt av A. Joyce, M. Tierney, M. Browne och D. O’Reilly, samtliga i egenskap av ombud, biträdda av P. McCann, SC, och E. O’Callaghan, barrister,

och av

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), företrädd av S. Marino, S. Drosos och M. van Egmond, samtliga i egenskap av ombud,

intervenienter,

meddelar

TRIBUNALEN (femte avdelningen i utökad sammansättning)

sammansatt av ordföranden J. Svenningsen samt domarna C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (referent), J. Martín y Pérez de Nanclares och M. Stancu,

justitiesekreterare: handläggaren A. Marghelis,

med beaktande av beslutet av den 18 oktober 2022, Fresenius Kabi Austria m.fl./kommissionen (T‑416/22 R, ej publicerat, EU:T:2022:636),

efter den skriftliga delen av förfarandet,

efter förhandlingen den 14 november 2023,

följande

Dom

1        Sökandena Fresenius Kabi Austria GmbH och de andra juridiska personer vilkas namn anges i bilagan har med stöd av artikel 263 FEUF yrkat att tribunalen ska ogiltigförklara kommissionens genomförandebeslut C(2022) 3591 final av den 24 maj 2022 om godkännandena för försäljning av humanläkemedel som innehåller den aktiva substansen hydroxietylstärkelse (HES), infusionsvätskor efter bedömning av en säkerhetsstudie som gjorts efter godkännandet, inom ramen för artikel 107p i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG (nedan kallat det angripna beslutet), i den del de berörda medlemsstaterna där åläggs att tillfälligt återkalla de nationella godkännandena för försäljning av de läkemedel som anges i bilaga I till beslutet (nedan kallade de berörda läkemedlen).

I.      Bakgrund till tvisten

2        Sökandebolagen ingår i den världsomspännande koncernen Fresenius Kabi, som i sin tur ingår i Fresenius-koncernen, vilken är specialiserad på hälso- och sjukvård och bland annat tillverkar och distribuerar läkemedel som innehåller hydroxietylstärkelse (HES) som aktiv substans.

3        Sökandena är innehavare av godkännanden för försäljning av en del av de berörda läkemedlen.

4        De berörda läkemedlen, som har godkänts på nationell nivå, är huvudsakligen avsedda för behandling av hypovolemi (låg blodvolym) orsakad av akut (plötslig) förlust av blod, när behandling med alternativa infusionsvätskor kända under namnet kristalloider inte anses tillräckligt.

5        Sedan år 2013 har de berörda läkemedlen varit föremål för flera bedömningar vad gäller risk/nyttaförhållandet, bland annat mot bakgrund av den ökade risken för njursvikt och dödlighet när de administreras till patienter med sepsis eller brännskador eller i kritiskt tillstånd.

6        Den 19 december 2013 antog Europeiska kommissionen genomförandebeslut C(2013) 9793 (final) om godkännande för försäljning av infusionslösningar som innehåller hydroxietylstärkelse, inom ramen för artiklarna 31 och 107i i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG. Genom detta beslut, som riktar sig till medlemsstaterna, beslutade kommissionen att de berörda medlemsstaterna skulle ändra godkännandena för försäljning på grundval av de vetenskapliga slutsatserna från samordningsgruppen för proceduren för ömsesidigt erkännande och den decentrala proceduren – läkemedel för människor vid Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) (nedan kallad CMDh). Enligt det beslutet skulle åtgärder för riskminimering vidtas, bland annat i form av nya kontraindikationer och varningar, samt genom minskad dosering av dessa läkemedel.

7        Den 17 juli 2018 antog kommissionen genomförandebeslut C(2018) 4832 final om godkännandena för försäljning av humanläkemedel som innehåller den aktiva substansen hydroxietylstärkelse (HES), infusionsvätskor, inom ramen för artikel 107i i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG. Genom detta beslut, som riktar sig till medlemsstaterna, beslutade kommissionen att de berörda medlemsstaterna skulle ändra dessa nationella godkännanden för försäljning mot bakgrund av CMDh:s vetenskapliga slutsatser genom att bland annat fastställa ytterligare åtgärder för riskminimering, på grund av att de ursprungliga åtgärderna för riskminimering inte iakttogs i tillräcklig utsträckning i klinisk praxis och de berörda läkemedlen även fortsättningsvis administrerades till patienter som uppvisade kontraindikationer. En av dessa ytterligare åtgärder för riskminimering var att begränsa tillgången till de berörda läkemedlen till enbart hälso- och sjukvårdspersonal som hade genomgått en särskild obligatorisk utbildning. En annan var mer synliga varningar på förpackningarna.

8        Den 10 februari 2022 antog kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel (nedan kallad PRAC), som är EMA:s kommitté med ansvar för utvärdering av säkerhetsfrågor i samband med humanläkemedel, en utvärderingsrapport där majoriteten fann att den bristande efterlevnaden beträffande produktinformation kvarstod, trots de betydande ytterligare åtgärder för riskminimering som genomfördes år 2018. PRAC fann även att de berörda läkemedlen fortsatte att användas i populationer med kontraindikationer och att det därför fanns en ökad risk för allvarlig skada, inbegripet dödlighet. PRAC angav att det inte hade varit möjligt att finna några ytterligare åtgärder för riskminimering eller någon kombination av riskminimeringsåtgärder som i tillräcklig utsträckning garanterade en säker användning av de berörda läkemedlen. De fall där produktinformationen inte iakttogs berodde nämligen inte enbart på bristande medvetenhet, utan föreföll bero på ett avsiktligt val från de förskrivande läkarnas sida. PRAC drog därför slutsatsen att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen var ogynnsamt och rekommenderade att godkännandena för försäljning av dessa läkemedel skulle återkallas tillfälligt.

9        Den 23 februari 2022 fann CMDh, i enlighet med artikel 107q.2 första stycket i Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 2001, s. 67), i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU av den 15 december 2010 om ändring, när det gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG (EUT L 348, 2010, s. 74), genom majoritetsbeslut att godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen skulle återkallas tillfälligt.

10      Den 24 maj 2022 antog kommissionen, på begäran i enlighet med artikel 107q.2 femte stycket i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse, det ifrågasatta beslutet, vilket riktades till medlemsstaterna. I detta beslut föreskrevs att de berörda medlemsstaterna tillfälligt skulle återkalla godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen på grundval av de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till detta beslut.

11      I artikel 3 i detta beslut föreskrivs att medlemsstaterna i undantagsfall, på vissa villkor och i högst 18 månader från och med den dag då det angripna beslutet antogs, får skjuta upp tillämpningen av det tillfälliga återkallandet.

II.    Parternas yrkanden

12      Sökandena har yrkat att tribunalen ska

–        ogiltigförklara det angripna beslutet i den del medlemsstaterna där åläggs att tillfälligt återkalla godkännandena för försäljning av de läkemedel som avses i bilaga I till beslutet,

–        i andra hand ogiltigförklara det ifrågasatta beslutet i den del medlemsstaterna där åläggs att tillfälligt återkalla godkännandena för försäljning av de läkemedel som de saluför och som avses i bilaga I till detta beslut, och

–        förplikta kommissionen att ersätta rättegångskostnaderna.

13      Kommissionen har yrkat att tribunalen ska

–        avvisa talan i den del den avser tillfälligt återkallande av godkännanden för försäljning av de produkter som innehåller HES vilka klagandebolagen inte är innehavare av, eller, i andra hand, avvisa talan i dess helhet, och

–        under alla omständigheter ogilla talan om ogiltigförklaring i dess helhet, samt

–        förplikta sökandena att ersätta rättegångskostnaderna.

14      Irland har i likhet med kommissionen yrkat att tribunalen ska

–        avvisa talan i den del den avser tillfälligt återkallande av godkännanden för försäljning av de produkter som innehåller HES vilka klagandebolagen inte är innehavare av, eller, i andra hand, avvisa talan i dess helhet, och

–        under alla omständigheter ogilla talan om ogiltigförklaring i dess helhet.

15      EMA har yrkat att tribunalen ska

–        ogilla talan, och

–        förplikta klagandena att ersätta EMA:s rättegångskostnader.

III. Rättslig bedömning

A.      Upptagande till sakprövning

16      Kommissionen har, med stöd av Irland, utan att göra någon formell invändning om rättegångshinder, gjort gällande att talan inte kan tas upp till sakprövning.

17      Kommissionen har i första hand hävdat att talan ska avvisas, eftersom sökandena försöker få det angripna beslutet ogiltigförklarat avseende andra produkter än dem för vilka de innehar godkännanden för försäljning, utan att lägga fram någon bevisning för att de agerar i de aktuella innehavarnas namn.

18      Kommissionen har i andra hand särskilt gjort gällande att det andra yrkandet inte kan tas upp till sakprövning, eftersom sökandena inte är direkt berörda av det angripna beslutet, vilket riktar sig till medlemsstaterna. Det följer nämligen av artikel 3 i det angripna beslutet att medlemsstaterna har ett utrymme för skönsmässig bedömning vid genomförandet av beslutet, eftersom de kan skjuta upp det tillfälliga upphävandet på grundval av en bedömning i sak som lämnats till deras skön. Det angripna beslutet medför dessutom genomförandeåtgärder, det vill säga nationella beslut om att tillfälligt återkalla godkännandena för försäljning, varigenom det angripna beslutet genomförs.

19      Sökandena anser att deras talan kan tas upp till prövning.

20      Enligt artikel 263 fjärde stycket FEUF får alla fysiska eller juridiska personer på de villkor som anges i första och andra styckena i artikeln väcka talan mot en akt som är riktad till dem eller som direkt och personligen berör dem samt mot en regleringsakt som direkt berör dem och som inte medför genomförandeåtgärder.

21      I förevarande fall kan talan endast tas upp till sakprövning i den mån sökandena är direkt och personligen berörda av det angripna beslutet, i enlighet med det andra fallet i artikel 263 fjärde stycket FEUF.

22      Vad för det första gäller villkoret att fysiska eller juridiska personer ska vara personligen berörda av den unionsrättsakt som är föremål för talan, erinrar domstolen om att fysiska eller juridiska personer kan göra anspråk på att vara personligen berörda endast om den angripna akten påverkar dem på grund av vissa för dem utmärkande egenskaper eller på grund av faktiska omständigheter som särskiljer dem från alla andra rättssubjekt, och akten därigenom medför att de individualiseras på motsvarande sätt som den som akten är riktad till (dom av den 15 juli 1963, Plaumann/kommissionen, 25/62, EU:C:1963:17, s. 223, och dom av den 3 oktober 2013, Inuit Tapiriit Kanatami m.fl./parlamentet och rådet, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, punkt 72).

23      Det angripna beslutet försätter sökandena i en ställning som motsvarar den som gäller för en person som ett beslut är riktat till, eftersom sökandena är innehavare av vissa godkännanden för försäljning av de berörda läkemedlen och som anges som sådana i bilaga I till det angripna beslutet. Det ska således konstateras att sökandena är direkt berörda av det angripna beslutet.

24      Vad för det andra gäller villkoret att en fysisk eller juridisk person ska vara direkt berörd av det beslut som talan avser, vilket föreskrivs i artikel 263 fjärde stycket FEUF, är detta uppfyllt om två kriterier är uppfyllda samtidigt. Dels måste rättsakten ha direkt inverkan på sökandens rättsliga ställning, dels får rättsakten inte lämna något utrymme för skönsmässig bedömning för dem till vilka den riktar sig, och som ska genomföra den, vilket innebär att genomförandet ska ha en rent automatisk karaktär och endast följa av unionslagstiftningen, utan tillämpning av några mellanliggande bestämmelser (se, för ett liknande resonemang, beslut av den 19 juni 2008, US Steel Košice/kommissionen, C‑6/08 P, ej publicerat, EU:C:2008:356, punkt 59, och dom av den 6 november 2018, Scuola Elementare Maria Montessori/kommissionen, kommissionen/Scuola Elementare Maria Montessori och kommissionen/Ferracci, C‑622/16 P–C‑624/16 P, EU:C:2018:873, punkt 42).

25      Detsamma gäller när mottagarnas möjlighet att inte följa unionsrättsakten är rent teoretisk, eftersom det inte råder något tvivel om att de är villiga att dra de slutsatser som är förenliga med rättsakten (se dom av den 5 maj 1998, Dreyfus/kommissionen, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, punkt 44 och där angiven rättspraxis).

26      Varje rättsakt, oavsett om det rör sig om en regleringsakt eller en annan typ av akt, kan i princip beröra en enskild direkt och således direkt inverka på dennes rättsliga ställning, oberoende av om rättsakten medför genomförandeåtgärder (dom av den 12 juli 2022, Nord Stream 2/parlamentet och rådet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punkt 74).

27      I förevarande fall ändrar det angripna beslutet sökandenas rättsliga ställning genom att ålägga medlemsstaterna att tillfälligt återkalla de godkännanden för försäljning som sökandena innehar. Det framgår av punkt 22 i dupliken att kommissionen inte har bestritt att sökandena uppfyller det första kriteriet i punkt 24 ovan. Kommissionen har endast ifrågasatt det andra kriteriet i nämnda punkt genom att hävda att medlemsstaterna har ett utrymme för skönsmässig bedömning vid genomförandet av det angripna beslutet.

28      När det gäller frågan huruvida en angripen rättsakt inte lämnar något utrymme för skönsmässig bedömning för dem till vilka den riktar sig och som ska genomföra den, innebär enbart den omständigheten att den angripna rättsakten måste bli föremål för genomförandeåtgärder för att kunna genomföras inte nödvändigtvis att de som rättsakten riktar sig till har ett utrymme för skönsmässig bedömning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 12 juli 2022, Nord Stream 2/parlamentet och rådet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punkt 96).

29      Frågan huruvida det finns ett utrymme för skönsmässig bedömning måste bedömas utifrån de konkreta rättsverkningar som talan avser och som faktiskt kan uppkomma för den berördes rättsliga ställning. Det ska således göras en prövning av de rättsverkningar som rättsakten, enligt vad som anges i ansökan, har för den person som åberopar rätten att väcka talan enligt artikel 263 fjärde stycket andra meningsledet FEUF (se, för ett liknande resonemang, dom av den 12 juli 2022, Nord Stream 2/parlamentet och rådet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punkterna 97 och 98 samt där angiven rättspraxis).

30      Kommissionen har i detta avseende åberopat artikel 3 i det angripna beslutet, enligt vilken en medlemsstat på vissa villkor i undantagsfall får skjuta upp det tillfälliga återkallandet av godkännandena för försäljning i fråga i högst 18 månader.

31      Det är visserligen riktigt att medlemsstaterna enligt denna bestämmelse har ett visst utrymme för skönsmässig bedömning vad gäller ett eventuellt uppskov med genomförandet av det angripna beslutet och således i fråga om vid vilken tidpunkt de ska återkalla godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen. De har däremot inget utrymme för skönsmässig bedömning vad gäller skyldigheten att tillfälligt dra in dessa godkännanden för försäljning senast vid utgången av en period på 18 månader räknat från den dag då det angripna beslutet antogs, vilket innebär att sökandena inte kan undslippa denna verkan (se, för ett liknande resonemang och analogt, dom av den 12 juli 2022, Nord Stream 2/parlamentet och rådet, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, punkterna 105 och 110).

32      Av det ovan anförda följer att det angripna beslutet inte ger medlemsstaterna något utrymme för skönsmässig bedömning vad gäller det tillfälliga återkallandet av de aktuella godkännandena för försäljning, eftersom återkallandet har en rent automatisk karaktär och följer direkt av unionslagstiftningen. Beslutet berör följaktligen sökandena direkt, eftersom de är innehavare av dessa godkännanden för försäljning.

33      Den rättspraxis som kommissionen har åberopat (dom av den 13 mars 2018, European Union Copper Task Force/kommissionen, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punkterna 47–59, dom av den 13 mars 2018, Industrias Químicas del Vallés/kommissionen, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punkterna 54–66, och beslut av den 14 februari 2019, Associazione GranoSalus/kommissionen, T‑125/18, EU:T:2019:92, punkterna 74–85) kan inte leda till någon annan slutsats. Denna rättspraxis är i själva verket inte relevant i detta sammanhang, eftersom den rör det tredje fallet i artikel 263 fjärde stycket FEUF (se dom av den 13 mars 2018, European Union Copper Task Force/kommissionen, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, punkt 45, dom av den 13 mars 2018, Industrias Químicas del Vallés/kommissionen, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, punkt 52, och beslut av den 14 februari 2019, Associazione GranoSalus/kommissionen, T‑125/18, EU:T:2019:92, punkt 65).

34      För det tredje ska påpekas att även om sökandena har yrkat att det angripna beslutet ska ogiltigförklaras inte bara i den del det avser dem, utan även i den del det avser de övriga innehavare av godkännanden för försäljning av läkemedel som anges i bilaga I till beslutet, har de varken styrkt eller påstått sig ha talerätt i de sistnämndas namn. Även om det angripna beslutet skulle ogiltigförklaras, så skulle det således endast delvis kunna ogiltigförklaras i den del det avser sökandena. Den yrkade ogiltigförklaringen kan alltså i alla händelser enbart ha verkan beträffande läkemedel för vilka sökandena innehar godkännanden för försäljning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 23 september 2020, BASF/kommissionen, T‑472/19, ej publicerad, EU:T:2020:432, punkt 29 och där angiven rättspraxis).

35      Vidare kan tribunalen inte godta sökandenas argument att det angripna beslutet endast kan ogiltigförklaras i sin helhet och att varje ogiltighetsförklaring har allmängiltig verkan (erga omnes).

36      Talan ska således tas upp till sakprövning endast såvitt den avser de läkemedel för vilka sökandena innehar ett godkännande för försäljning. Yrkandet om ogiltigförklaring i övrigt ska avvisas på grund av att sökandena saknar talerätt för att få det angripna beslutet ogiltigförklarat i den del det avser godkännanden för försäljning som sökandena inte innehar.

B.      Ingivandet av svaromålet

37      Sökandena har gjort gällande att kommissionens svaromål inkommit för sent. Ansökan delgavs kommissionen den 27 juli 2022. Svaromålet inkom inte förrän den 13 oktober 2022, trots att fristen löpte ut den 10 oktober 2022, i enlighet med artiklarna 81.1, 60 och 58.2 i tribunalens rättegångsregler.

38      Enligt artikel 6 första stycket i tribunalens beslut av den 11 juli 2018 om ingivande av inlagor och om delgivning av inlagor samt domar och beslut med hjälp av datasystemet e-Curia (EUT L 240, 2018, s. 72) ska delgivning av inlagor ske med hjälp av e-Curia till innehavarna av ett användarkonto i de mål som rör dem. Enligt artikel 6 tredje stycket i det beslutet anses en inlaga vara delgiven vid den tidpunkt då mottagaren (företrädaren eller assistenten) begär tillgång till handlingen.

39      Eftersom ansökan i förevarande fall översändes till kommissionen via applikationen e-Curia den 27 juli 2022 och kommissionen begärde att få tillgång till denna inlaga den 3 augusti 2022, löpte fristen för att inkomma med svaromål ut den 13 oktober 2022.

40      Kommissionen iakttog följaktligen nämnda frist när den inkom med sitt svaromål den 13 oktober 2022.

C.      Prövning i sak

41      Sökandena har åberopat fyra grunder till stöd för sin talan. Den första grunden avser åsidosättande av artikel 116 i direktiv 2001/83, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84. Den andra grunden avser ett åsidosättande av försiktighetsprincipen. Den tredje grunden avser ett åsidosättande av proportionalitetsprincipen. Den fjärde grunden avser bristfällig motivering.

1.      Den fjärde grunden: Bristande motivering

42      Sökandena har gjort gällande att det angripna beslutet är bristfälligt motiverat, eftersom det är motsägelsefullt.

43      För det första har sökandena hävdat att bilaga III till det angripna beslutet innehåller ett villkor för att häva det tillfälliga återkallandet av godkännandena för försäljning som, om det resonemang som ligger till grund för detta beslut följs, är omöjligt att uppfylla.

44      Sökandena har anfört att för att det tillfälliga återkallandet ska hävas måste innehavarna av godkännanden för försäljning enligt denna bilaga dels lägga fram övertygande vetenskapliga bevis på ett gynnsamt risk/nyttaförhållande för en väl avgränsad population, dels föreslå en rad riskminimerande åtgärder som i tillräcklig utsträckning skyddar patienter som löper en ökad risk för allvarlig skada på deras hälsa.

45      Sökandena har hävdat att användningen av de berörda läkemedlen i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning redan visar att det föreligger ett gynnsamt risk/nyttaförhållande på grundval av de vetenskapliga uppgifter som för närvarande finns tillgängliga. Enligt de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till det angripna beslutet är de restriktioner som antogs år 2013 inte tillräckliga, eftersom hälso- och sjukvårdspersonal inte iakttar dem. Sökandena har gjort gällande att om ett sådant argument godtogs för att underkänna de kompletterande åtgärder för riskminimering som de föreslagit, skulle det generellt vara omöjligt att få ett tillfälligt återkallande hävt, eftersom all påstådd användning som avviker från godkännandet för försäljning (off label-användning), även avsiktlig sådan, systematiskt skulle utgöra hinder för att anta kompletterande åtgärder för riskminimering.

46      Sökandena har vidare gjort gällande att de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till det angripna beslutet uttryckligen förkastade andra åtgärder för riskminimering. Det angripna beslutet innebär således de facto ett återkallande av godkännandena för försäljning. Villkoren för att häva återkallandet kan aldrig uppfyllas.

47      Sökandena har också hävdat att det angripna beslutet inte anger varför det beslut som fattades år 2013 inte kunde vidhållas i avvaktan på resultaten av de två kliniska prövningarna i fas IV i kirurgi och traumatologi (nedan kallade PHOENICS- och TETHYS-studierna) som genomfördes år 2013 för att uppfylla villkoret avseende framläggande av annat bedömningsunderlag.

48      För det andra har sökandena gjort gällande att det angripna beslutet är motsägelsefullt på grund av undantaget i artikel 3 i beslutet.

49      Det är motsägelsefullt att den bestämmelsen kräver att en medlemsstat som utnyttjar detta undantag och skjuter upp ett tillfälligt återkallande av ett godkännande för försäljning ska fortsätta att iaktta de åtgärder för riskminimering som infördes år 2018, trots att dessa åtgärder inte är effektiva enligt vad som anges i de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till det angripna beslutet.

50      Vidare visar den omständigheten att den bestämmelsen fordrar att en sådan medlemsstat måste avbryta leveranserna till en ackrediterad anläggning om det visar sig att anläggningen inte följer de fastställda åtgärderna för riskminimering att kommissionen anser att de ytterligare leveransbegränsningar som sökandena har föreslagit utgör effektiva kompletterande åtgärder för riskminimering, i motsats till vad som anges i de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till det angripna beslutet.

51      Dessutom grundade kommissionen beslutet att tillfälligt dra in de aktuella godkännandena för försäljning på hänsyn till folkhälsan i medlemsstaterna. Samtidigt kan en medlemsstat, med stöd av artikel 3 i det angripna beslutet, undantagsvis skjuta upp återkallandet med endast 18 månader, om detta anses nödvändigt med hänsyn till folkhälsan i den medlemsstaten.

52      Kommissionen har, med stöd av Irland och EMA, yrkat att överklagandet ska ogillas såvitt avser den fjärde grunden.

53      Motiveringsskyldigheten utgör en väsentlig formföreskrift som ska särskiljas från frågan huruvida motiveringen är välgrundad, vilken ska hänföras till frågan huruvida den omtvistade rättsakten är lagenlig i materiellt hänseende (dom av den 22 mars 2001, Frankrike/kommissionen, C‑17/99, EU:C:2001:178, punkt 35, och dom av den 20 september 2019, ICL-IP Terneuzen och ICL Europe Coöperatief/kommissionen, T‑610/17, EU:T:2019:637, punkt 47).

54      Enligt fast rättspraxis ska den motivering som krävs enligt artikel 296 andra stycket FEUF vara anpassad till rättsaktens beskaffenhet. Av motiveringen ska klart och tydligt framgå hur den institution som har antagit rättsakten har resonerat, så att de som berörs därav kan få kännedom om skälen för den vidtagna åtgärden och så att den behöriga domstolen ges möjlighet att utföra sin prövning. Frågan huruvida kravet på motivering är uppfyllt ska bedömas med hänsyn till omständigheterna i det enskilda fallet, särskilt rättsaktens innehåll, de anförda skälen och det intresse av att få förklaringar som de vilka rättsakten är riktad till, eller andra personer som direkt eller personligen berörs av den, i den mening som avses i artikel 263 fjärde stycket FEUF, kan ha. Det krävs inte att alla relevanta faktiska och rättsliga omständigheter anges i motiveringen, eftersom bedömningen av om motiveringen av en rättsakt uppfyller kraven i artikel 296 FEUF inte ska ske endast utifrån motiveringens lydelse, utan även utifrån det sammanhang i vilket den ingår och samtliga rättsregler på det aktuella området (se dom av den 2 april 1998, kommissionen/Sytraval och Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, punkt 63 och där angiven rättspraxis, och dom av den 28 mars 2017, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, punkt 122 och där angiven rättspraxis).

55      De berörda parternas delaktighet i en rättsakts tillkomstförfarande kan även sänka kraven på motivering, eftersom delaktigheten bidrar till att informera de berörda parterna (dom av den 21 juli 2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, punkt 116, och dom av den 1 februari 2013, Polyelectrolyte Producers Group m.fl./kommissionen, T‑368/11, ej publicerad, EU:T:2013:53, punkt 101).

56      I förevarande fall framgår det av skäl 2 i det angripna beslutet att PRAC konstaterade att produktinformationen fortfarande inte följdes, trots de omfattande ytterligare åtgärder för riskminimering som genomförts som ett resultat av det hänskjutningsförfarande som avslutades år 2018. Enligt skäl 3 i det angripna beslutet har PRAC beaktat säkerhetsproblemens allvar och det faktum att vissa patienter som i avsaknad av effektiva åtgärder för riksminimering utsätts för dessa risker, vilket kan få betydande konsekvenser för folkhälsan, inbegripet en potentiellt ökad dödlighet. Enligt skäl 4 i det angripna beslutet drog PRAC slutsatsen att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen inte längre var gynnsamt. Den rekommenderade därför att godkännandena för försäljning skulle återkallas tillfälligt.

57      Det framgår dessutom av skäl 5 och artikel 1 i det angripna beslutet att detta beslut antogs på grundval av den ståndpunkt som omfattades av majoriteten av de medlemsstater som var företrädda i CMDh, och som återfinns i en handling med rubriken ”Vetenskapliga slutsatser”, vilken återges i bilaga II till det angripna beslutet och således utgör en integrerad del av det angripna beslutet. Enligt dessa slutsatser var det lämpligt att i unionens intresse anta ett beslut om att tillfälligt återkalla godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen.

58      I dessa vetenskapliga slutsatser anges på ett tiotal sidor skälen till att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen inte längre ansågs vara gynnsamt. Av dessa framgår bland annat att kompletterande åtgärder för riskminimering planerades, men att det inte ansågs möjligt att finna någon annan riskminimeringsåtgärd som kunde garantera en säker användning av de berörda läkemedlen.

59      Sökandenas kritik av motiveringen av det angripna beslutet avser bland annat påstådda motsägelser och inkonsekvenser i beslutet.

60      När det gäller argumentet att villkoren för att häva det tillfälliga återkallandet i enlighet med bilaga III till det angripna beslutet är motstridiga, eftersom de aldrig kan uppfyllas om de vetenskapliga slutsatserna uttryckligen säger att åtgärderna för riskminimering inte är effektiva, ska det påpekas att följande anges i nämnda bilaga:

”För att häva återkallandet ska innehavaren eller innehavarna av godkännandet för försäljning av läkemedlet ge in robusta bevis för ett positivt risk/nyttaförhållande i en kliniskt relevant patientpopulation och en uppsättning åtgärder för riskminimering som i tillräcklig utsträckning kan skydda patienter med hög risk för allvarlig skada till följd av exponering för HES-infusionsvätskor.”

61      Enligt denna bilaga kan sökandena således lägga fram all bevisning som kan visa att det finns ett gynnsamt risk/nyttaförhållande för varje berört läkemedel i en kliniskt relevant patientgrupp. Denna bevisning kan bland annat avse alla risker och fördelar med varje berört läkemedel och nya förslag till riskminimering. Det framgår inte heller på något sätt av det angripna beslutet eller av de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till detta beslut att det logiskt och med nödvändighet är uteslutet att det i framtiden går att finna åtgärder för riskminimering som i framtiden kan ge tillräckligt skydd för patienter som löper en hög risk för allvarlig skada till följd av exponering för de berörda läkemedlen. I skäl 3 i det angripna beslutet hänvisas nämligen endast till avsaknaden av effektiva åtgärder för riskminimering. De vetenskapliga slutsatserna anger att PRAC drog slutsatsen att det inte ”har varit möjligt att finna” några åtgärder för riskminimering eller kombination av sådana åtgärder som kan garantera en säker användning av de berörda läkemedlen. Användningen av perfekt i den formuleringen visar att den slutsatsen var relevant i det förflutna och ända fram till dess att PRAC antog sin slutsats.

62      Vad gäller det undantag som föreskrivs i artikel 3 i det angripna beslutet, anger skäl 6 i beslutet att medlemsstaterna i undantagsfall får tillfälligt skjuta upp det tillfälliga återkallandet av de berörda godkännandena för försäljning, förutsatt att vissa villkor är uppfyllda för att skydda patienterna och att de tidigare överenskomna åtgärderna för riskminimering upprätthålls och övervakas. I artikel 3 i det angripna beslutet anges bland annat som villkor för att skjuta upp återkallandet att det uppskovet anses nödvändigt med beaktande av folkhälsoaspekter i den berörda medlemsstaten (artikel 3 a) samt flera andra villkor för att säkerställa att åtgärderna för riskminimering iakttas.

63      I motsats till vad sökandena har gjort gällande står dessa villkor inte i strid med det återkallande som föreskrivs i det angripna beslutet, vilket grundar sig på beaktande av folkhälsoaspekter och den omständigheten att åtgärderna för riskminimering inte ansågs vara tillräckliga för att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen skulle vara gynnsamt.

64      De folkhälsoskäl som motiverar att återkallandet skjuts upp kan nämligen skilja sig från dem som motiverar återkallandet och kan till exempel innefatta behovet av att hälso- och sjukvårdssektorn förbereder sig under uppskovsperioden, dock utan att det motiverar ett uppskov på obestämd tid.

65      Vad gäller åtgärderna för riskminimering kan det konstateras att de bedömdes vara otillräckliga, bland annat på grund av att de ursprungliga åtgärderna för riskminimering inte hade iakttagits i tillräcklig utsträckning. Det framgår dessutom av en studie av användningen av läkemedlet som utvärderades år 2022 att graden av bristande efterlevnad av riskminimeringsåtgärderna varierade avsevärt mellan de olika platserna i de olika medlemsstater som hade deltagit i studien. Kommissionens synsätt, som innebär att en medlemsstats möjlighet att skjuta upp återkallandet av godkännandena för försäljning under en begränsad period underkastas villkor som syftar till att säkerställa att åtgärderna för riskminimering iakttas och att fastställa en skyldighet att avbryta försörjningen till en ackrediterad anläggning när det framgår att anläggningen inte iakttar de fastställda åtgärderna för riskminimering, är således inte oförenlig med det bakomliggande övervägandet i det angripna beslutet som erinras om i punkt 63 ovan.

66      Slutligen visar inte sökandenas argument att det angripna beslutet borde ha angett skälen till att det beslut som fattades år 2013 inte kunde vidhållas, bland annat i avvaktan på resultaten av PHOENICS- och TETHYS-studierna, att det föreligger en bristande motivering. Som framgår av bland annat skäl 2 i det angripna beslutet och av de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till beslutet, antogs det angripna beslutet efter en utvärdering av den sista studien av användningen av läkemedlet, där effektiviteten hos de riskminimeringsåtgärder som antogs år 2018 bedömdes. Sökandena har också, om de anser att uppgifterna från PHOENICS- och TETHYS-studierna kan göra risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen gynnsamt, möjlighet att lägga fram dem för den behöriga myndigheten så att den kan bedöma om villkoren för att häva det tillfälliga återkallandet är uppfyllda, såsom anges i bilaga III till det angripna beslutet. Vad vidare gäller frågan huruvida kommissionen borde ha inväntat resultaten av dessa två undersökningar innan den antog det angripna beslutet, faller detta under prövningen av om det angripna beslutet är välgrundat i sak och kommer att prövas inom ramen för den tredje grunden avseende åsidosättande av proportionalitetsprincipen.

67      Även sökandenas argument att användningen av de berörda läkemedlen i enlighet med villkoren i godkännandet för försäljning visar att det föreligger ett gynnsamt risk/nyttaförhållande på grundval av vetenskapliga uppgifter som för närvarande är tillgängliga hör till frågan huruvida det angripna beslutet är välgrundat och kommer att prövas inom ramen för den första och den andra grunden.

68      Sammanfattningsvis redovisar det angripna beslutet, inbegripet de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II, ingående de skäl som ligger till grund för beslutet. Av motiveringen till det angripna beslutet framgår bland annat hur den institution som har antagit rättsakten har resonerat, så att sökandena, vilka för övrigt har deltagit i det förfarande som ledde fram till antagandet av det angripna beslutet, kan få kännedom om skälen för den vidtagna åtgärden och så att tribunalen ges möjlighet att utöva sin prövningsrätt.

69      Följaktligen kan talan inte vinna bifall såvitt avser den fjärde grunden.

2.      Den första grunden, om åsidosättande av artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse, och den andra grunden, om åsidosättande av försiktighetsprincipen

70      Sökandena har gjort gällande att det ifrågasatta beslutet saknar grund, eftersom villkoren i artikel 116 i direktiv 2001/83, i ändrad lydelse, som ger de behöriga myndigheterna rätt att tillfälligt återkalla godkännandena för försäljning av läkemedel, inte är uppfyllda. De vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det ifrågasatta beslutet gör det inte möjligt att fastställa att risk/nyttaförhållandet vid en användning av de berörda läkemedlen för de godkända indikationerna är ogynnsamt.

71      Kommissionen har, med stöd av Irland och EMA, gjort gällande att det varken föreligger något fel med avseende på iakttagandet av de rättsliga villkoren i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse eller att det gjorts en uppenbart oriktig bedömning vid utvärderingen av tillgängliga uppgifter om de berörda läkemedlens säkerhet, eftersom de vetenskapliga uppgifterna bekräftade slutsatsen att risk/nyttaförhållandet för dessa produkter inte kunde anses vara gynnsamt.

a)      Den första grundens första del: Felaktig rättstillämpning till följd av en felaktig tolkning av begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

72      Sökandena har hävdat att artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse endast gör det möjligt att upphäva eller tillfälligt återkalla ett godkännande för försäljning om den berörda produkten har visat sig vara skadlig vid den avsedda användningen, det vill säga om den inte uppvisar ett gynnsamt risk/nyttaförhållande i förhållande till dess användning som är förenlig med godkännandet för försäljning.

73      Sökandena har i detta avseende gjort gällande att risk/nyttaförhållandet, såsom det definieras i artikel 1 led 28a i direktiv 2001/83, i dess lydelse enligt Europaparlamentets och rådets direktiv 2004/27/EG av den 31 mars 2004 (EUT L 136, 2004, s. 34), huvudsakligen ska bedömas mot bakgrund av den avsedda användningen av läkemedlet, vilken definieras av indikationerna i godkännandet för försäljning och de därmed sammanhängande begränsningar för användningen som också nämns i godkännandet för försäljning. Enligt artikel 1 led 28 i direktiv 2001/83, i dess lydelse enligt direktiv 2004/27, täcker begreppet risk varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan. Enligt skäl 7 i direktiv 2001/83 kan sådana begrepp som skadlighet och terapeutisk effekt endast bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativ betydelse, beroende på utvecklingen av den vetenskapliga kunskapen och den avsedda användningen av läkemedlet. Läkemedlets kvalitet, effekt och säkerhet hänger alltid samman med den avsedda användningen, vilken granskas under godkännandeförfarandet. Inget läkemedel kan vara säkert och effektivt om det inte används på det sätt som anges.

74      Kommissionen har, med stöd av Irland och EMA, gjort gällande att talan inte ska bifallas såvitt avser den första grundens första del.

75      Enligt artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse ska de behöriga myndigheterna tillfälligt återkalla, återkalla eller ändra ett godkännande för försäljning om de anser att läkemedlet är skadligt, att det saknar terapeutisk effekt, att risk/nyttaförhållandet inte är gynnsamt eller att läkemedlets kvalitativa och kvantitativa sammansättning inte överensstämmer med den uppgivna.

76      Dessa villkor för ändring, tillfälligt återkallande eller återkallande av ett godkännande för försäljning är alternativa och inte kumulativa (dom av den 11 december 2014, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen, T‑189/13, ej publicerad, EU:T:2014:1056, punkt 41, och dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 44). Dessa villkor ska dessutom tolkas i enlighet med den allmänna princip som har utvecklats i rättspraxis med innebörden att skydd för folkhälsan är mycket viktigare än ekonomiska hänsyn (dom av den 19 april 2012, Artegodan/kommissionen, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punkt 99, och dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 44).

77      I förevarande fall beror frågan huruvida den första grundens första del är välgrundad på tolkningen av begreppet risk/nyttaförhållande.

78      Vid tolkningen av en unionsbestämmelse ska, som en allmän regel och som framgår av fast rättspraxis, inte bara lydelsen beaktas, utan också sammanhanget och de mål som eftersträvas med de föreskrifter som bestämmelsen ingår i (se dom av den 7 maj 2019, Tyskland/kommissionen, T‑239/17, EU:T:2019:289, punkt 40 och där angiven rättspraxis). Den klara och tydliga lydelsen utgör emellertid en gräns för tolkningen (dom av den 16 december 2020, American Airlines/kommissionen, T‑430/18, EU:T:2020:603, punkt 109; se, för ett liknande resonemang, dom av den 15 juli 2010, kommissionen/Förenade kungariket, C‑582/08, EU:C:2010:429, punkt 51 och där angiven rättspraxis). Även tillkomsthistorien avseende en unionsrättslig bestämmelse kan vara relevant för tolkningen av bestämmelsen (dom av den 16 mars 2023, Towercast, C‑449/21, EU:CV:2023:207, punkt 31 och där angiven rättspraxis).

1)      Bokstavstolkningen av begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

79      Begreppet risk/nyttaförhållande definieras i artikel 1 led 28a i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse som ”en utvärdering av ett läkemedels positiva terapeutiska effekter i förhållande till risken enligt definitionen i punkt 28, första strecksatsen”.

80      I artikel 1 led 28 första strecksatsen i direktivet definieras begreppet ”risk i samband med användning av ett läkemedel” som ”varje risk som har att göra med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan”.

81      Ingen av de bestämmelser som nämnts i föregående punkter varken innefattar eller utesluter uttryckligen att de risker som följer av att off label-användning av ett läkemedel beaktas vid bedömningen av risk/nyttaförhållandet enligt artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse.

82      Tvärtom är ordalydelsen i artikel 1 led 28 första strecksatsen i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse allmänt formulerad, eftersom den hänvisar till ”varje risk” för patientens hälsa eller folkhälsan som har samband med läkemedlets kvalitet, säkerhet eller effekt. Denna bestämmelse begränsar inte heller begreppet läkemedlets säkerhet till särskilda användningar. Denna bestämmelse utesluter således inte de risker som är förenade med off label-användning av ett läkemedel från begreppet säkerhetsrisker för detta läkemedel.

83      Det följer av en bokstavstolkning av begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse att detta begrepp är tillräckligt brett för att de risker som är förenade med off label-användning av ett läkemedel ska kunna beaktas.

2)      Den kontextuella tolkningen av begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

84      För det första föreskriver artikel 23.2 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse viss informationsskyldighet för varje innehavare av ett godkännande för försäljning av ett läkemedel.

85      Även om det är riktigt att denna bestämmelse inte i sig föreskriver att ett godkännande för försäljning tillfälligt ska återkallas på grund av ett ogynnsamt risk/nyttaförhållande till följd av att de risker som är förenade med off label-användning av ett läkemedel beaktas, föreskriver denna bestämmelse uttryckligen att innehavaren av ett godkännande för försäljning är skyldig att till den behöriga nationella myndigheten lämna ”uppgifter om läkemedlets användning där denna användning inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning”. Denna informationsskyldighet skulle i stor utsträckning förlora sin mening om den behöriga myndigheten inte kunde beakta sådana uppgifter och dra slutsatser av dessa för regleringen.

86      Det framgår dessutom av denna bestämmelse, och närmare bestämt av sambandet mellan å ena sidan slutet av första meningen i andra stycket och å andra sidan slutet av andra meningen i samma stycke att ”uppgifter om läkemedlets användning där denna användning inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning” kan vara ”ny information som kan påverka bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlet i fråga”.

87      För det andra beskrivs i artikel 101.1 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse syftet med systemet för säkerhetsövervakning och omfattningen av den information som systemet ska samla in. Det framgår av denna bestämmelse att begreppet ”risker med avseende på användarens hälsa eller folkhälsan” även omfattar de risker som uppstår vid en användning som ”inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning”. Varken direktiv 2001/83 eller någon annan unionsrättslig bestämmelse innehåller någon anvisning om att detta begrepp ska ha en annan räckvidd inom ramen för artikel 101 i direktivet än inom ramen för artikel 116 i samma direktiv, på så sätt att det inom ramen för den förstnämnda bestämmelsen täcker de risker som är förenade med off label-användning av det berörda läkemedlet men inom ramen för den andra bestämmelsen inte täcker sådana risker.

88      Det framgår dessutom av artikel 101.2 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse att medlemsstaterna får beakta all information som samlats in inom ramen för systemet för säkerhetsövervakning, inklusive information om riskerna vid off label-användning av ett läkemedel, för att undersöka alternativ som gör det möjligt att förebygga eller minska riskerna och vid behov vidta lagstiftningsåtgärder avseende det aktuella godkännandet för försäljning. Denna bestämmelse innehåller inte någon uppgift om att det skulle vara principiellt uteslutet med ett tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ett godkännande för försäljning på grund av åtgärder som medlemsstaterna kan vidta för att hantera de risker som är förenade med off label-användning av ett läkemedel.

89      För det tredje har lagstiftaren i artikel 22 andra stycket i direktiv 2001/83, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84 – som förvisso avser en annan situation än den som är aktuell i förevarande mål, nämligen beslutet att bevilja ett godkännande för försäljning på vissa villkor – uttryckligen föreskrivit på vilka villkor information om ett läkemedels effekt och säkerhet vid användning ”under normala omständigheter” kan begränsas.

90      Den omständigheten att artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse inte innehåller någon hänvisning till ”normala användningsvillkor” stöder således kommissionens tolkning att begreppet ”risker i samband med användning av läkemedlet” även omfattar de risker som är förenade med att läkemedlet används off label.

91      Det följer av en kontextuell tolkning av begreppet risk/nyttaförhållande i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse att detta begrepp även omfattar riskerna vid off label-användning av ett läkemedel.

92      Sökandenas argument att artiklarna 23.2 och 101 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse endast föreskriver en skyldighet för innehavaren av godkännandet för försäljning att ansvara för säkerhetsövervakning, och inte att ett godkännande för försäljning ska återkallas tillfälligt, påverkar inte denna slutsats. Dessa bestämmelser har nämligen inte prövats som rättslig grund för det angripna beslutet, utan inom ramen för en kontextuell tolkning av begreppet risk/nyttaförhållande i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse.

3)      Tolkningen av begreppet risk/nyttaförhållandet med beaktande av syftet med artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

93      Det framgår av skäl 2 i direktiv 2001/83 att värnandet om folkhälsan är det främsta syftet med direktivet (se dom av den 5 maj 2011, Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, punkt 37 och där angiven rättspraxis).

94      Artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse har detta syfte, eftersom den ålägger de behöriga myndigheterna en skyldighet att tillfälligt återkalla, upphäva eller ändra godkännandet för försäljning om risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel anses vara ogynnsamt.

95      Såsom konstateras i punkt 76 ovan ska artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse tolkas i enlighet med den allmänna principen, utvecklad i rättspraxis, att skyddet för folkhälsan obestridligen ska tillmätas en avgörande betydelse i förhållande till ekonomiska hänsyn.

96      För att säkerställa att detta syfte uppnås på ett effektivt sätt måste de behöriga myndigheterna kunna beakta uppgifter om samtliga risker för folkhälsan som ett läkemedel medför, inklusive de uppgifter som är förenade med off label-användning av läkemedlet. Off label-användning av ett läkemedel kan nämligen medföra liknande risker för folkhälsan som vid användning i enlighet med godkännandet för försäljning av detta läkemedel. Off label-användning av ett läkemedel är inte ovanlig. Det ingår i de yrkesmässiga beslut som fattas av en läkare som är i stånd att bedöma fördelar och risker. Läkaren behöver därför vara så välinformerad som möjligt.

97      Följaktligen kan tribunalen inte godta sökandenas argument att ett tillfälligt återkallande av godkännandet för försäljning av ett säkert och effektivt läkemedel när det används i enlighet med indikationerna per definition inte uppfyller målet att värna om folkhälsan.

98      Det följer av en tolkning av begreppet risk/nyttaförhållandet med beaktande av syftet med artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse att detta begrepp även omfattar riskerna vid off label-användning av ett läkemedel.

99      Sammanfattningsvis framgår det av en bokstavlig, kontextuell och teleologisk tolkning av artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse att kommissionen inte åsidosatte denna bestämmelse genom att vid bedömningen av risk/nyttaförhållandet beakta de risker som följer av att de aktuella läkemedlen används off label.

100    Den slutsatsen stöds av förarbetena till direktiv 2010/84, varigenom bland annat artikel 116 i direktiv 2001/83 ändrades. Det framgår särskilt av bilaga I till kommissionens arbetsdokument av den 10 december 2008, som åtföljde förslaget till direktiv om ändring av direktiv 2001/83, att begreppet ”normala användningsvillkor” har strukits, ”eftersom det inte har definierats och skulle kunna tolkas som en begränsning av regleringsåtgärder i händelse av ett betydande folkhälsoproblem i samband med off label-användning (till exempel hos barn)”.

4)      Sökandenas övriga argument

101    De övriga argument som sökandena har anfört kan inte påverka slutsatsen att begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse även omfattar riskerna vid off label-användning av ett läkemedel.

102    För det första, vad gäller sökandena argument att innehavarna av ett godkännande för försäljning inte ansvarar för användning av läkemedlet off label, vilket enligt dem följer av rättspraxis, räcker det att konstatera att denna omständighet inte utesluter att de risker som är förknippade med off label-användning av ett läkemedel beaktas vid bedömningen av risk/nyttaförhållandet inom ramen för utövandet av befogenheten att vidta lagstiftningsåtgärder. Det ifrågasatta beslutet varken förutsätter eller antyder att sökandena och de andra innehavarna av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen ansvarar för off label-användningen av dessa läkemedel.

103    För det andra är argumentet avseende skäl 7 i direktiv 2001/83 inte relevant, eftersom detta skäl hänvisar till den ursprungliga texten i direktiv 2001/83, inbegripet artikel 116, i vilken det inte föreskrevs något alternativ som låg till grund för det angripna beslutet, nämligen att ett godkännande för försäljning tillfälligt ska återkallas, upphävas eller ändras om risk/nyttaförhållandet inte anses gynnsamt.

104    För det tredje är inte heller argumentet att unionsrätten inte reglerar off label-användning av ett läkemedel relevant. Den omständigheten att villkoren för off label-användning av läkemedel inte definieras i unionsrätten innebär nämligen inte att de risker som är förenade med en sådan användning inte kan eller inte ska beaktas vid utövandet av unionens befogenhet att anta regleringsåtgärder.

105    För det fjärde kan sökandena inte heller vinna framgång med argumentet att olämplig användning av ett läkemedel endast kan motverkas på nationell nivå. Den omständigheten att det i nationell rätt föreskrivs konsekvenser för olämplig användning av ett läkemedel hindrar inte att unionsmyndigheterna kan, eller till och med måste, utöva sin befogenhet att med omsorg utöva den befogenhet som anförtrotts dem att vidta regleringsåtgärder inbegripet för att hantera de risker som följer av off label-användning.

106    Talan kan följaktligen inte bifallas såvitt avser den första grundens första del.

b)      Den första grundens andra del, om en uppenbart oriktig bedömning, och den andra grunden, om åsidosättande av försiktighetsprincipen

107    Klagandena har hänvisat till rättspraxis avseende försiktighetsprincipen. Enligt denna praxis ger nämnda princip de behöriga myndigheterna rätt att, när det råder osäkerhet, vidta lämpliga åtgärder för att förebygga vissa potentiella risker för människors hälsa, säkerheten och miljön, utan att behöva vänta på att det fullt ut visas att riskerna faktiskt förekommer och hur allvarliga de är. Enligt denna rättspraxis ankommer det på den behöriga myndigheten att visa att villkoren för ett tillfälligt återkallande av ett godkännande för försäljning är uppfyllda, vilket kommissionen och EMA har gjort gällande i förevarande mål. Kommissionen är därför skyldig att lägga fram allvarliga och övertygande indicier som ger upphov till rimligt tvivel om det berörda läkemedlets oskadlighet. Sådana uppgifter saknas helt i förevarande mål.

108    Sökandena har i detta avseende bland annat anfört argument som syftar till att ifrågasätta fastställandet av riskerna, den påstådda underlåtenheten att beakta de berörda läkemedlens fördelar till följd av ett medicinskt behov och slutsatserna om att det inte fanns några effektiva åtgärder för riskminimering.

109    Kommissionen har, med stöd av Irland och EMA, gjort gällande att talan inte ska bifallas såvitt avser den första grundens andra del och den andra grunden.

110    Enligt försiktighetsprincipen, som utgör en allmän princip i unionsrätten, får de behöriga myndigheterna vid tvivel för övrigt vidta lämpliga åtgärder för att förebygga vissa potentiella risker för folkhälsan, säkerheten och miljön, utan att behöva vänta på att det fullt ut visas att riskerna faktiskt förekommer och hur allvarliga de är (se dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 45 och där angiven rättspraxis; se även, för ett liknande resonemang, dom av den 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen, C‑82/15 P, ej publicerad, EU:C:2015:7956, punkt 21).

111    I enlighet med försiktighetsprincipen behöver därför risker för folkhälsan – som de skäl som anges i artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 har till syfte att förebygga – inte vara konkreta, utan de kan vara enbart potentiella (dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 46; se även, för ett liknande resonemang, dom av den 10 april 2014, Acino/kommissionen, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, punkt 59, och dom av den 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen, C‑82/15 P, ej publicerad, EU:C:2015:796, punkt 23).

112    I detta system ger artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 företag som innehar ett godkännande för försäljning vissa rättigheter, eftersom den garanterar dem att godkännandena för försäljning upprätthålls så länge något av villkoren för att ändra, tillfälligt återkalla eller upphäva dem inte har visat sig vara uppfyllt (se, för ett liknande, resonemang, dom av den 19 april 2012, Artegodan/kommissionen, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, punkt 96). Av detta följer att när det gäller bevisbördan att det ankommer på den behöriga myndigheten, i förevarande fall kommissionen, att fastställa att villkoren för tillfälligt återkallande, upphävande eller ändring av ett godkännande för försäljning, som anges i artikel 116 i direktiv 2001/83, är uppfyllda (se, för ett liknande resonemang, dom av den 7 mars 2013, Acino/kommissionen, T‑539/10, ej publicerad, EU:T:2013:110, punkt 79, och dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 47).

113    Mot bakgrund av försiktighetsprincipen behöver kommissionen emellertid endast presentera allvarliga och övertygande indicier som, även om de inte undanröjer osäkerheten inom vetenskapen, ger upphov till rimligt tvivel avseende det berörda läkemedlets säkerhet, dess terapeutiska effekt, förekomsten av ett gynnsamt risk/nyttaförhållande eller dess deklarerade kvalitativa och kvantitativa sammansättning (dom av den 3 december 2015, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen, C‑82/15 P, ej publicerad, EU:C:2015:796, punkt 23, och dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 48).

114    Antagande av ett beslut om ändring, tillfälligt återkallande eller upphävande av ett godkännande för försäljning av ett läkemedel är dock endast motiverat om beslutet underbyggs av objektiva och nya vetenskapliga eller medicinska uppgifter (dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 49 och där angiven rättspraxis).

115    I detta avseende måste den behöriga myndigheten ange vilka rapporter och vilken vetenskaplig sakkunskap den huvudsakligen stöder sig på och – för det fall skillnaden är betydande – närmare ange varför den avviker från slutsatserna i de rapporter eller sakkunnigutlåtanden som de berörda företagen har åberopat. Denna skyldighet föreligger särskilt om det råder vetenskaplig osäkerhet. Detta ska ske enligt ett kontradiktoriskt förfarande och med möjlighet till insyn, för att säkerställa att ämnet i fråga har varit föremål för en grundlig och objektiv vetenskaplig utvärdering grundad på en konfrontation mellan de mest företrädda vetenskapliga uppfattningarna och de vetenskapliga uppfattningar som har framförts av de berörda medicinska laboratorierna (dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 50).

116    Vad beträffar tribunalens prövning avser förevarande talan det medicinsk-farmakologiska området, vilket är av komplex teknisk och vetenskaplig karaktär.

117    Enligt rättspraxis har kommissionen ett stort utrymme för skönsmässig bedömning när den ska göra komplicerade tekniska eller vetenskapliga bedömningar. Unionsdomstolen ska vid sin prövning kontrollera att handläggningsreglerna har iakttagits, att de faktiska omständigheter som kommissionen har konstaterat är materiellt riktiga, att det inte gjorts någon uppenbart oriktig bedömning av dessa omständigheter och att det inte förekommit maktmissbruk (se dom av den 9 september 2010, Now Pharm/kommissionen, T‑74/08, EU:T:2010:376, punkt 111 och där angiven rättspraxis).

118    När det gäller omfattningen av prövningen av de vetenskapliga bedömningarna, ska det erinras om att tribunalen inte kan sätta sin egen bedömning i stället för CMDh:s bedömning, som följde PRAC:s rekommendation. Dess prövning kan endast omfatta frågorna huruvida CMDh förfarit i vederbörlig ordning och huruvida dess utlåtande är konsekvent och motiverat. Vad gäller den sistnämnda aspekten kan tribunalen endast pröva huruvida rekommendationen och yttrandet innehåller en motivering som gör det möjligt att bedöma de överväganden rekommendationen och yttrandet grundas på och om det har visats att det finns ett begripligt samband mellan de medicinska eller vetenskapliga konstaterandena och slutsatserna i rekommendationen eller yttrandet (se, för ett liknande resonemang, dom av den 11 december 2014, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen, T‑189/13, ej publicerad, EU:T:2014:1056, punkt 52, och dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 51).

119    Som framgår av artikel 1 första stycket i det angripna beslutet grundade kommissionen emellertid i förevarande fall, efter att ha samrått med ständiga kommittén för humanläkemedel (skäl 7 i det angripna beslutet), detta beslut på CMDh:s vetenskapliga slutsatser. Kommittén instämde i PRAC:s övergripande slutsatser och dess skäl till rekommendationen. CMDh:s vetenskapliga slutsatser återfinns i bilaga II till detta beslut och utgör således en integrerad del av det angripna beslutet. Tribunalens prövning, i synnerhet prövningen av om det föreligger en uppenbart oriktig bedömning, ska således anses omfatta samtliga dessa vetenskapliga slutsatser (se, för ett liknande resonemang och analogt, dom av den 5 december 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/kommissionen och EMA, T‑329/16, ej publicerad, EU:T:2019:892, punkt 98, och dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 54).

120    Det förfarande som ledde fram till antagandet av det angripna beslutet följer av flera utvärderingar som genomfördes år 2013, inom ramen för ett hänskjutningsförfarande år 2012 enligt artikel 31 i direktiv 2001/83 och inom ramen för ett hänskjutningsförfarande år 2013 enligt artikel 107i i samma direktiv, i ändrad lydelse, och år 2018, inom ramen för ett hänskjutningsförfarande enligt samma artikel. Som framgår av de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till det angripna beslutet har det inom ramen för hänskjutandena åren 2012 och 2013 fastställts att de berörda läkemedlen var förknippade med en ökad risk för dödlighet hos patienter med sepsis eller njursvikt eller i kritiskt tillstånd. I detta avseende hänvisade PRAC till tre kontrollerade randomiserade tester, nämligen studierna 6S (Perner m.fl., 2012), VISEP (Brunkhorst m.fl., 2008) och CHEST (Myburgh m.fl., 2012), och två metaanalyser, nämligen studierna Zarychanski m.fl., 2013, och Perel, Roberts och Ker, 2013. Enligt 6S- och VISEP-studierna är behandling med produkter innehållande HES förknippad med en ökad risk för dödlighet vid 90 dagar. Dessa resultat bekräftades även av de två metaanalyserna. De tre kontrollerade randomiserade testerna har på ett enhetligt sätt visat att det föreligger en ökad risk för njurersättningsterapi eller njursvikt efter behandling med produkter som innehåller HES.

121    Det framgår av handlingarna i målet, och i synnerhet av PRAC:s rapport i samband med hänskjutandet år 2013, att denna kommitté ansåg att riskerna för ökad dödlighet uppvägde de aktuella läkemedlens begränsade fördelar för patienter med sepsis eller i septisk chock. PRAC konstaterade vidare att det inte fanns några ”bevis för att fördelarna med att använda [läkemedlen] i samband med andra indikationer väger tyngre än de konstaterade riskerna”.

122    Därför har åtgärder för riskminimering fastställts, i synnerhet i form av nya kontraindikationer, bland annat för patienter med sepsis eller njursvikt eller i kritiskt tillstånd, samt nya varningar.

123    De två studierna av läkemedlets användning som föreskrevs i samband med hänskjutandet år 2013 visade åren 2017 och 2018 att de ursprungliga åtgärderna för riskminimering i betydande mån inte iakttogs. Det framgår av handlingarna i målet, och särskilt av bedömningsrapporten avseende PRAC i samband med hänskjutandet år 2018, att denna kommitté ansåg att fördelarna med de berörda läkemedlen vid en användning som överensstämmer med den godkända indikationen var blygsamma och att den påstådda kliniska nyttan av de berörda läkemedlen inte vägde tyngre än riskerna för ökad dödlighet och njursvikt för patienter som befann sig i ett kritiskt tillstånd eller led av sepsis som fortfarande exponerades för dessa läkemedel. PRAC rekommenderade följaktligen redan år 2018 att godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen tillfälligt skulle återkallas.

124    Som har konstaterats i de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet beslutade kommissionen emellertid år 2018 att de berörda läkemedlen kunde finnas kvar på marknaden, dock under förutsättning att en uppsättning ytterligare åtgärder för riskminimering infördes för att säkerställa att de berörda läkemedlen inte används på patienter som löper risk att lida allvarlig skada. Det uppställdes som villkor för godkännandet för försäljning att det skulle genomföras en ny studie av läkemedlets användning som ett villkor för godkännande för försäljning, eftersom det ansågs nödvändigt att iaktta de nya rutinerna och åtgärderna för riskminimering för att säkerställa ett gynnsamt risk/nyttaförhållande för de berörda läkemedlen.

125    PRAC fann år 2013, och bekräftade år 2018, att det var nödvändigt att genomföra ytterligare säkerhetsstudier för patienter inom elektiv kirurgi och inom traumatologi, eftersom riskerna kunde vara lägre för dessa patienter. I bilaga IV till kommissionens genomförandebeslut C(2013) 9793 (final) konstateras följande:

”Innehavaren eller innehavarna av godkännande för försäljning ska genomföra två kontrollerade randomiserade tester i fas IV med en lämplig kontroll och kliniskt signifikanta bedömningskriterier för att påvisa effekt och säkerhet i ett perioperativt och traumatologiskt sammanhang.”

126    Även om det enligt denna bilaga föreskrevs att de slutliga studierapporterna skulle vara tillgängliga i slutet av år 2016, var resultaten av studierna inte tillgängliga under det förfarande som ledde fram till antagandet av det angripna beslutet.

127    Det framgår av de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till det angripna beslutet att det huvudsakliga föremålet för PRAC:s bedömningsrapport år 2022 var den sista studien om läkemedlets användning.

128    Vid detta tillfälle prövade PRAC emellertid även den ytterligare bevisning som hade lagts fram av innehavarna av de aktuella godkännandena för försäljning, inbegripet nya studier, nämligen Guptas studier från år 2021, Suzukis från år 2020, Kwaks från år 2018, Nizars från år 2020, Mahrouses från år 2021 och Lees från år 2021. PRAC drog i detta avseende slutsatsen att dessa uppgifter inte påverkade nyttan och riskerna med att använda de berörda läkemedlen, såsom de hade fastställts, och inte innehöll någon väsentlig information om en eventuell ändring av deras säkerhetsprofil.

129    Beträffande den studie av läkemedlets användning som utvärderades år 2022, utvärderade PRAC resultaten och de svar som lämnats av innehavarna av godkännandena för försäljning. På grundval av detta drog kommittén slutsatsen att produktinformationen fortfarande inte iakttogs trots den stora uppsättning ytterligare riskminimeringsåtgärder som införts år 2018. PRAC uttryckte bland annat allvarlig oro över en fortfarande hög nivå av bristande iakttagande av kontraindikationer, som enligt PRAC utgjorde 6,6 procent av de recept som inte uppfyllde kraven, eller 3,5 procent av recepten för patienter i kritiskt tillstånd, 2,2 procent av recepten för patienter med njursvikt och cirka 1 procent av recepten för patienter med sepsis. Resultaten av denna studie visade dessutom att 7 av 18 patienter med sepsis som behandlats med en HES-baserad lösning uppvisade ytterligare en kontraindikation utöver sepsis. PRAC oroades också av den höga graden av övergripande bristande efterlevnad av produktinformationen i två medlemsstater.

130    PRAC uppgav att begränsningen av den administrerade dosen och behandlingstiden i allmänhet iakttogs väl. PRAC ansåg dock att de vetenskapliga uppgifterna även innehöll vissa bevis som visade på skada för patienter som behandlats med doser som överensstämmer med befintliga rekommendationer. PRAC drog därför slutsatsen att det inte var möjligt att finna att produkter innehållande HES är säkra för patienter som uppvisar kontraindikationer när dosen och behandlingstiden följer rekommendationerna.

131    PRAC undersökte dessutom om ytterligare åtgärder för riskminimering kunde minska underlåtenheten att följa produktinformationen för de berörda läkemedlen. Såsom har konstaterats i punkt 8 ovan, drog PRAC slutsatsen att det inte hade varit möjligt att identifiera något ytterligare förfarande för riskminimering eller någon kombination av riskminimering som i tillräcklig grad garanterade en säker användning av de berörda läkemedlen.

132    PRAC, och därefter CMDh, fann vidare att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen inte längre var gynnsamt, eftersom riskerna i samband med användningen av dessa läkemedel vägde tyngre än nyttan. PRAC, och därefter CMDh, rekommenderade följaktligen att godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen tillfälligt skulle återkallas. Genom det angripna beslutet följde kommissionen denna rekommendation efter att ha samrått med ständiga kommittén för humanläkemedel.

133    Mot bakgrund av övervägandena i punkterna 110–119 ovan och mot bakgrund av sökandenas argument är det således nödvändigt att pröva huruvida sökandenas argument visar att de vetenskapliga slutsatserna i bilaga II till det angripna beslutet innehåller en uppenbart oriktig bedömning vad gäller utvärderingen av risk/nyttaförhållandet. Det angripna beslutet, som grundar sig på dessa slutsatser, är följaktligen rättsstridigt.

1)      Fastställandet av riskerna i samband med användningen av off label-läkemedel

134    Sökandena har för det första hävdat att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen är gynnsamt. Det finns många kliniska uppgifter som bekräftar dessa läkemedels effektivitet och säkerhet. Periodiska säkerhetsrapporter innehåller regelbundet en robust säkerhetsprofil. PRAC bekräftade för övrigt själv år 2021 att risk/nyttaförhållandet var detsamma. Användningen av de berörda läkemedlen har endast gett upphov till farhågor vad gäller säkerheten för patienter med sepsis eller njursvikt eller i kritiskt tillstånd. Det fanns år 2013 inget vetenskapligt bedömningsunderlag som visade på ett ogynnsamt risk/nyttaförhållande för andra patientpopulationer (exempelvis kirurgi eller traumatologi), och detta undersöktes således inte. Sökandena har gjort gällande att det inte finns några säkerhetssignaler för en användning i enlighet med godkännandet för försäljning. Till stöd för detta påstående har sökandena åberopat ett stort antal uppgifter, inklusive nya vetenskapliga publikationer, riktlinjer från det tyska sällskapet för anestesiologi och intensivvård (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) och andra medicinska riktlinjer. Dessa bevis beaktas inte i de vetenskapliga slutsatserna. Den undersökning av läkemedlets användning som utvärderades år 2022 tyder inte heller på att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen är negativt vid en användning som överensstämmer med den godkända indikationen.

135    Kommissionen har för det andra inte gjort tillräcklig åtskillnad mellan off label-användning för patienter som lider av ett kritiskt tillstånd och off label-användning inom ramen för andra indikationer som inte är förknippade med säkerhetsrisker.

136    Sökandena har för det tredje gjort gällande att det risk/nyttaförhållande som år 2013 ansågs gynnsamt för den reviderade indikationen borde ha undersökts för patienter inom elektiv kirurgi och traumatologi. PHOENICS- och TETHYS-studierna genomfördes i syfte att få ytterligare underlag för bedömningen avseende dessa patientpopulationer. I avvaktan på de kliniska prövningsrapporterna för dessa två studier fanns det inga kliniska eller vetenskapliga uppgifter som gjorde det möjligt att anse att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen var ogynnsamt för en användning som överensstämmer med den godkända indikationen.

137    Sökandena har i sina yttranden över EMA:s interventionsinlaga angett att PHOENICS- och TETHYS-studierna numera är tillgängliga. Dessa studier visar att de produkter som innehåller HES är oskadliga och effektiva och att det angripna beslutet var omotiverat. De villkor för att upphäva det tillfälliga upphävandet som föreskrivs i bilaga III till det angripna beslutet är dessutom uppfyllda – vilket kommissionen själv har medgett i punkterna 88 och 89 i sin duplik – tack vare uppgifterna från dessa studier.

138    PHOENICS-studien om patienter i elektiv kirurgi visar att en modern HES-lösning ”inte är underlägsen” jämfört med en lämplig elektrolytisk lösning i säkerhetshänseende. Den visar även att den första produkten är mer effektiv än den andra för den hemodynamiska stabiliseringen och vätskebalansen.

139    TETHYS-studien, som rör traumatologipatienter, visar att den moderna balanserade HES-lösningen inte är sämre än den elektrolytiska lösningen vad gäller det huvudsakliga kombinerade bedömningskriteriet, det vill säga dödlighet efter 90 dagar och njursvikt efter 90 dagar.

140    Sökandena har för det fjärde hävdat att det angripna beslutet grundar sig på resultaten av CHEST‑studien från år 2012, vars tillförlitlighet bland annat ifrågasatts av en ad hoc-expertkommitté vid EMA och som gav upphov till kritik inom forskarsamhället. Dessutom är resultaten från den studien inte längre relevanta.

141    För det första var de volymer av HES som användes i den studien och i samband med VISEP- och 6S-studierna mycket större än de volymer som används i aktuell klinisk praxis.

142    För det andra återspeglar dessa studier inte längre aktuell klinisk praxis, eftersom den nuvarande mediantiden för behandling, till följd av de åtgärder som genomfördes åren 2013 och 2019, är mycket kort och begränsad till ett enda recept för nästan alla patienter.

143    För det tredje är den nya analysen av CHEST‑studien felaktig, bland annat på grund av att den utfördes av nästan samma upphovsmän som den ursprungliga studien, utan att de ursprungliga uppgifterna någonsin lämnades ut, vilket den biträdande redaktören vid British Medical Journal, Peter Doshi, visade i den artikel som bifogats som bilaga A.28 till repliken. Studien från Kajdi m.fl. (2014), som PRAC hänvisade till i sin utvärderingsrapport från år 2018, avsåg varken CHEST eller HES.

144    Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.

145    För det första konstaterar tribunalen att det angripna beslutet grundar sig på övervägandet att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen inte är gynnsamt på grund av de risker som följer av användning av dessa läkemedel off label. I detta avseende framgår det av de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet, och särskilt av den övergripande slutsatsen, att PRAC ansåg att detta utlåtande inte längre var gynnsamt med hänsyn till allvaret i säkerhetsproblemen och andelen patienter med kontraindikationer, däribland patienter i kritiskt tillstånd eller med njursvikt eller sepsis, men som fortfarande utsätts för risker till följd av användning av läkemedel som innehåller HES, inbegripet en ökad risk för dödlighet. Av detta följer även att PRAC ansåg att iakttagandet av de risk- och återkravsmetoder som fastställts under åren 2013 och 2018 var nödvändigt för att säkerställa ett gynnsamt risk/nyttaförhållande för de berörda läkemedlen.

146    Den omständigheten att det angripna beslutet grundar sig på risker i samband med off label-användning, bland annat hos patienter som uppvisar kontraindikationer, är förenlig med artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse, såsom framgår av övervägandena i punkterna 77–106 ovan. Sökandenas argument att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen skulle vara fördelaktigt om endast den användning som var förenlig med godkännandet för försäljning av de berörda läkemedlen hade beaktats är således verkningslöst (se, för ett liknande resonemang, dom av den 21 september 2000, EFMA/rådet, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, punkt 38).

147    För det andra kan tribunalen inte godta argumentet att kommissionen inte gjorde en tillräcklig åtskillnad mellan off label-användning för patienter som lider av ett kritiskt tillstånd och off label-användning inom ramen för andra indikationer som inte är förknippade med säkerhetsrisker. Som konstateras i punkt 129 ovan gav PRAC bland annat uttryck för allvarliga farhågor beträffande en hög grad av bristande iakttagande av kontraindikationer. PRAC konstaterade vidare att den betydande andelen av användningen av HES-infusionsvätskor i dessa populationer gav upphov till betydande folkhälsoproblem, med hänsyn till att allvarlig skada hade påvisats hos patienter med sepsis eller njursvikt eller i kritiskt tillstånd.

148    För det tredje, vad gäller riskerna hos patienter med sepsis eller njursvikt eller i kritiskt tillstånd, framgår det av övervägandena i punkt 120 ovan att dessa risker har fastställts inom ramen för hänskjutandena åren 2012 och 2013 på grundval av tre studier och två metaanalyser. Som konstateras i punkt 128 ovan har för övrigt även den ytterligare bevisning som getts in av innehavarna av de aktuella godkännandena för försäljning, inbegripet nya studier, undersökts. Enligt de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet motiverade inte heller dessa en annan slutsats om nyttan och riskerna med de berörda läkemedlen än den som fastställts.

149    Inget av sökandenas argument föranleder tribunalen att göra någon annan bedömning.

i)      Underlåtenheten att rapportera biverkningar

150    Det framgår av handlingarna i målet att PRAC, inom ramen för hänskjutandet år 2018, prövade och underkände det argument som innehavarna av de aktuella godkännandena för försäljning hade anfört avseende den påstådda avsaknaden av rapporter om biverkningar för de berörda läkemedlens säkerhet. PRAC konstaterade att dessa uppgifter var särskilt svåra att tolka. Med hänsyn till de berörda läkemedlens art, den omständigheten att de har funnits på marknaden i årtionden, de situationer i vilka de används, det vill säga i nödsituationer där patienter behandlas med multiterapier samt möjligheten att det hinner gå viss tid mellan den akuta exponeringen för HES och uppkomsten av njursvikt eller dödsfallet, förväntade sig PRAC en betydande ”underrapportering”. Kommittén drog således slutsatsen att de aktuella riskerna, med hänsyn till gränserna för den spontana förklaringen, hade fastställts och bekräftats på grundval av uppgifter från kontrollerade randomiserade tester och inte på grundval av spontana förklaringar.

151    Sökandena har endast anfört ett argument i detta avseende. Enligt sökandena kan man snarare förvänta sig en ”överrapportering” med hänsyn till att de berörda läkemedlen används i situationer där patienter behandlas med multiterapier och på grund av att flera direkta meddelanden har spridits till hälso- och sjukvårdspersonal.

152    Detta argument visar inte att uppgifterna i de spontana förklaringarna är mer tillförlitliga än de kontrollerade randomiserade studier och metaanalyser som ligger till grund för de vetenskapliga slutsatserna och kan inte visa att beslutet att fastställa riskerna på grundval av kontrollerade randomiserade studier och metaanalyser snarare än på uppgifter från spontana förklaringar var uppenbart felaktigt.

ii)    CHEST‑studiens tillförlitlighet

153    Inledningsvis framgår det av handlingarna i målet att PRAC i sin utvärderingsrapport från år 2018 undersökte den oro för genomförandet av CHEST‑studien som vissa berörda parter hade gett uttryck för. PRAC angav även att den i sin tidigare analys hade framhållit de potentiella gränserna för denna studie. I samma utvärderingsrapport drog PRAC emellertid slutsatsen att det i Duke Clinical Research Institutes oberoende analys av denna studie hade konstaterats mindre skillnader i fråga om vissa sekundära och tertiära resultat, men att dessa inte hade påverkat slutsatserna. PRAC ansåg att denna nya analys var tillräckligt betryggande och att den bekräftade de viktigaste resultaten från CHEST‑studien.

154    Det är visserligen riktigt att det på sidan 26 i 2018 års bedömningsrapport felaktigt anges att den analys som utförts av Duke Clinical Research Institute utfördes av ”Kajdi, M.E. m.fl.” under år ”2014”. Det rör sig emellertid om ett skrivfel, vilket bland annat framgår av hänvisningen till författarna och publiceringsåret ”Patel, A. m.fl., 2017” som återfinns på samma sida och i förteckningen över hänvisningar till nämnda rapport.

155    Vidare kan enbart den omständigheten att CHEST‑studien har kritiserats inom forskarvärlden inte visa att den bedömning av PRAC som grundar sig på den ovannämnda analysen är uppenbart felaktig, bland annat på grund av att den tar hänsyn till vissa begränsningar i denna studie.

156    Slutligen har sökandena inte anfört något argument som ifrågasätter innehållet i denna nya analys eller PRAC:s bedömning av denna, utan de har endast bestritt att denna bedömning är oberoende. Det framgår emellertid av den artikel från Peter Doshi som bifogats som bilaga A.28 till repliken och som sökandena har åberopat, att endast tre av de åtta författarna till den oberoende analysen också hade deltagit i CHEST‑studien och att dessa författare till CHEST‑studien, enligt New England Journal of Medicine, endast skulle ha deltagit i den nya oberoende analysen i syfte att bekräfta att uppgifterna hade mottagits på ett korrekt sätt och att uppgifterna hade identifierats på ett korrekt sätt. Under dessa omständigheter har sökandena inte visat att PRAC inte kunde grunda sig på den aktuella analysen.

157    Sökandenas argument avseende tillförlitligheten av CHEST‑studien kan följaktligen inte godtas.

iii) Avsaknaden av uppgifter grundade på den reviderade doseringen

158    Sökandenas argument att resultaten från CHEST‑studien och resultaten från VISEP- och 6S-studierna inte längre är relevanta, eftersom de inte längre återspeglar aktuell klinisk doseringspraxis, kan inte godtas. Det beslutades nämligen år 2013, bland annat på grundval av dessa studier, att vissa patienter inte skulle få någon behandling med de berörda läkemedlen. Sökandena bestred för övrigt inte detta beslut vid den tidpunkten. De kan således inte ifrågasätta detta beslut inom ramen för det nya förfarande som ledde fram till antagandet av det angripna beslutet.

159    Det ankommer förvisso på kommissionen att visa att de villkor för att tillfälligt återkalla de berörda godkännandena för försäljning som föreskrivs i artikel 116 i direktiv 2001/83 är uppfyllda (se, för ett liknande resonemang, dom av den 7 mars 2013, Acino/kommissionen, T‑539/10, ej publicerad, EU:T:2013:110, punkt 79), och ett beslut att tillfälligt återkalla godkännandena för försäljning är endast motiverat om det beslutet underbyggs av objektiva och nya vetenskapliga eller medicinska uppgifter (se dom av den 19 september 2019, GE Healthcare/kommissionen, T‑783/17, EU:T:2019:624, punkt 49 och där angiven rättspraxis). Denna omständighet innebär emellertid inte att kommissionen saknar rätt att använda uppgifter som har använts i tidigare förfaranden till stöd för samma slutsatser. I förevarande fall har kommissionen inte avvikit från de tidigare slutsatserna om de risker som fastställts i dessa förfaranden. Det angripna beslutet grundar sig däremot på den nya slutsatsen att åtgärderna för riskminimering inte är tillräckligt effektiva för att göra risk/nyttaförhållandet gynnsamt. Kommissionen grundade sig i detta avseende på nya uppgifter, nämligen de som härrörde från den senaste studien om läkemedlets användning beträffande riskminimeringsåtgärdernas effektivitet.

160    Tribunalen konstaterar följaktligen att kommissionen gjorde en riktig bedömning när den i det angripna beslutet grundade sig på vissa resultat och vissa slutsatser från tidigare förfaranden.

iv)    PHOENICS och TETHYS-studierna

161    PHOENICS och TETHYS-studierna avslutades den 6 juli 2022 respektive den 25 juni 2022. Sökandena gav in rapporterna från dessa studier som bilagorna A.29 och A.30 till deras yttranden över Irlands och EMA:s interventionsinlagor, vilka inkom till tribunalens kansli den 15 mars 2023. Rapporterna är daterade den 16 februari 2023 respektive den 17 februari 2023.

162    Enligt rättspraxis ska omtvistade unionsrättsakters lagenlighet inom ramen för en talan om ogiltigförklaring enligt artikel 263 FEUF bedömas i förhållande till de faktiska och rättsliga omständigheter som rådde den dag då dessa rättsakter antogs (dom av den 20 september 2019, PlasticsEurope/Echa, T‑636/17, EU:T:2019:639, punkt 217).

163    Rapporterna från PHOENICS- och TETHYS-studierna var emellertid inte tillgängliga när det angripna beslutet antogs, det vill säga den 24 maj 2022, och de kunde således inte beaktas av kommissionen.

164    Sökandenas argument avseende dessa två studier är följaktligen verkningslösa i förevarande mål.

2)      Det medicinska behovet och de alternativa behandlingarna

165    Sökandena har hävdat att de alternativa behandlingarna till de berörda läkemedlen inte är lika väl utvärderade, potentiellt är mindre säkra och inte svarar mot det befintliga medicinska behovet. Detta beaktas inte i de vetenskapliga slutsatserna. HES är säker och bättre än kristalloider, såsom framgår av studien Chappell m.fl. (2021). Utdrag ur denna återfinns i bilaga A.25 till ansökan. En överdriven användning av kristalloider är förknippad med ökade risker för patienternas hälsa. Dessutom har alternativa syntetiska kolloider varit föremål för färre studier än HES och är förmodligen inte bättre alternativ.

166    Kommissionen har bestritt dessa argument.

167    Det framgår av handlingarna i målet att PRAC, inom ramen för hänskjutandet år 2018, med stöd av artikel 107i i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse prövade och diskuterade frågan huruvida ett tillfälligt återkallande av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen skulle medföra ett icke tillgodosett medicinskt behov. PRAC beaktade bland annat de uppgifter som lämnats av medlemsstaterna och Konungariket Norge samt synpunkterna från innehavarna av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen.

168    PRAC prövade närmare bestämt åtta medlemsstaters argument att ett tillfälligt återkallande av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen skulle kunna påverka nationell klinisk praxis, eftersom de berörda läkemedlen vid den tidpunkten svarade mot ett medicinskt behov inom deras territorium. PRAC prövade och underkände i detta avseende bland annat argumentet att användningen av de berörda läkemedlen skulle kunna vara relevant för patienter som löper en ökad risk för vätskeöverskott och vävnadsödem, med hänsyn till den påstådda volymbesparande effekten.

169    PRAC prövade även de argument som anförts av sex medlemsstater om att risk/nyttaförhållandet för alternativen till de berörda läkemedlen inte var bättre. Den konstaterade att dessa påståenden inte stöddes av relevanta uppgifter. PRAC granskade bland annat två studier, Ripollés m.fl. från år 2016 och Ertmer m.fl. från år 2018, som lämnats in av en medlemsstat. Kommittén drog slutsatsen att det inte hade visats att det eventuellt inte förelåg något medicinskt behov vid ett tillfälligt återkallande av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen.

170    Som konstateras i punkt 128 ovan framgår det dessutom av de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet att PRAC prövade den ytterligare bevisning som ingetts av innehavarna av de aktuella godkännandena för försäljning, bland annat Guptas studie från år 2021, Suzukis från år 2020, Kwaks från år 2018, Nizars från år 2020, Mahrouses från år 2021 och Lees från år 2021, inom ramen för vilka lösningar innehållande HES jämfördes med antingen albumin eller kristalloider. Vad närmare bestämt gäller Chappells metaanalys från år 2021, som sökandena har åberopat till stöd för sina argument, konstaterade PRAC att den redan hade utvärderat de flesta kliniska prövningar som jämförde lösningar innehållande HES med kristalloider i denna metaanalys som hade publicerats före hänskjutandet år 2017. Enligt honom har de fyra artiklar som offentliggjordes efter år 2018 inte identifierat någon ökad risk för njurtoxicitet hos patienter som behandlats med produkter som innehåller 6 procent HES. Såsom redan har konstaterats i punkt 128 ovan, drog PRAC slutsatsen att dessa uppgifter inte påverkade nyttan och riskerna med de berörda läkemedlen såsom de hade fastställts och att de inte innehöll några väsentliga uppgifter om en eventuell ändring av deras säkerhetsprofil.

171    Slutligen framgår det även av de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet att CMDh granskade och avslog vissa bidrag från tredje parter som mottagits efter antagandet av PRAC:s rekommendation, bland annat avseende säkerhetsprofilen och relevansen av de berörda läkemedlen bland de terapeutiska alternativen för behandling av hypovolemi. Som kommissionen gjort gällande, utan att på denna punkt motsägas av sökandena, hävdade tredje man i dessa bidrag att produkter som innehöll HES hade ett bättre risk/nyttaförhållande och bättre tillgänglighet än ersättningsbehandlingarna.

172    Som anges i de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet drog CMDh slutsatsen att dessa synpunkter inte påverkade PRAC:s övergripande slutsatser och rekommendation.

173    Sökandena har begränsat sig till att göra gällande en annan uppfattning om medicinskt behov och alternativa behandlingar genom att i punkterna 59 och 60 i ansökan hänvisa till ett antal publikationer till stöd för sitt argument. Deras argument i ansökan är emellertid fortfarande allmänt hållna och hänvisar inte till PRAC:s och CMDh:s detaljerade överväganden, och sökandena har inte förklarat i vilken mån dessa överväganden är uppenbart felaktiga.

174    Sökandena kan följaktligen inte vinna framgång med sitt argument att alternativen till de berörda läkemedlen inte uppvisar ett gynnsammare risk/nyttaförhållande och att detta inte har beaktats i de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet.

3)      Huruvida åtgärderna för riskminimering är effektiva

175    Sökandena har för det första gjort gällande att den studie om användning av läkemedlet som utvärderades år 2022 visar att den reviderade doseringen iakttas till nästan 100 procent. Denna studie tyder dessutom på att en stor majoritet av den hälso- och sjukvårdspersonal som deltagit i studien har iakttagit kontraindikationerna, med undantag för två inrättningar i Italien som sedan dess har förlorat sin ackreditering för att använda de berörda läkemedlen. Det förefaller som om förskrivningar av de berörda läkemedlen i de flesta länder, trots kontraindikation, utgör undantag och inte regel. Enligt sökandena kan en sådan off label-användning inte extrapoleras till andra länder som inte har deltagit i den studie om läkemedlets användning som utvärderades år 2022. De vetenskapliga slutsatserna visar dessutom att den högsta graden av bristande efterlevnad, det vill säga den som konstaterats i Belgien, i huvudsak var knuten till användningen av låga doser vid födsel med kejsarsnitt som inte var förenad med någon särskild risk för patienterna, utan som hade fördelar, vilket framgår av flera studier och publikationer samt riktlinje S 3 ”Intravaskulär volemisk terapi hos vuxna”, som antagits av 14 tyska sällskap.

176    Sökandena har för det andra gjort gällande att effektiviteten hos åtgärderna för riskminimering bekräftas av att det totala antalet enheter av sålda läkemedel har minskat markant.

177    Sökandena har för det tredje gjort gällande att den omständigheten att åtgärderna för riskminimering inte har iakttagits inte ska beaktas, eftersom de inte är ansvariga för detta och unionsrätten inte är tillämplig.

178    Kommissionen har, med stöd av EMA, bestritt dessa argument.

i)      Representativiteten hos det prov som beaktades i samband med undersökningen av användningen av det läkemedel som utvärderades år 2022

179    Sådana studier som användningsstudien av det aktuella läkemedlet utförs per automatik på ett representativt urval av målpopulationen, såsom EMA korrekt har påpekat.

180    32 sjukhus i nio medlemsstater (Belgien, Tjeckien, Frankrike, Tyskland, Ungern, Italien, Polen, Spanien och Nederländerna) deltog i denna undersökning av läkemedlets användning.

181    Detta urval bestående av dessa nio medlemsstater föreslogs av sökandena själva, vilket framgår av rapporten från studien. De vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet visar att PRAC undersökte huruvida detta prov var representativt, att det utgjorde en utbredd spridning inom unionen och att urvalets representativitet bekräftades av den omständigheten att uteslutandet av den plats som hade det största antalet patienter i en känslighetsanalys gjord i efterhand inte hade haft någon relevant inverkan på de övergripande resultaten. PRAC drog slutsatsen att 2022 års användningsstudie för läkemedlet var representativ för dess huvudsakliga kliniska användning i unionen.

182    Den omständigheten att andelen bristande efterlevnad av produktinformationen, inbegripet om kontraindikationer, varierade avsevärt mellan de olika anläggningarna i de olika medlemsstaterna kan inte i sig visa att urvalet inte var representativt eller att ett större urval borde ha använts.

183    Eftersom sökandena inte har anfört några andra argument i detta avseende, finns det ingen anledning att ifrågasätta slutsatsen i de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet, enligt vilken det stickprov som beaktades inom ramen för den studie av läkemedlets användning som utvärderades år 2022 var representativt.

ii)    Avsaknad av effektiva riskminimeringsåtgärder

184    När det gäller iakttagandet av de fastställda åtgärderna för riskminimering och avsaknaden av effektiva åtgärder för att hantera de konstaterade riskerna, framgår det av skäl 2 i det angripna beslutet att PRAC drog slutsatsen att den bristande efterlevnaden av produktinformationen kvarstod, trots de betydande ytterligare åtgärder för riskminimering som genomfördes efter det hänskjutandeförfarande som avslutades år 2018. Det framgår dessutom av skäl 3 i det angripna beslutet att det konstaterats att det vid tidpunkten för antagandet av det angripna beslutet saknades riskminimeringsåtgärder som kunde förbättra denna situation på ett effektivt sätt. Det sistnämnda konstaterandet avser både de befintliga åtgärderna för riskminimering och de ytterligare åtgärder för riskminimering som föreslagits.

185    PRAC granskade bland annat flera ytterligare åtgärder för riskminimering som föreslagits, närmare bestämt en ändring av produktinformationen och det kontrollerade tillträdesprogrammet i syfte att endast tillhandahålla produkter innehållande HES till ackrediterade sjukhus och hälso- och sjukvårdspersonal som utbildats för säker användning av produkterna, ett åtagandebrev, en översyn av utbildningsmaterialet, en årlig omcertifiering och tester efter utbildning som är obligatoriska för hälso- och sjukvårdspersonal, en årlig omcertifiering av sjukhus, mer information från innehavare av godkännanden för försäljning till hälso- och sjukvårdspersonal och leverans av de berörda läkemedlen i fyra medlemsstater begränsad till sjukhus med en lägre grad av bristande efterlevnad än 20 procent på grundval av information om de indikationer och kontraindikationer som ska föras in i en databas för varje behandlad patient.

186    PRAC konstaterade i detta avseende att det framgick av de uppgifter som erhållits under det aktuella förfarandet att underlåtenheten att följa produktinformationen inte enbart berodde på bristande medvetenhet om åtgärderna för riskminimering, vilket enligt PRAC troligen gjorde det ineffektivt att införa vissa föreslagna åtgärder för riskminimering, såsom kommunikation och utbildning. PRAC ansåg även att en ökad komplexitet till och med skulle kunna få motsatt resultat, det vill säga att produktinformationen iakttogs i lägre grad. PRAC anser att på grund av den förväntade ytterligare minskningen av antalet ackrediterade anläggningar och anläggningarnas begränsade intresse av att delta i studier för användning av läkemedel, kunde genomförandet av en annan studie för att mäta efterlevnaden av de föreslagna ytterligare reviderade åtgärderna för riskminimering inte ge några betydande resultat, vilket skulle göra det omöjligt att mäta om framtida patienter skulle behandlas i enlighet med vad som anges i produktinformationen.

187    Inget av sökandenas argument kan visa att kommissionen har gjort en uppenbart oriktig bedömning.

188    Av de skäl som anges i punkterna 79–105 ovan underkänner tribunalen sökandenas argument att kommissionen inte borde ha beaktat att de åtgärder för riskminimering som gällde vid tidpunkten för antagandet av det angripna beslutet inte hade iakttagits, eftersom sökandena inte var ansvariga för detta och att unionsrätten inte var tillämplig.

189    Vad gäller sökandenas argument att effektiviteten hos de åtgärder för riskminimering som gällde vid tidpunkten för antagandet av det angripna beslutet bekräftas av den omständigheten att det totala antalet sålda enheter av läkemedel hade minskat väsentligt, konstaterar tribunalen att det framgår av de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet att PRAC beaktade den minskade försäljningen av de berörda läkemedlen inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet. PRAC ansåg att det framgick av försäljningssiffrorna att ett betydande antal patienter, trots denna minskning, fortfarande var exponerade för de berörda läkemedlen, även med hänsyn till att den reducerade doseringen i allmänhet iakttogs och att de mängder som användes av patienten följaktligen minskade. Enligt PRAC gav denna omständighet upphov till farhågor med hänsyn till den höga graden av bristande efterlevnad av nyckelbegränsningarna, såsom indikationer och kontraindikationer. Sökandena har inte anfört något argument som kan ifrågasätta dessa överväganden.

190    Vidare framgår det förvisso av handlingarna i målet att den senaste studien om användning av läkemedlet visade en minskning, som i nämnda studie betecknades som ”betydande”, av andelen bristande efterlevnad av produktinformationen och, i synnerhet, av graden av bristande iakttagande av kontraindikationer. Det framgår emellertid av de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet att graden av bristande iakttagande av kontraindikationer alltid har ansetts vara för hög.

191    I detta avseende betonas i de vetenskapliga slutsatserna att graden av bristande efterlevnad borde stå i proportion till de fastställda riskerna. Med hänsyn till de allvarliga skador som påvisats hos patienter med sepsis eller njursvikt eller i kritiskt tillstånd, räcker inte enbart den omständigheten att graden av bristande iakttagande av kontraindikationer utvecklades positivt för att bedömningen att den betydande andelen HES-infusionsvätskor i dessa populationer fortfarande ger upphov till betydande folkhälsoproblem ska förlora sin trovärdighet.

192    Mot bakgrund av övervägandena i punkt 116 och följande punkter ovan, och särskilt betydelsen av det eftersträvade målet, det vill säga att värna om folkhälsan, samt allvaret i de fastställda riskerna, vilka innefattar en typisk risk för dödlighet, är denna bedömning inte uppenbart oriktig. Unionsdomstolen är inte heller behörig att ifrågasätta en sådan bedömning genom att själv fastställa en nivå av bristande iakttagande av kontraindikationer som enligt dess mening fortfarande är acceptabel med hänsyn till riskerna för folkhälsan.

193    Vad gäller de ytterligare åtgärder för riskminimering som föreslås ska innehavarna av godkännanden för försäljning enligt artikel 104.2 första stycket i direktiv 2001/83, i dess lydelse enligt direktiv 2010/84, använda systemet för säkerhetsövervakning för att göra en vetenskaplig utvärdering av all information, undersöka alternativ för att förebygga eller minimera riskerna och vid behov vidta lämpliga åtgärder.

194    Det ankom följaktligen på sökandena att föreslå ytterligare effektiva riskminimeringsåtgärder för att hantera de konstaterade riskerna och särskilt riskerna för folkhälsan till följd av att de berörda läkemedlen användes på patienter som uppvisade kontraindikationer.

195    Sökandena har inte anfört något argument som kan ifrågasätta övervägandet att underlåtenheten att följa produktinformationen inte berodde på bristande kunskap hos hälso- och sjukvårdspersonal och följaktligen slutsatsen att ytterligare riskminimeringsåtgärder i form av mer utbildning troligen inte skulle vara effektiva (se punkt 186 ovan).

196    När det mer specifikt gäller det förfarande för riskminimering som sökandena föreslog vid en muntlig förklaring av den 7 februari 2022, det vill säga att de berörda läkemedlen skulle levereras till enbart sjukhus i fyra medlemsstater med en lägre felmarginal än 20 procent på grundval av uppgifter om de indikationer och kontraindikationer som ska föras in i en databas för varje behandlad patient, framgår det av de vetenskapliga slutsatser som ligger till grund för det angripna beslutet att innehavarna av godkännanden för försäljning inte hade lagt fram någon bedömning av dess tekniska genomförbarhet. Enligt dessa slutsatser hyste PRAC fortfarande tvivel om denna åtgärds potentiella inverkan på riskminskningen, dess genomförbarhet och den omständigheten att denna riskminimering skulle leda till en ytterligare administrativ börda under de förhållanden som råder enligt klinisk praxis, under vilka beslut ska fattas snabbt.

197    Mot bakgrund av att det ankom på sökandena att föreslå ytterligare åtgärder för riskminimering som kunde vara effektiva för att hantera de konstaterade riskerna, gjorde kommissionen inte någon uppenbart oriktig bedömning när den antog det angripna beslutet utan att ännu en gång invänta resultaten av ett ytterligare försök att införa ytterligare åtgärder för riskminimering grundade på ett liknande synsätt som de redan befintliga åtgärderna för riskminimering.

198    Talan kan följaktligen inte vinna bifall såvitt avser den första grundens andra del och därmed inte såvitt avser någon del av den första eller den andra grunden.

3.      Den tredje grunden: Åsidosättande av proportionalitetsprincipen

199    Sökandena har gjort gällande att det angripna beslutet strider mot proportionalitetsprincipen.

200    De har för det första gjort gällande att ett tillfälligt återkallande av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen inte bidrar till patientens säkerhet, utan har motsatt verkan. Alternativa läkemedel innebär inte ett bättre risk/nyttaförhållande mot bakgrund av tillgängliga vetenskapliga uppgifter. Riktlinjerna för användning av läkemedel som innehåller HES ger, i likhet med riktlinjerna i bilaga A.19 till ansökan, indikationer på säker användning av dessa läkemedel och bekräftar deras terapeutiska värde. HES är säker och medför fördelar i förhållande till kristalloider och alternativa syntetiska kolloider, vilka har varit föremål för färre studier än HES och troligen inte är bättre alternativ.

201    Sökandena har för det andra gjort gällande att det angripna beslutet är oproportionerligt, eftersom det på ett tillräckligt och effektivt sätt skulle kunna avhjälpa det konstaterade åsidosättandet av villkoren i godkännandena för försäljning genom att anta ytterligare åtgärder för riskminimering, såsom de som sökandena föreslagit under förfarandet. Dessa åtgärder har utformats i syfte att avskräcka hälso- och sjukvårdspersonal från att använda de berörda läkemedlen off label och för att se till att alla sjukvårdsinrättningar som inte följer åtgärderna för riskminimering inte längre förses med läkemedel. Argumentet att ett åsidosättande av begränsningarna är en följd av hälso- och sjukvårdspersonalens medvetna val gör det inte möjligt att avfärda antagandet av sådana åtgärder, eftersom all användning off label omfattas av dessa yrkesutövares ansvar. Sökandena har understrukit att off label-användningen vid kontraindikationer i förevarande fall har minskat betydligt på grund av direkt kommunikation till hälso- och sjukvårdspersonal, utbildning och tillsyn.

202    Sökandena har för det tredje hävdat att det tillfälliga återkallandet är oproportionerligt och olämpligt, eftersom det gjort de pågående PHOENICS- och TETHYS-studierna obsoleta. I avsaknad av rapporter om biverkningar var det enligt sökandena lämpligt att invänta resultaten av dessa studier som syftade till att uppdatera nya bedömningsfaktorer avseende säkerheten och den faktiska användningen av produkten.

203    Sökandena har för det fjärde gjort gällande att det tillfälliga återkallandet på unionsnivå är oproportionerligt, eftersom det enligt PRAC:s egna slutsatser inte förekommer någon off label-användning på unionsnivå för patienter med sepsis eller i kritiskt tillstånd. Den bristande efterlevnaden i en medlemsstat kan inte extrapoleras till andra medlemsstater, eftersom konstaterandena i de nio utvalda medlemsstaterna skiljer sig avsevärt åt.

204    Kommissionen har, med stöd av Irland och EMA, yrkat att talan ska ogillas såvitt avser den tredje grunden.

205    Proportionalitetsprincipen erkänns i fast rättspraxis som en del av de allmänna rättsprinciperna inom unionsrätten. Denna princip innebär att unionsinstitutionerna i sitt handlande inte får gå utöver vad som är ändamålsenligt och nödvändigt för att uppnå de legitima mål som eftersträvas med den aktuella åtgärden. När det finns flera ändamålsenliga åtgärder att välja mellan ska den åtgärd väljas som är minst ingripande och de vållade olägenheterna får inte vara orimliga i förhållande till de eftersträvade målen (dom av den 13 november 1990, Fedesa m.fl., C‑331/88, EU:C:1990:391, punkt 13, dom av den 5 maj 1998, Förenade kungariket/kommissionen, C‑180/96, EU:C:1998:192, punkt 96, och dom av den 11 december 2014, PP Nature-Balance Lizenz/kommissionen, T‑189/13, ej publicerad, EU:T:2014:1056, punkt 111).

206    Vad gäller domstolsprövningen av dessa villkor i förevarande fall ska det erinras om att beslut om tillämpning av kriterierna avseende ett läkemedels effektivitet, säkerhet och kvalitet enligt fast rättspraxis är resultatet av komplicerade medicinska och farmakologiska bedömningar som är föremål för en begränsad domstolsprövning. När en unionsinstitution ska göra komplicerade bedömningar förfogar den över ett stort utrymme för skönsmässig bedömning, vars utövande är underkastat en domstolsprövning som endast ska avse en kontroll av att det inte har förekommit uppenbara fel eller maktmissbruk och att den behöriga myndigheten inte uppenbart har överskridit gränserna för sitt utrymme för skönsmässig bedömning (se, för ett liknande resonemang, dom av den 23 september 2020, BASF/kommissionen, T‑472/19, ej publicerad, EU:T:2020:432, punkt 109 och där angiven rättspraxis).

207    Vid bedömningen av huruvida denna skyldighet har iakttagits på området för folkhälsa, ska hänsyn tas till att människors hälsa och liv ges högsta prioritet bland de värden och intressen som skyddas genom EUF-fördraget (se dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑221/18, EU:T:2019:892, punkt 154 och där angiven rättspraxis).

208    Tribunalen har också slagit fast att med hänsyn till att kriterierna avseende säkerhet, effektivitet och kvalitet inom ramen för det harmoniserade unionssystemet för beviljande och handläggning av godkännanden för försäljning av läkemedel har exklusiv karaktär, ska bedömningen av om ett tillfälligt indragande eller ett återkallande av ett godkännande är proportionerligt uteslutande göras mot bakgrund av dessa kriterier. Av detta följer att relevanta intressen inom ramen för proportionalitetsprövningen är intressen som är kopplade till skyddet av folkhälsan, som beaktas vid tillämpningen av relevant lagstiftning (se dom av den 19 december 2019, Vanda Pharmaceuticals/kommissionen, T‑211/18, EU:T:2019:892, punkt 155 och där angiven rättspraxis).

a)      Det mål som eftersträvas med det angripna beslutet

209    Vad gäller syftet med det angripna beslutet framgår det av skäl 3 i beslutet att det antogs av kommissionen för att hantera betydande konsekvenser för folkhälsan. Detta syfte är förenligt med det huvudsakliga syftet med direktiv 2001/83, såsom detta framgår av skäl 2 i direktivet.

210    Sökandenas argument att det angripna beslutet inte bidrar till patientsäkerheten, med hänsyn till de berörda läkemedlens terapeutiska värde och med hänsyn till att risk/nyttaförhållandet för alternativa läkemedel inte är gynnsammare, påverkar inte denna slutsats. Ett tillfälligt återkallande av de berörda godkännandena för försäljning bidrar i själva verket till att skydda folkhälsan, bland annat genom att det hindrar att patienter som uppvisar vissa kontraindikationer behandlas med dessa läkemedel och utsätts för allvarliga hälsorisker, inbegripet risk för dödlighet.

b)      Huruvida mindre ingripande åtgärder kunde vidtas

211    Mot bakgrund av sökandenas argument är det vidare nödvändigt att pröva huruvida det i förevarande fall fanns någon annan lämplig, men mindre ingripande, åtgärd.

1)      Antagandet av ytterligare åtgärder för riskminimering

212    Sökandena anser att de aktuella riskerna och i synnerhet risken för att kontraindikationerna inte iakttas skulle kunna åtgärdas på ett tillräckligt och effektivt sätt genom ytterligare åtgärder för riskminimering.

213    För det första föreskriver artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse tre möjligheter för den behöriga myndigheten att konstatera att risk/nyttaförhållandet för ett läkemedel inte är gynnsamt. I en sådan situation får den behöriga myndigheten tillfälligt återkalla, upphäva eller ändra det aktuella godkännandet för försäljning. Genom att föreskriva dessa tre, olika ingripande alternativ har unionslagstiftaren beaktat proportionalitetsprincipen.

214    Den behöriga myndigheten ska således i första hand ändra godkännandet för försäljning, vilket är den minst ingripande av de åtgärder som föreskrivs i artikel 116 första stycket i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse. Så kan ske under förutsättning att ändringen utgör en lämplig åtgärd.

215    För det andra kan åtgärder som är mindre ingripande än den åtgärd som vidtagits beaktas endast om de är lika väl lämpade för att uppnå syftet med den omtvistade rättsakten från en unionsinstitution (se, för ett liknande resonemang, dom av den 14 december 2004, Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, punkt 55, dom av den 14 december 2004, Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, punkt 56, och dom av den 4 maj 2016, Philip Morris Brands m.fl., C‑547/14, EU:C:2016:325, punkt 180).

216    Det har emellertid redan konstaterats i punkt 184 och följande punkter ovan att slutsatserna avseende avsaknaden av ytterligare effektiva riskminimeringsåtgärder inte är behäftade med någon uppenbart oriktig bedömning. Sökandenas argument att de konstaterade åsidosättandena på ett tillräckligt och effektivt sätt skulle kunna avhjälpas genom ytterligare riskminimeringsåtgärder kan följaktligen inte heller godtas inom ramen för grunden avseende åsidosättande av proportionalitetsprincipen.

2)      PHOENICS- och TETHYS-studierna

217    I förevarande fall föreskrivs i bilaga III till det angripna beslutet uttryckligen en möjlighet för innehavarna av godkännanden för försäljning av de berörda läkemedlen att, för att få det tillfälliga återkallandet hävt, lägga fram robusta bevis som visar ett gynnsamt risk/nyttaförhållande för en kliniskt relevant patientgrupp. Om det visar sig att uppgifterna från PHOENICS- och TETHYS-studierna kan göra risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen gynnsamt, kan sökandena följaktligen, såsom konstaterats i punkt 66 ovan, lägga fram dem i syfte att få det tillfälliga återkallandet hävt. Det framgår för övrigt av punkterna 125 och 126 ovan ett villkor för att bibehålla godkännandet för försäljning var att dessa studier skulle genomföras och att det slutliga resultatet från dem skulle vara tillgängliga i slutet av år 2016. Under dessa omständigheter kan kommissionen inte klandras för att ha åsidosatt proportionalitetsprincipen genom att anta det angripna beslutet utan att invänta att resultaten från dessa studier blev tillgängliga. Om en sådan invändning godtogs skulle det nämligen vara tillräckligt för varje innehavare av ett godkännande för försäljning att skjuta upp genomförandet av en säkerhetsstudie som är en förutsättning för ett läkemedels fortsatt ska få finnas på marknaden, så att det då kunde konstateras att resultaten av en sådan studie inte fanns tillgängliga, med de eventuella konsekvenser detta skulle medföra.

218    Sökandenas argument att det angripna beslutet är oproportionerligt och olämpligt på grund av att det antogs innan resultaten av PHOENICS- och TETHYS-studierna blev tillgängliga saknar följaktligen grund.

c)      Huruvida det föreligger olägenheter som inte står i proportion till de eftersträvade målen

219    Slutligen ska det, mot bakgrund av sökandenas argument, prövas huruvida det angripna beslutet orsakar olägenheter som är orimliga i förhållande till de eftersträvade målen.

1)      Tillfälligt återkallande av godkännanden för försäljning av de berörda läkemedlen på unionsnivå

220    Vad gäller sökandenas argument att det tillfälliga återkallandet av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen på unionsnivå är oproportionerligt, eftersom det inte finns någon off label-användning på unionsnivå för patienter med sepsis eller i kritiskt tillstånd, konstaterar tribunalen följande.

221    Som framgår av övervägandena i punkt 179 och följande punkter ovan fann man i de vetenskapliga slutsatser som låg till grund för det angripna beslutet att det urval som beaktades i användningsstudien för det läkemedel som utvärderats år 2022 var representativt för unionen. Detta var inte en uppenbart oriktig bedömning. Denna slutsats innebär att rapporten var representativ för samtliga medlemsstater, inklusive för dem där ingen anläggning hade ingått i studien och för dem där uppgifterna från studien visade att graden av bristande efterlevnad vad gällde produktinformationen, bland annat om kontraindikationer, var betydligt lägre än i andra medlemsstater.

222    Enbart den omständigheten att graden av bristande efterlevnad av produktinformationen, bland annat om kontraindikationer, enligt denna studie varierade mellan olika anläggningar i de olika medlemsstater som hade deltagit i studien av användningen av det läkemedel som utvärderats år 2022 hindrade således inte kommissionen från att vidta en åtgärd på unionsnivå.

223    Sökandenas argument att det angripna beslutet är oproportionerligt, eftersom de berörda läkemedlen inte används på unionsnivå för patienter med sepsis eller i kritiskt tillstånd, kan följaktligen inte godtas.

2)      Nyttan med de berörda läkemedlen

224    Det ifrågasatta beslutet har inte heller orsakat olägenheter som är orimliga i förhållande till de eftersträvade målen, eftersom det tillfälliga återkallandet av godkännandena för försäljning av de berörda läkemedlen även hindrar att de används till patienter som inte uppvisar kontraindikationer. Det följer nämligen av de överväganden som gjorts inom ramen för prövningen av den första grundens andra del att det angripna beslutet inte är behäftat med någon uppenbart oriktig bedömning vare sig när det gäller slutsatsen att risk/nyttaförhållandet för de berörda läkemedlen inte längre är gynnsamt, eller, för det fall godkännandena för försäljning tillfälligt återkallas, avser ett påstått medicinskt behov som inte tillgodoses.

225    Sökandenas argument avseende de berörda läkemedlens terapeutiska värde kan följaktligen inte heller godtas inom ramen för grunden avseende åsidosättande av proportionalitetsprincipen.

3)      Möjligheten att häva det tillfälliga återkallandet

226    Sökandenas argument – anfört inom ramen för den fjärde grunden – att det angripna beslutet de facto innebär ett återkallande av godkännandena för försäljning kan inte heller godtas inom ramen för den tredje grunden.

227    Som konstaterats i punkterna 60 och 61 ovan bygger detta argument på det felaktiga antagandet att villkoren för att häva det tillfälliga återkallandet, enligt vad som föreskrivs i bilaga III till det angripna beslutet, aldrig skulle kunna uppfyllas. I själva verket är dessa villkor emellertid formulerade på ett brett och öppet sätt, för att sökandena ska kunna lägga fram all bevisning som kan visa att det föreligger ett gynnsamt risk/nyttaförhållande för de berörda läkemedlen.

4)      Möjligheten att skjuta upp verkställigheten av det tillfälliga återkallandet av godkännandena för försäljning

228    Den möjlighet som föreskrivs i artikel 3 i det angripna beslutet att tillfälligt skjuta upp det tillfälliga återkallandet av godkännandena för försäljning i fråga visar inte heller att det råder en obalans mellan de olägenheter som är förenade med ett tillfälligt återkallande av godkännandena för försäljning och målen med dessa godkännanden.

229    För det första är denna möjlighet underkastad vissa villkor som bland annat syftar till att skydda patienterna och till att åtgärderna för riskminimering iakttas (se punkt 62 ovan). De risker för folkhälsan som följer av användningen av läkemedel off label, särskilt hos patienter som uppvisar kontraindikationer, är i möjligaste mån minimerade.

230    För det andra är denna möjlighet ett uttryck för proportionalitetsprincipen, eftersom den tillåter att en övergångsperiod skjuts upp i de medlemsstater där en övergångsperiod fortfarande anses nödvändig med anledning av folkhälsohänsyn som är specifika för den berörda medlemsstaten.

231    Av det ovan anförda följer att de argument som sökandena har anfört inte visar att det angripna beslutet går utöver vad som är lämpligt och nödvändigt för att uppnå det eftersträvade målet.

232    Av detta följer att talan inte kan vinna bifall vad avser denna grund. Talan ska därmed ogillas i sin helhet.

IV.    Rättegångskostnader

233    Enligt artikel 134.1 i rättegångsreglerna ska tappande part förpliktas att ersätta rättegångskostnaderna, om detta har yrkats. Kommissionen har yrkat att sökanden skall förpliktas att ersätta rättegångskostnaderna. Eftersom sökanden har tappat målet ska sökanden bära sin rättegångskostnad och ersätta kommissionens rättegångskostnad, inbegripet kostnaderna i det interimistiska förfarandet.

234    Enligt artikel 138.1 i rättegångsreglerna ska medlemsstater och institutioner som har intervenerat bära sina rättegångskostnader. Irland och EMA ska därför bära sina rättegångskostnader.

Mot denna bakgrund beslutar

TRIBUNALEN (femte avdelningen i utökad sammansättning)

följande:

1)      Talan ogillas.

2)      Fresenius Kabi Austria GmbH och de övriga sökande vilkas namn anges i bilagan ska bära sina rättegångskostnader och ersätta Europeiska kommissionens rättegångskostnader, inbegripet kostnaderna för det interimistiska förfarandet.

3)      Irland och Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) ska bära sina rättegångskostnader.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Avkunnad vid offentligt sammanträde i Luxemburg den 15 maj 2024.

Underskrifter

Innehållsförteckning

I. Bakgrund till tvisten

II. Parternas yrkanden

III. Rättslig bedömning

A. Upptagande till sakprövning

B. Ingivandet av svaromålet

C. Prövning i sak

1. Den fjärde grunden: Bristande motivering

2. Den första grunden, om åsidosättande av artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse, och den andra grunden, om åsidosättande av försiktighetsprincipen

a) Den första grundens första del: Felaktig rättstillämpning till följd av en felaktig tolkning av begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

1) Bokstavstolkningen av begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

2) Den kontextuella tolkningen av begreppet risk/nyttaförhållandet i artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

3) Tolkningen av begreppet risk/nyttaförhållandet med beaktande av syftet med artikel 116 i direktiv 2001/83 i ändrad lydelse

4) Sökandenas övriga argument

b) Den första grundens andra del, om en uppenbart oriktig bedömning, och den andra grunden, om åsidosättande av försiktighetsprincipen

1) Fastställandet av riskerna i samband med användningen av off label-läkemedel

i) Underlåtenheten att rapportera biverkningar

ii) CHESTstudiens tillförlitlighet

iii) Avsaknaden av uppgifter grundade på den reviderade doseringen

iv) PHOENICS och TETHYS-studierna

2) Det medicinska behovet och de alternativa behandlingarna

3) Huruvida åtgärderna för riskminimering är effektiva

i) Representativiteten hos det prov som beaktades i samband med undersökningen av användningen av det läkemedel som utvärderades år 2022

ii) Avsaknad av effektiva riskminimeringsåtgärder

3. Den tredje grunden: Åsidosättande av proportionalitetsprincipen

a) Det mål som eftersträvas med det angripna beslutet

b) Huruvida mindre ingripande åtgärder kunde vidtas

1) Antagandet av ytterligare åtgärder för riskminimering

2) PHOENICS- och TETHYS-studierna

c) Huruvida det föreligger olägenheter som inte står i proportion till de eftersträvade målen

1) Tillfälligt återkallande av godkännanden för försäljning av de berörda läkemedlen på unionsnivå

2) Nyttan med de berörda läkemedlen

3) Möjligheten att häva det tillfälliga återkallandet

4) Möjligheten att skjuta upp verkställigheten av det tillfälliga återkallandet av godkännandena för försäljning

IV. Rättegångskostnader

*      Rättegångsspråk: engelska.

1      Förteckningen över de övriga sökandena har endast bifogats den version som delgetts parterna.