SKLEPNI PREDLOGI GENERALNEGA PRAVOBRANILCA
HENRIKA SAUGMANDSGAARDA ØEJA,
predstavljeni 25. julija 2018(1)
Zadeva C‑29/17
Novartis Farma SpA
proti
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA),
Roche Italia SpA,
Consiglio Superiore di Sanità,
ob udeležbi
Ministero della Salute,
Regione Veneto,
Società Oftalmologica Italiana (SOI)
Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI),
Regione Emilia‑Romagna
(Predlog za sprejetje predhodne odločbe, ki ga je vložilo Consiglio di Stato (državni svet, Italija))
„Predhodno odločanje – Zdravila – Direktiva 2001/83/ES – Področje uporabe – Izključitev – Člen 3, točka 1 – Možnost odstopanja – Člen 5(1) – Dovoljenje za promet – Člen 6(1) – Dovoljenje za proizvodnjo – Člen 40(1) in (2) – Uredba (ES) št. 726/2004 – Dovoljenje za promet, izdano po centraliziranem postopku – Člen 3(1) – Kritje stroškov zdravila, uporabljenega za zdravljenje, ki ni zajeto z njegovim dovoljenjem za promet (nenamenska uporaba), iz nacionalnega sistema zdravstvenega zavarovanja (nenamenska uporaba)“
I. Uvod
1. Consiglio di Stato (državni svet, Italija) s predlogom za sprejetje predhodne odločbe Sodišče sprašuje o razlagi člena 3, točka 1, člena 5(1) in člena 6(1) Direktive 2001/83/ES,(2) členov 3, 25 in 26 Uredbe (ES) št. 726/2004 v povezavi s Prilogo k tej uredbi(3) ter člena 1(3) Direktive 89/105/EGS.(4)
2. Ta predlog je bil vložen v okviru spora med družbo Novartis Farma SpA in Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (italijanska agencija za zdravila) glede zakonitosti sklepov, s katerimi je zadnjenavedena na seznam zdravil, ki jih krije Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (nacionalna zdravstvena služba, Italija), vključila zdravilo, ki se uporablja za terapevtske indikacije, ki niso navedene v njegovem dovoljenju za promet (v nadaljevanju: DP).
3. To zdravilo, ki se imenuje Avastin, je pridobilo dovoljenje za zdravljenje nekaterih vrst raka. Uporablja se tudi za zdravljenje razširjene očesne bolezni, poznane kot starostna degeneracija rumene pege (SDM), čeprav ta terapevtska indikacija ni navedena v DP za to zdravilo. Za to tako imenovano „nenamensko uporabo“ se predvideva, da se Avastin odvzame iz prvotne ampule in prepakira v jakosti, opremljanju in za pot uporabe, ki niso več zajeti z njegovim DP.
4. V smislu zadev, v katerih sta bili izdani sodbi Novartis Pharma(5) ter F. Hoffmann‑La Roche in drugi(6), se v tej zadevi Sodišču že tretjič postavljajo vprašanja o tej nenamenski uporabi zdravila Avastin zunaj DP. Vprašanja, ki jih je postavilo predložitveno sodišče, se v bistvu nanašajo na združljivost kritja nenamenske uporabe tega zdravila s strani nacionalne zdravstvene službe z zahtevami farmacevtskih predpisov Evropske unije o dajanju zdravil v promet. Poleg tega predložitveno sodišče Sodišče sprašuje o razdelitvi pristojnosti med nacionalnimi organi in organi Unije na področju farmakovigilance v zvezi z zdravili, pri katerih se zahteva centraliziran postopek za pridobitev dovoljenja, določen z Uredbo št. 726/2004.
II. Pravni okvir
A. Pravo Unije
1. Direktiva 2001/83
5. V skladu s členom 2(1) Direktive 2001/83 se ta direktiva „uporablja za zdravila za uporabo v humani medicini, ki se dajejo na trg v državah članicah in so bodisi industrijsko izdelana ali pripravljena z uporabo metode, ki vključuje industrijski postopek“.
6. Člen 3 te direktive določa:
„Ta direktiva se ne uporablja za:
1. Zdravilo, pripravljeno v lekarni po zdravniškem receptu za posameznega bolnika (splošno znano kot magistralno zdravilo);
[…]“
7. Člen 5(1) navedene direktive določa, da „[d]ržava članica lahko v skladu z veljavno zakonodajo in za zadovoljevanje posebnih potreb, izvzame iz določb te direktive tista zdravila, izdana v odgovor na prostovoljno dobroverno naročilo, ki so pripravljena v skladu s specifikacijami pooblaščenega zdravstvenega delavca in, ki jih bodo posamezni bolniki uporabljali na njegovo neposredno osebno odgovornost.“
8. Člen 6(1) te direktive določa:
„Zdravilo je lahko v državi članici dano na trg samo na podlagi [DP], ki ga pristojni organi navedene države članice izdajo v skladu s to direktivo ali ki je bilo izdano v skladu z Uredbo [št. 726/2004][…].
Kadar se prvotno [DP] izda v skladu s prvim pododstavkom, se tudi za vse dodatne jakosti, farmacevtske oblike, način[e] uporabe zdravila, opremljanja ter za vse spremembe in podaljšanja dovoljenje izda v skladu s prvim pododstavkom ali se vključi v prvotno [DP]. Vsa ta [DP] se štejejo kot del istega skupnega dovoljenja […]“
9. Člen 8(3) Direktive 2001/83 podrobno določa podatke in dokumente, ki morajo biti priloženi vlogi za pridobitev DP. Natančneje, v točki (j) te določbe je naveden povzetek glavnih značilnostih proizvoda. V skladu s členom 11 navedene direktive ta dokument med drugim vsebuje podatke o jakosti in farmacevtski obliki zdravila, kakovostni in količinski sestavi vseh njegovih sestavin, terapevtskih indikacijah, odmerjanju in načinu uporabe zdravila.
10. Člen 40 navedene direktive določa:
„1. Države članice sprejmejo vse potrebne ukrepe, da na svojem ozemlju zagotovijo proizvodnjo zdravil na podlagi izdanega dovoljenja […]
2. Dovoljenje iz odstavka 1 se zahteva za celoten in del postopka proizvodnje, ter za različne postopke delitve zdravila na manjše enote, pakiranja ali opremljanja zdravil.
To dovoljenje se ne zahteva za pripravo, delitev zdravila na manjše enote, spremembe v pakiranju ali opremljanju zdravil, kadar se ti postopki izvajajo izključno za promet na drobno prek farmacevtov v lekarnah ali prek oseb, ki so v državah članicah zakonito pooblaščene za izvajanje tovrstnih postopkov.“
2. Direktiva 89/105
11. Člen 1(3) Direktive 89/105 določa, da „[v] tej direktivi ni ničesar, kar bi dovoljevalo promet z lastniškimi zdravili, v zvezi s katerim ni bila izdana odobritev, ki ga predpisuje člen [6(1) Direktive [2001/83]“.
3. Uredba št. 726/2004
12. Z Uredbo št. 726/2004 je bil postavljen centraliziran postopek za pridobitev dovoljenja za promet z zdravili na ravni Unije.
13. Člen 3(1) te uredbe določa, da „[n]obeno zdravilo, navedeno v prilogi, ne sme biti dano v promet znotraj [Unije], če [Unija] ni izdala [DP] v skladu z določbami [navedene] uredbe“. Točka 1 te priloge vključuje zdravila, izdelana po nekaterih biotehnoloških postopkih.
14. Člen 13(1) te uredbe določa, da je DP, izdano po centraliziranem postopku, veljavno v vsej Uniji ter da v vsaki državi članici daje iste pravice in obveznosti kot DP, ki ga izda ta država članica v skladu s členom 6 Direktive 2001/83.
15. Člen 16(2) Uredbe št. 726/2004 določa, da imetnik DP, izdanega po centraliziranem postopku, Evropski agenciji za zdravila (EMA), Evropski komisiji in državam članicam nemudoma zagotovi kakršne koli nove informacije, ki bi lahko privedle do spremembe podatkov ali dokumentov, ki so med drugim navedeni v členu 8(3) Direktive 2001/83. Podatki, ki jih je treba zagotoviti, „vključujejo pozitivne in negativne rezultate kliničnih preskušanj ali drugih študij za vse indikacije in populacije, ne glede na to, ali so vključene v [DP], ter podatke o uporabi zdravila, kadar taka uporaba ni v okviru pogojev [DP]“.
16. Poleg tega je s členi od 21 do 29 te uredbe vzpostavljen sistem farmakovigilance zdravil, odobrenih na ravni Unije.
17. V skladu s členom 24(1) navedene uredbe agencija EMA v sodelovanju z državami članicami in Komisijo vzpostavi in vodi podatkovno bazo, v kateri se zbirajo informacije med drugim o „domnevnih resnih neželenih učinkih pri ljudeh zaradi uporabe zdravila v skladu s pogoji [DP] in zaradi uporabe izven okvira pogojev [DP]“.
18. V skladu s členom 25 iste uredbe „[agencija EMA] v sodelovanju z državami članicami razvije standardne spletne oblike, prek katerih lahko zdravstveni delavci in bolniki poročajo o domnevnih neželenih učinkih […]“.
19. Člen 26 Uredbe št. 726/2004 določa, da agencija EMA v sodelovanju z državami članicami in Komisijo postavi in vodi evropski spletni portal o zdravilih, namenjen širjenju informacij o zdravilih, odobrenih v Uniji.
B. Italijansko pravo
20. Člen 1(4) decreto‑legge n. 536, 21 ottobre 1996, convertito senza modificazioni dalla legge n. 648, 23 dicembre 1996 (uredba‑zakon št. 536 z dne 21. oktobra 1996, ki je bila brez sprememb preoblikovana v zakon št. 648 z dne 23. decembra 1996,v nadaljevanju: zakon št. 648/96), določa:
„Če ne obstaja veljavna nadomestna terapija, se lahko predpišejo inovativna zdravila, ki imajo dovoljenje za promet v drugih državah, ne pa tudi na nacionalnem ozemlju, zdravila, ki so še v fazi kliničnega preskušanja, in zdravila, namenjena za druge terapevtske indikacije, za katere ni izdano dovoljenje za promet, s seznama, ki ga redno posodablja Commission unica del farmaco [enotna komisija za zdravila] [v nadaljevanju: seznam 648], v skladu s postopki in merili, ki jih je ta sprejela, pri čemer jih od 1. januarja 1997 […] v celoti krije nacionalna zdravstvena služba […]“
21. V skladu s členom 3(2) decreto‑legge n. 36, 20 marzo 2014, convertito con modificazioni dalla legge n. 79, 16 maggio 2014 (uredba‑zakon št. 36 z dne 20. marca 2014, ki je bila s spremembami preoblikovana v zakon št. 79 z dne 16. maja 2014, v nadaljevanju: zakon št. 79/2014), je bil v člen 1 zakona št. 648/96 vključen odstavek 4a, ki določa:
„Tudi če obstaja nadomestna terapija v okviru zdravil, ki so dobila dovoljenje za promet po tem, ko jih je ocenila [agencija AIFA], se zdravila, ki se lahko uporabljajo za drugo terapevtsko indikacijo od tiste, za katero so pridobila dovoljenje za promet, vpišejo na [seznam 648] in [nacionalna zdravstvena služba] povrne stroške zanje, če je ta indikacija znana ter v skladu z medicinskimi in znanstvenimi raziskavami na nacionalni ter mednarodni ravni po parametrih varčnosti in ustreznosti. V tem primeru agencija AIFA vzpostavi instrumente spremljanja za zagotavljanje varnosti bolnikov in pravočasno sprejema potrebne odločitve.“
III. Spor o glavni stvari, vprašanja za predhodno odločanje in postopek pred Sodiščem
22. Družba skupine Novartis je imetnica DP za biotehnološko zdravilo Lucentis, katerega učinkovina je ranibizumab. To DP je bilo izdano po centraliziranem postopku, ki ga določa Uredba št. 726/2004. Namenjeno je zdravljenju starostne degeneracije rumene pege (SDM). Zdravilo Lucentis je v farmacevtski obliki ampule, ki vsebuje 0,23 ml zdravilne raztopine. Vsaka ampula se uporablja za enkratno intravitrealno vbrizgavanje po 0,05 ml. Stroške zdravila Lucentis krije nacionalna zdravstvena služba.
23. Družba skupine Roche je imetnica DP za drugo biotehnološko zdravilo, Avastin, katerega učinkovina je bevacizumab. To zdravilo se po strukturi in farmakologiji nekoliko razlikuje od zdravila Lucentis. Zdravilo Avastin je po centraliziranem postopku pridobilo tudi DP za onkološko zdravljenje. Zdravilo je v farmacevtski obliki ampule, ki vsebuje 4 ml zdravilne snovi za raztopino za infundiranje.
24. Poleg tega nekateri zdravniki zdravilo Avastin predpisujejo za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), čeprav ta terapevtska indikacija ni zajeta z njegovim DP. Iz predložitvene odločbe izhaja, da italijansko pravo dovoljuje nenamensko uporabo zdravila, če zdravnik ob izvrševanju svobode pri izbiri zdravljenja, povezane z njegovim poklicem, meni, da ta koristi zdravju njegovega bolnika. Zdravilo Avastin je torej treba prepakirati, tako da se zdravilna snov odvzame iz prvotne ampule in porazdeli v več injekcij za enkratno uporabo po 0,1 ml za intravitrealno vbrizgavanje.
25. Agencija AIFA je na podlagi člena 1(4a) zakona št. 648/96 in v skladu z mnenjem Consiglio Superiore di Sanità (višji zdravstveni svet, Italija) z dne 15. aprila 2014 sprejela sklep št. 622 z dne 24. junija 2014 (v nadaljevanju: sklep št. 622/2014) o vpisu zdravila „bevacizumab‑Avastin“ na seznam 648 (na katerem so zdravila, katerih stroške uporabe krije nacionalna zdravstvena služba(7)) za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM).(8)
26. Predložitveno sodišče pojasnjuje, da so odločitev italijanskega zakonodajalca, da dovoli tak vpis, najverjetneje narekovali povsem ekonomski razlogi. Po navedbah višjega zdravstvenega sveta v zgoraj navedenem mnenju ena ampula zdravila Lucentis stane nacionalno zdravstveno službo 902 EUR, en odmerek zdravila Avastin za intravitrealno vbrizgavanje pa 82 EUR. V tem mnenju je ta institucija menila, da je pripravek bevacizumaba za intravitrealno uporabo „sterilni galensko magistralni pripravek“.
27. Člen 2(1) sklepa št. 622/2014 določa:
„Zdravilo bevacizumab‑Avastin se dobavlja pod naslednjimi pogoji, katerih namen je varovati bolnika pri uporabi tega zdravila za indikacije, ki niso navedene v njegovi registraciji:
(a) zaradi zagotavljanja sterilnosti lahko zdravilo bevacizumab za intravitrealno uporabo prepakirajo v odmerke za enkratno uporabo izključno bolnišnične lekarne, pri čemer izpolnjujejo predpisane zahteve ob upoštevanju pravil, ki zagotavljajo pravilno pripravo;
(b) bevacizumab za intravitrealno uporabo bolnikom dajejo izključno visoko specializirane oftalmološke službe v javnih bolnišnicah, določenih po regijah;
(c) zdravilo se lahko da bolniku šele po tem, ko ta podpiše izjavo o privolitvi po predhodni seznanitvi z znanstvenimi razlogi, skupaj z ustreznimi informacijami o odobrenih nadomestnih terapijah, katerih strošek pa je za nacionalno zdravstveno službo višji;
(d) vzpostavi se register spremljanja, ki mu je priložen obrazec izjave o neželenih učinkih.“
28. Člen 3 tega sklepa določa, da morajo „uporabniške službe […] zdravilo, katerega stroške krije nacionalna zdravstvena služba, predpisati za posameznega bolnika, tako da izpolnijo elektronski recept […]“.
29. Člen 4 navedenega sklepa določa, da si „[agencija] AIFA pridržuje pravico do drugačnih mnenj in odločitev, ki so primernejši za zagotavljanje varnosti bolnikov […] na podlagi analize podatkov, zbranih s spremljanem ali drugimi razpoložljivimi znanstvenimi dokazi“.
30. Sklep št. 622/2014 je bil s sklepom št. 79 z dne 30. januarja 2015 (v nadaljevanju: sklep št. 79/2015 in, skupaj s sklepom št. 622/2014, sklepa agencije AIFA) spremenjen v delu, v katerem se nanaša na določitev oseb, ki lahko zadevno zdravilo dajejo bolnikom. Med njimi so odslej poleg visoko specializiranih oftalmoloških služb v javnih bolnišnicah, določenih po regijah, tudi vsi tako določeni visoko specializirani bolnišnični centri.(9)
31. Poleg tega predložitveno sodišče navaja, da lekarne pripravljajo zdravilo Avastin za zdravljenje očesnih bolezni na podlagi posameznih zdravniških receptov. Vendar se pri teh receptih ne upoštevajo posebne potrebe posameznega bolnika, tako da je zadevno zdravilo pripravljeno za vsakega bolnika enako, serijsko in večkrat.(10)
32. Družba Novartis Farma je izpodbijala zakonitost sklepov agencije AIFA pred Tribunale amministrativo regionale per il Lazio (upravno sodišče dežele Lacij, Italija). Po njenem mnenju se s temi sklepi omogoča prednost njeni konkurentki, družbi Roche Italia, saj bistveno zmanjšujejo tržni delež zdravila Lucentis za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM).
33. Ta tožba je bila zavrnjena s sodbo z dne 13. januarja 2016. Družba Novartis Farma je nato zoper navedeno sodbo vložila pritožbo pri Consiglio di Stato (državni svet).
34. V okviru pritožbe se sklicuje na „posredno“ nezakonitost sklepov agencije AIFA, ker naj bi bilo s členom 3(2) zakona št. 79/2014, s katerim je bil vključen člen 1(4a) zakona št. 648/96, ki je pravna podlaga teh sklepov, kršeno pravo Unije v delu, v katerem se dovoljuje vpis na seznam 648 za zdravila, ki se uporabljajo za terapevtske indikacije, ki niso zajete z njihovim DP, čeprav na trgu obstajajo zdravila, odobrena za te indikacije.
35. Družba Novartis Farma trdi, da se z navedeno določbo krši člen 6(1) Direktive 2001/83, v skladu s katerim je treba za vsako spremembo zlasti terapevtskih indikacij, jakosti, poti uporabe ali opremljanja zdravila pridobiti novo DP ali spremeniti veljavno DP. Odstopanje od te določbe naj bi bilo dovoljeno le na podlagi člena 3, točka 1, ali člena 5(1) Direktive 2001/83, ki pa naj se v obravnavani zadevi ne bi uporabljala. Kršitev člena 6(1) te direktive naj bi povzročila tudi kršitev člena 1(3) Direktive 89/105.
36. Poleg tega Družba Novartis Farma zatrjuje, da člen 3(2) zakona št. 79/2014 v delu, v katerem je agenciji AIFA dodeljena pristojnost za spremljanje nenamenske uporabe zdravil, posega v pristojnosti, ki so na področju dovoljenj za trženje zdravil in farmakovigilance z Uredbo št. 726/2004 dodeljene agenciji EMA.
37. Agencija AIFA v svojo obrambo zlasti zatrjuje, da priprava zdravila Avastin za zdravljenje očesnih bolezni ni industrijska. Zato naj tako pripravljeno zdravilo ne bi spadalo na področje uporabe Direktive 2001/83 in naj bi se v smislu člena 3, točka 1, te direktive štelo za „magistralno zdravilo“. Poleg tega bi se lahko Italijanska republika sklicevala na možnost odstopanja od določb te direktive na podlagi njenega člena 5(1). Agencija AIFA vsekakor meni, prvič, da se spor o glavni stvari ne nanaša na dajanje zdravila v promet, ampak le na njegovo uporabo zunaj DP. Drugič, člen 40(2), drugi pododstavek, navedene direktive naj bi omogočal, da se zadevni postopki izvedejo brez dovoljenja za proizvodnjo. Poleg tega naj pristojnost za spremljanje, priznana agenciji AIFA, ne bi v ničemer posegala v pristojnosti agencije EMA.
38. V teh okoliščinah je Consiglio di Stato (državni svet) prekinil odločanje in Sodišču v predhodno odločanje predložil ta vprašanja:
„1. Ali določbe Direktive [2001/83], zlasti njena člena 5 in 6, tudi v povezavi z drugo uvodno izjavo te direktive, nasprotujejo uporabi nacionalnega zakona […], ki naj bi za zmanjšanje izdatkov prek vključitve na seznam zdravil, ki jih povrne nacionalna zdravstvena služba, spodbujala uporabo zdravila zunaj terapevtskih indikacij, za katere je bilo izdano [DP], za vse bolnike, brez upoštevanja terapevtskih potreb posameznih bolnikov ter čeprav na trgu obstajajo in so na voljo zdravila, ki so bila odobrena za zadevno terapevtsko indikacijo?
2. Ali se člen 3(1) Direktive [2001/83] […] lahko uporablja, če je bilo zdravilo pripravljeno v lekarni po zdravniškem receptu za posameznega bolnika, vendar serijsko, na enak način in večkrat, ne da bi se upoštevale posebne potrebe posameznega bolnika, pri čemer je bilo zdravilo izdano bolnišnici in ne bolniku (ob upoštevanju, da je zdravilo umeščeno v razred H‑OSP [zdravila, ki se uporabljajo izključno v bolnišnicah]) ter je bilo uporabljeno v strukturi, ki poleg tega ni enaka tisti, v kateri je bilo pripravljeno?
3. Ali določbe Uredbe [št. 726/2004], zlasti njeni členi 3, 25 in 26 ter Priloga, ki [agenciji EMA] dodeljujejo izključno pristojnost za ocenjevanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravil, katerih terapevtska indikacija je zdravljenje onkoloških patologij, v okviru postopka izdaje [DP] (obvezni centralizirani postopek) ali za spremljanje in usklajevanje ukrepov farmakovigilance, ko je bilo zdravilo dano na trg, nasprotujejo uporabi nacionalnega zakona, ki nacionalnemu regulativnemu organu (agencija AIFA) dodeljuje izključno pristojnost za odločanje glede varnostnih vidikov zdravil, povezanih z njihovo nenamensko uporabo, za katere avtorizacijo je izključno pristojna [Komisija] ob upoštevanju tehnično‑znanstvenih ocen, ki jih izvede [agencija EMA]?
4. Ali določbe Direktive [89/105], zlasti njen člen 1(3), nasprotujejo uporabi nacionalnega zakona, ki bi državi članici dovoljeval, da v okviru lastnih odločitev na področju povračil izdatkov za zdravstveno varstvo prejemniku omogoča povračilo izdatkov za zdravilo, ki se ne uporablja za terapevtske indikacije, določene v [DP], ki ga je [Komisija] ali posebna evropska agencija izdala po postopku centralizirane ocene, ne da bi bili izpolnjeni pogoji iz členov 3 in 5 Direktive [2001/83]?“
39. Pisna stališča so predložili Novartis Farma, Roche Italia, Società Oftalmologica Italiana (SOI) – Associazione Medici Oculisti Italiani (AMOI) (SOI‑AMOI), Regione Emilia‑Romagna (dežela Emilija‑Romanja, Italija), Regione Veneto (dežela Benečija, Italija), irska italijanska, grška, poljska, finska in švedska vlada ter Komisija.
40. Obravnave 26. aprila 2018 so se udeležili Novartis Farma, Roche Italia, SOI‑AMOI, deželi Emilija‑Romanja in Benečija, italijanska in poljska vlada ter Komisija.
IV. Analiza
A. Prvo in drugo vprašanje
1. Uvodne ugotovitve
41. Consiglio di stato (državni svet) s prvim vprašanjem v bistvu sprašuje, ali farmacevtski predpisi v Unije nasprotujejo določbi nacionalne zakonodaje, kot je člen 1(4a) zakona št. 648/96, ki dovoljuje povračilo stroškov za nenamensko uporabo zdravil zgolj zaradi omejitve izdatkov nacionalnega sistema zdravstvenega zavarovanja, čeprav obstajajo zdravila, katerih DP zajema te indikacije. Po navedbah tega sodišča se s to možnostjo povračila spodbuja nenamenska uporaba, ne da bi se upoštevale terapevtske zahteve posameznega bolnika.
42. Prvi vidik tega vprašanja se nanaša na skladnost take določbe s členom 6(1) Direktive 2001/83. Ta dajanje zdravil v promet v državah članicah pogojuje s predhodno pridobitvijo DP. Ko zdravilo pridobi prvotno DP, je treba za vsak dodatek ali spremembo v zvezi z jakostjo, potjo uporabe, opremljanjem ali terapevtskimi indikacijami pridobiti novo DP ali spremeniti prvotno DP.(11)
43. Predložitveno sodišče želi v primeru nezdružljivosti določbe, kot je člen 1(4a) zakona št. 648/96, z zahtevami iz člena 6(1) Direktive 2001/83 z drugim vidikom prvega vprašanja izvedeti, ali člen 5(1) te direktive državi članici v položaju, kakršen je ta v postopku v glavni stvari, dovoljuje odstopanje od teh zahtev.
44. To sodišče meni, da bi neskladnost člena 1(4a) zakona št. 648/96 z Direktivo 2001/83 povzročila nezakonitost sklepov, s katerimi je agencija AIFA na podlagi te določbe zdravilo Avastin vpisala na seznam zdravil, katerih stroški se povrnejo, za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), pri čemer je opredelila pogoje, pod katerimi se lahko to zdravilo prepakira in da bolnikom.
45. V zvezi s tem je treba poudariti, da so v skladu s členom 168(7) PDEU organizacija in upravljanje zdravstvenih storitev ter razporejanje dodeljenih virov v pristojnosti držav članic. Ta pristojnost držav članic je potrjena v členu 4(3) Direktive 2001/83 in členu 1, drugi odstavek, Uredbe št. 726/2004, v skladu s katerima določbe teh instrumentov ne vplivajo na pooblastila organov držav članic, kar zadeva določanje cen zdravil ali vključevanje zdravil v programe nacionalnega zdravstvenega zavarovanja, na podlagi zdravstvenih, ekonomskih in socialnih pogojev.
46. Kot izhaja iz sodne prakse, so države članice pristojne tudi za sprejetje pravil, namenjenih ureditvi porabe farmacevtskih proizvodov v interesu finančnega ravnovesja njihovih sistemov zagotavljanja zdravstvenega skrbstva,(12) in pogojev, pod katerimi lahko zdravniki predpisujejo zdravila(13). Kadar je to primerno, morajo torej države članice same urejati izvrševanje svobode zdravnikov pri izbiri zdravljenja.(14)
47. Vendar je Sodišče večkrat razsodilo, da morajo države članice te pristojnosti izvrševati ob upoštevanju prava Unije.(15) Po mojem mnenju iz tega izhaja, da pravo Unije ne nasprotuje temu, da se iz nacionalnih sistemov zdravstvenega zavarovanja držav članic krijejo stroški nenamenske uporabe zdravila, vendar le če je to zdravilo dano v promet in proizvedeno ob upoštevanju farmacevtskih predpisov Unije. Država članica s politiko povračila stroškov zdravil ne more ustrezno podpirati dajanja v promet ali proizvodnje zdravil, ki nimajo dovoljenj, zahtevanih z navedenimi predpisi, ne da bi se tem predpisom odvzel polni učinek.
48. Poleg tega, ali ni člen 1(4a) zakona št. 648/96 v delu, v katerem se agenciji AIFA priznava možnost, da določi kritje stroškov nenamenske uporabe zdravil v okviru nacionalne zdravstvene službe, čeprav na trgu obstajajo odobrena nadomestna zdravila, v nasprotju s pravom Unije, ne glede na to, ali se tako kritje dojema kot spodbujanje k predpisovanju teh zdravil ali ne.(16) Vendar pa mora biti povračilo omejeno na zdravila, ki se proizvajajo in tržijo v skladu s farmacevtskimi predpisi Unije.
49. Da bi se glede na te preudarke predložitvenemu sodišču lahko dal koristen odgovor,(17) mu je treba predložiti elemente, na podlagi katerih bo lahko ugotovil, ali se sklepi, katerih zakonitost je predmet spora o glavni stvari in s katerimi je agencija AIFA uveljavila možnost iz člena 1(4a) zakona št. 648/96, nanašajo na taka zdravila. Naj v zvezi s tem spomnim, da se sklepi agencije AIFA nanašajo na zdravila, ki so bila v lekarnah ob upoštevanju pogojev, določenih v teh sklepih, iz ampul zdravila Avastin prepakirana v več injekcij, ki vsebujejo le odmerek, potreben za enkratno intravitrealno vbrizgavanje, in so bile izdane bolnišnicam, v katerih jih bodo dali bolnikom.
50. Pri takem ugotavljanju je treba, prvič, preučiti, ali ta zdravila spadajo na področje uporabe Direktive 2001/83 (razdelek 2). Ta problematika je tudi predmet drugega vprašaja, ki ga je postavilo predložitveno sodišče. Ob domnevi, da se ta direktiva uporablja za navedena zdravila, bo treba, drugič, opredeliti vsebino zahtev, ki jih nalaga v zvezi z dajanjem v promet in proizvodnjo zdravil v položaju, kakršen je ta v postopku v glavni stvari (razdelek 3). Če bi bile v obravnavanem primeru te zahteve kršene, bi bilo treba, tretjič, preučiti, ali lahko zadevna država članica kljub temu od njih odstopa na podlagi člena 5(1) navedene direktive (razdelek 4).
51. S sodbo Novartis Pharma(18) je bilo že podano razlogovanje, ki omogoča odgovor na ta vprašanja. Vendar pa se dejansko stanje v zadevi, v kateri je bila izdana ta sodba, razlikuje od dejanskega stanja v sporu o glavni stvari, saj se je ta zadeva nanašala na to, da je družba, ki je prepakirala zdravilo Avastin, nato te posamezne odmerke izdajala lekarnam, ki so jih naročile. Natančneje, ker zdravilo ni bilo prepakirano v lekarni, je bila uporaba člena 3, točka 1, Direktive 2001/83 že od vsega začetka izvzeta, tako da Sodišče tega vidika ni obravnavalo. Ta določba se namreč nanaša le na zdravila, pripravljena v lekarni po zdravniškem receptu za določenega bolnika, splošno znana kot „magistralna zdravila“. Položaj iz postopka v glavni stvari pa se nasprotno nanaša na prepakiranje zdravila Avastin v lekarnah za dobavo bolnišnicam.
2. Vključitev zdravila Avastin, kot je pripravljeno za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), na področje uporabe Direktive 2001/83
52. Predložitveno sodišče želi z drugim vprašanjem izvedeti, ali je zdravilo, kot je to, ki je na podlagi sklepov agencije AIFA s postopki delitve zdravila Avastin na manjše enote in njegovim prepakiranjem pridobljeno za oftalmološko uporabo, izvzeto s področja uporabe Direktive 2001/83 na podlagi njenega člena 3, točka 1.
53. Natančneje, sprašuje, ali je tako zdravilo zajeto s pojmom „magistralno zdravilo“ v smislu te določbe, kadar se zadevni postopki, čeprav potekajo v lekarnah na podlagi posameznih zdravniških receptov, opravljajo serijsko v enakih jakostih za vsakega bolnika. Prav tako Sodišče sprašuje, kako v teh okoliščinah vpliva dejstvo, da se zdravilo daje v strukturi, ki se razlikuje od strukture, v kateri so potekali ti postopki.
54. Poleg tega, čeprav v drugem vprašanju za predhodno odločanje ta problematika ni posebej omenjena, dežela Benečija, SOI‑AMOI in grška vlada trdijo, da delitev zdravila Avastin na manjše enote in njegovo prepakiranje za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM) ni industrijska proizvodnja. Zato naj dobljeni proizvod, poleg tega, da je vsekakor izključen s področja uporabe Direktive 2001/83 na podlagi njenega člena 3, točka 1, ne bi spadal na to področje uporabe, kot je pozitivno opredeljeno v členu 2(1) te direktive.(19)
55. Naj že na začetku poudarim, da če bi bilo treba na drugo vprašanje predložitvenega sodišča odgovoriti pritrdilno, bi bil torej ta proizvod izvzet ne samo iz zahtev glede dajanja v promet in proizvodnje, ampak tudi iz vseh drugih zahtev navedene direktive, vključno z zahtevami v zvezi s farmakovigilanco. Področje uporabe te direktive je namreč na splošno omejeno z določbami naslova II Direktive 2001/83, med katerimi sta člena 2 in 3.
56. Menim, da je odgovor na to vprašanje odvisen predvsem od tega, ali je treba za namene uporabe te direktive zdravilo, odvzeto iz originalne ampule in preneseno v več injekcij za enkratno uporabo, namenjenih oftalmološki uporabi, šteti ali ne za zdravilo, ki se razlikuje od zdravila Avastin, ki ga je razvila skupina Roche in katerega terapevtske indikacije v onkologiji so zajete z njegovim DP.(20)
57. Naj v zvezi s tem opozorim, da priprava zdravila Avastin za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM) vključuje spremembe jakosti, pakiranja in poti uporabe tega zdravila. Nasprotno pa niti v predložitveni odločbi niti v spisu, predloženem Sodišču, ni navedeno, da naj bi ta priprava vplivala na samo zdravilno snov. Nasprotno, s sklepi agencije AIFA je dovoljeno zgolj prepakiranje zdravila Avastin v enkratne odmerke, in to pod pogoji, ki zagotavljajo sterilnost.(21)
58. V teh okoliščinah je že iz sklepov, izpeljanih iz sodbe Novartis Pharma,(22) razvidno, da tako prepakiranega zdravila ni mogoče šteti za proizvod, ki se za namene uporabe Direktive 2001/83 razlikuje od zdravila Avastin.(23)
59. Sodišče je v tej sodbi preučilo, ali mora družba za dejavnosti, ki vključujejo delitev zdravila Avastin na manjše enote in prepakiranje ampul v injekcije, ki vsebujejo le odmerek, predpisan z receptom zdravnika za enkratno intravitrealno vbrizgavanje, ter izdajanje teh injekcij lekarnam naročnicam, pridobiti DP. Sodišče meni, da če se s temi postopki zdravilo ne spremeni in če se izvajajo izključno na podlagi posameznih zdravniških receptov, teh dejavnosti ni mogoče enačiti z novim dajanjem na trg zdravila iz točke 1 Priloge k Uredbi št. 726/2004, tako da naj ne bi bilo potrebno DP. Preverjanje, ali so ti pogoji izpolnjeni, je Sodišče prepustilo nacionalnemu sodišču,(24) pri čemer se je to sodišče v predložitveni odločbi oprlo na domnevo, da se z delitvijo zdravila Avastin na manjše enote in njegovim prepakiranjem ne spreminja njegova sestava.(25)
60. Zdi se mi, da je ta pristop temeljil na zamisli, da s spremembami jakosti, pakiranja in poti uporabe zdravila Avastin za njegovo nenamensko uporabo, če se ne spremeni sama zdravilna snov, ne nastane drugo zdravilo za namene uporabe farmacevtskih predpisov Unije.(26)
61. Menim, da kadar se s prepakiranjem zdravila, ki spada na področje uporabe Direktive 2001/83, v več posameznih odmerkov ne spremeni zdravilna snov, ostane tako prepakirano zdravilo zajeto s to direktivo. Posledično za to zdravilo med drugim še naprej velja sistem farmakovigilance, določen z navedeno direktivo.(27)
62. Kot namreč dokazuje besedilo členov 2 in 3 Direktive 2001/83, je njena uporaba določena glede na vsako zdravilo, ki je obravnavano kot tako, in ne glede na vsak postopek, ki ga vključuje. Tako kot je v bistvu trdila Irska, če zdravilo spada na področje uporabe navedene direktive, so vsi postopki, ki jih vključuje – med katerimi so prvotna proizvodnja, dajanje v promet in po potrebi delitev na manjše enote ter naknadno prepakiranje – urejeni s to direktivo.
63. S tega vidika je v uvodni izjavi 35 Direktive 2001/83 navedeno, da je njen namen zagotoviti nadzor nad celotno verigo distribucije zdravil, od njihove izdelave do izdajanja javnosti (pri čemer obveznosti farmakovigilance veljajo po tem izdajanju javnosti). Ta cilj bi bil izničen, če bi se zaradi posredovanja lekarne, ki prilagodi jakost in pakiranje zdravila, da se omogoči njegovo dajanje bolnikom – tako v okviru nenamenske uporabe kot zdravljenja, ki je zajeto z DP za to zdravilo –(28) prekinila ta nadzorna veriga.
64. Tako naj bi bilo tudi, če postopki delitve na manjše enote in prepakiranja zadevnega zdravila, obravnavani ločeno, ne bi bili industrijski in bi jih lekarne izvajale na podlagi posameznih receptov.
65. Ta okoliščina pa lahko vpliva na vsebino zahtev, ki jih Direktiva 2001/83 določa za te postopke in izdajo tako prepakiranega zdravila bolnišnicam. Zato bo upoštevna za ugotavljanje, ali morajo lekarne imeti, na eni strani, dovoljenje za proizvodnjo na podlagi člena 40(1) te direktive, da lahko eno ampulo zdravila Avastin prepakirajo v več injekcij za enkratno uporabo, in, na drugi strani, DP na podlagi člena 6(1) navedene direktive, da lahko te injekcije dobavijo bolnišnicam.(29)
66. V zvezi s tem moram takoj pojasniti, da člen 40(2), drugi pododstavek, Direktive 2001/83 določa, da se to dovoljenje ne zahteva za pripravo, delitev zdravila na manjše enote, spremembe v pakiranju ali opremljanju zdravil, kadar se ti postopki izvajajo izključno za promet na drobno prek farmacevtov v lekarnah ali prek oseb, ki so v državah članicah zakonito pooblaščene za izvajanje tovrstnih postopkov. To posebno odstopanje ne bi imelo polnega učinka, če bi dejstvo, da lekarna razdeli zdravilo na manjše enote in ga prepakira ob predložitvi posameznih receptov, pomenilo, da je to zdravilo izvzeto s področja uporabe te direktive in da so s tem ti postopki takoj izvzeti iz pravila, da se načeloma zahteva dovoljenje za proizvodnjo.
67. Zaradi izčrpnosti dodajam, da če bi lekarne izvajale postopke, s katerimi bi se spremenila zdravilna snov obstoječega zdravila, ki ima DP,(30) bi se moral tako dobljen proizvod šteti za novo zdravilo za namene uporabe farmacevtskih predpisov Unije. Nato bi bilo treba preveriti, ali ta proizvod spada na področje uporabe Direktive 2001/83 ali ne, in zlasti, ali je z njega izvzet na podlagi člena 3, točka 1, te direktive.
68. Sodišče je v sodbi Abcur(31) razsodilo, da se za uporabo te določbe zahteva le izpolnitev pogojev, ki so v njej izrecno določeni. Prav tako je pojasnilo, da pogoj, da mora lekarna zadevno zdravilo pripraviti „po zdravniškem receptu za posameznega bolnika“, pomeni, da mora biti recept napisan pred pripravo zdravila. Navedena priprava mora torej biti posebej izvedena za predhodno določenega bolnika.
69. Poleg tega Sodišče ni zahtevalo, da so zdravniški recepti prilagojeni posameznemu bolniku glede na različne terapevtske potrebe. Tako okoliščina, da naj bi bila enaka jakost predpisana za vse bolnike v skladu s standardiziranim zdravniškim protokolom, ne bi preprečevala uporabe člena 3, točka 1, Direktive 2001/83.(32) Prav tako ni pomembno, ali se zadevno zdravilo daje v drugačni strukturi, kot jo pozna lekarna, ki ga je pripravila, ker v tej določbi tak pogoj ni naveden.
3. Zahteve na področju dajanja v promet in proizvodnje
a) Potreba po DP
70. Iz predložitvene odločbe je razvidno, da lekarne, ki ampule zdravila Avastin prepakirajo v posamezne injekcije in jih izdajo bolnišnicam, za to nimajo DP. Zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), kot tudi ne jakost, pot uporabe in oblika pakiranja, zahtevani za to terapevtsko indikacijo, torej niso zajeti niti z DP za zdravilo Avastin, katerega imetnik je skupina Roche, niti z novimi DP, ki naj bi jih pridobile te lekarne.
71. Kot sem navedel zgoraj, je Sodišče že v sodbi Novartis Pharma(33) razsodilo, da lahko družba ampule zdravila Avastin razdeli na manjše enote in jih prepakira ter tako dobljene injekcije za enkratno uporabo dobavi lekarnam, ne da bi predhodno pridobila DP, če se z delitvijo na manjše enote in prepakiranjem, prvič, zdravilo ne spremeni, in drugič, se ti postopki izvajajo na podlagi posameznih receptov.
72. Prvi od pogojev, navedenih v tej sodbi, ki sem ga že zgoraj preučil, se zdi v obravnavani zadevi izpolnjen.(34) Drugi pogoj je izpolnjen, če se zadevno zdravilo pripravi zgolj ob predložitvi posameznih zdravniških receptov, ne da bi se poleg tega zahtevalo, da je na vsakem od teh receptov predpisana prilagojena jakost. Sodišče namreč ni ugotovilo, da okoliščina, da je zadevna družba v zadevi, v kateri je bila izdana navedena sodba, serijsko proizvajala standardizirane odmerke zdravila Avastin za zdravljenje očesnih bolezni, preprečuje izpolnitev tega pogoja.
73. Pristop Sodišča je namreč temeljil bolj na ugotovitvi, da se delitev na manjše enote in prepakiranje na podlagi posameznih receptov izvaja po tem, ko je zdravilo dano na trg in ustreza procesu, ki bi ga, če ta družba ne bi izvajala te dejavnosti, „lahko izvajali na svojo odgovornost zdravniki, ki predpisujejo zdravila, ali celo lekarne same v svojih laboratorijih ali bolnišnicah“.(35) Drugače povedano, ti postopki sledijo logiki izdajanja zdravila posameznim bolnikom, ki jih je predhodno določil njihov zdravnik, in ne logiki dajanja v promet za vse nedoločene osebe. V obravnavanem primeru morajo na podlagi sklepov agencije AIFA delitev na manjše enote in prepakiranje zdravila Avastin izvajati prav bolnišnične lekarne.(36)
74. Zato za dejavnost lekarn, pooblaščenih v ta namen s sklepi agencije AIFA, ki vključuje delitev ampul zdravila Avastin na manjše enote in njihovo prepakiranje na podlagi posameznih zdravniških receptov, ne da bi bila spremenjena njegova zdravilna snov, ter nato izdajo tako dobljenih posameznih odmerkov bolnišnicam, ki jih bodo dajale bolnikom, ni treba pridobiti DP.
75. Glede na navedeno in kot je Sodišče poudarilo v sodbi Novartis Pharma,(37) se za zdravilo Avastin, kot je pripravljeno za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), še naprej uporabljajo določbe Direktive 2001/83, zlasti kar zadeva njegovo proizvodnjo. S tega vidika je treba preučiti, ali je treba za delitev zdravila Avastin na manjše enote in njegovo prepakiranje pridobiti dovoljenje za proizvodnjo na podlagi člena 40(1) te direktive. Čeprav predložitveno sodišče te določbe ni navedlo v vprašanjih, se zdi, da jo je treba preučiti, da bi se mu podal koristen odgovor. Pisna stališča v zvezi s tem so Sodišču predložili družba Roche Italia, deželi Benečija in Emilija‑Romanja, SOI‑AMOI, poljska vlada in Komisija.
b) Potreba po dovoljenju za proizvodnjo
76. Člen 40(1) Direktive 2001/83 državam članicam nalaga, da morajo za proizvodnjo zdravil, ki spadajo na področje uporabe te direktive, zahtevati izdajo dovoljenja na podlagi nacionalnega prava. V skladu s členom 40(2), prvi pododstavek, navedene direktive se tako dovoljenje zahteva za celoten in del postopka proizvodnje ter za različne postopke delitve zdravila na manjše enote, pakiranja ali opremljanja zdravil (ki se lahko, kot v obravnavanem primeru, izvajajo po dajanju tega zdravila v promet).
77. V členih od 41 do 53 Direktive 2001/83 so podrobno določeni pogoji, ki jih morajo izpolnjevati ti nacionalni sistemi dovoljenj. Natančneje, zadevni proizvajalec mora predložiti vlogo, ki ji priloži različne podrobne podatke.(38) Pristojni organ zadevne države članice izda dovoljenje za proizvodnjo zdravil šele, ko preveri točnost teh podatkov.(39) Dovoljenje za proizvodnjo torej pomeni, da je treba poleg upoštevanja zahtev, ki jih določajo nacionalni predpisi na področju proizvodnje zdravil, pridobiti tudi poseben posamični akt, ki imetnika pooblašča za proizvodnjo zdravil.
78. V obravnavanem primeru je s sklepi agencije AIFA določeno, da lahko samo „bolnišnične lekarne, ki izpolnjujejo predpisane zahteve ob upoštevanju pravil, ki zagotavljajo ustrezno pripravo“ zdravilo Avastin razdelijo na manjše enote in ga prepakirajo za zdravljenje očesnih bolezni.(40) Vendar pa niti v teh sklepih niti v informacijah v spisu, predloženem Sodišču, ni navedeno, da bi morale te lekarne imeti dovoljenje za proizvodnjo. Na obravnavi je italijanska vlada izjavila, da po podatkih, ki jih ima, ti postopki niso zajeti z dovoljenji za proizvodnjo v smislu člena 40(1) Direktive 2001/83.
79. Če bo predložitveno sodišče potrdilo, da lekarne, pooblaščene za delitev zdravila Avastin na manjše enote in njegovo prepakiranje na podlagi sklepov agencije AIFA, takih dovoljenj nimajo, bi lahko za te postopke še vedno veljalo odstopanje, določeno v členu 40(2), drugi pododstavek, te direktive.(41)
80. Upravičenost do tega odstopanja predpostavlja, prvič, da se zadevni postopki izvajajo „prek farmacevtov v lekarnah ali prek oseb, ki so v državah članicah zakonito pooblaščene za izvajanje tovrstnih postopkov“. Ta pogoj bi bilo treba šteti za izpolnjen, kadar se ti postopki izvajajo ob upoštevanju okvira, določenega s sklepi agencije AIFA.
81. Drugič, preveriti bi bilo treba, ali se delitev zdravila Avastin na manjše enote in njegovo prepakiranje izvaja „izključno za promet na drobno“.
82. Pojem „promet na drobno“ v Direktivi 2001/83 ni opredeljen. Običajno pomeni dobavo proizvodov javnosti po enotah ali v manjših količinah. Sodišče je v sodbi Coronna(42) ta pojem razlagalo kot nasprotje pojma „promet na debelo“. Ta je opredeljen v členu 1, točka 17, Direktive 2001/83, ki ga razlikuje prav od izdajanja zdravil širši javnosti.(43)
83. Kot izhaja iz sodbe Novartis Pharma,(44) se za upoštevanje tega pogoja ne zahteva, da se zdravila, razdeljena na manjše enote in prepakirana, dobavijo neposredno bolnikom, ki so jim namenjena.(45) V zadevi, v kateri je bila izdana ta sodba, so bile posamezne injekcije, pridobljene iz ampul zdravila Avastin, namreč dobavljene lekarnam, ki so jih naročile. Sodišče ni ugotovilo, da ta okoliščina preprečuje izpolnitev navedenega pogoja, ker je pomenila samo, da zadevni postopki dejansko sledijo logiki prometa na drobno prek lekarn. V zvezi s tem je pripisalo poseben pomen vprašanju, ali se zadevni postopki izvajajo zgolj na podlagi posameznih zdravniških receptov.(46)
84. V obravnavani zadevi je iz predložitvene odločbe razvidno, da se zdravilo Avastin deli na manjše enote in prepakira ob predložitvi takih receptov. Tako pripravljeni posamezni odmerki se dobavijo bolnišnicam, kjer se dajejo zadevnim bolnikom. Poleg tega spada zdravilo Avastin v razred zdravil, ki se lahko dajejo izključno v bolnišnicah, tako da ga ni mogoče izdati neposredno bolnikom. Menim, da v teh okoliščinah za delitev zdravila Avastin na manjše enote in njegovo prepakiranje ni potrebno dovoljenje za proizvodnjo.
85. Vendar pa je družba Roche Italia Sodišče opozorila, da naj bi lekarne na drobno zdravilo Avastin prepakirale v večjih količinah, ne da bi predhodno prejele poimenske recepte, kot se zahteva z italijanskim pravom in pravom Unije. Še več, te lekarne naj bi tako prepakirano zdravilo dobavljale oftalmologom za uporabo v njihovih zasebnih ordinacijah, medtem ko se z nacionalnimi predpisi zahteva, da se daje samo v bolnišnicah.
86. Menim, da tudi če bi bilo to dokazano, dejstvo, da naj bi nekatere lekarne to zdravilo pripravljale in izdajale ob kršenju zahtev italijanskega prava in prava Unije, ni upoštevno za odgovor na vprašanja predložitvenega sodišča. Take prakse namreč ne bi spadale okvir, ki ga določajo sklepi agencije AIFA in člen 1(4a) zakona št. 648/96, ki je njegova pravna podlaga. Zato ne bi mogle vplivati na njegovo veljavnost. Kot so na obravnavi poudarili SOI‑AMOI, italijanska vlada in Komisija, morajo italijanski organi te morebitne nezakonite prakse kaznovati.(47)
87. Ob upoštevanju zgornjih preudarkov za postopke delitve zdravila Avastin na manjše enote in njegovo prepakiranje ni potrebno dovoljenje za proizvodnjo v skladu s členom 40(1) Direktive 2001/83, če se izvajajo na podlagi posameznih receptov prek lekarn, ki so za to pooblaščene na podlagi sklepov agencije AIFA. Za izdajo tako pridobljenih proizvodov bolnišničnim centrom, da jih dajo bolnikom, pa ni treba pridobiti DP na podlagi člena 6(1) te direktive v povezavi s členom 3(1) Uredbe št. 726/2004.
88. Če se pri postopkih, kot so ti iz sklepov agencije AIFA upoštevajo zahteve določb Direktive 2001/83 v zvezi z dajanjem v promet in proizvodnjo zdravil, zakonitost teh sklepov ni odvisna od vprašanja – ki je predmet drugega vidika prvega vprašanja za predhodno odločanje – ali lahko Italijanska republika odstopa od določb te direktive na podlagi njenega člena 5(1).
89. Zaradi izčrpnosti bom to vprašanje vseeno obravnaval, če bi se izkazalo, da je odgovor na to vprašanje nujen za rešitev spora o glavni stvari, ker bi Sodišče razsodilo, da se s takimi postopki kršijo te zahteve.
4. Uporaba člena 5(1) Direktive 2001/83
90. Drugi vidik prvega vprašanja za predhodno odločanje se nanaša na uporabo možnosti, ki jo imajo države članice na podlagi člena 5(1) Direktive 2001/83, da v položaju, kakršen je ta v postopku v glavni stvari, nekatera zdravila na podlagi nacionalnih zakonodaj izvzamejo iz uporabe določb te direktive.(48)
91. Za uveljavljanje te možnosti je treba upoštevati dva pogoja. Prvič, zadevna država članica si mora prizadevati za izpolnjevanje „posebnih potreb“, drugič, zdravila morajo biti izdana „v odgovor na prostovoljna dobroverna naročila, ki so pripravljena v skladu s specifikacijami pooblaščenega zdravstvenega delavca in ki jih bodo posamezni bolniki uporabljali na njegovo neposredno osebno odgovornost.“
92. Sodišče je v sodbi Komisija/Poljska(49) preučilo, v kolikšni meri člen 5(1) Direktive 2001/83 dovoljuje, da se zdravilo trži v državi članici, ne da bi bilo zajeto z DP na podlagi člena 6(1) te direktive.
93. Ko je Sodišče pojasnilo, da je treba člen 5(1) Direktive 2001/83 razlagati ozko, ker pomeni odstopanje, je razsodilo, prvič, da se pojem „posebne potrebe“ iz te določbe nanaša le na posamezne primere, ki so upravičeni na podlagi ugotovitev medicinskega osebja, in predpostavlja, da je zdravilo potrebno za zadovoljitev potreb bolnikov. Drugič, zahteva, da je zadevno zdravilo izdano na podlagi „prostovoljnega dobrovernega naročila“, kaže na to, da mora to zdravilo predpisati zdravnik po dejanskem pregledu svojih bolnikov in izključno iz terapevtskih razlogov.(50)
94. Sodišče je na podlagi tega sklepalo, da se možnost, ki jo določa ta določba, nanaša zgolj na primere, v katerih zdravnik meni, da zdravstveno stanje njegovih posameznih bolnikov zahteva dajanje zdravila, za katero na nacionalnem trgu ni odobreno enakovredno zdravilo, to je zdravilo z enakimi učinkovinami, enako jakostjo in obliko, ali da tako zdravilo trenutno ni na voljo na tem trgu.(51)
95. Poleg tega je Sodišče pojasnilo, da finančni razlogi sami po sebi ne morejo voditi do priznanja obstoja takih posebnih potreb. Izrecno je zavrnilo možnost, da se država članica sklicuje na člen 5(1) Direktive 2001/83, ki se mora še naprej uporabljati samo izjemoma in katerega edini cilj mora biti spodbujanje finančnega ravnovesja njenega sistema socialne varnosti ali omogočati bolnikom z omejenimi finančnimi sredstvi dostop do potrebnega zdravljenja.(52)
96. Sodišče je v sodbi Novartis Pharma(53) ta načela uporabilo za pojasnitev, pod katerimi pogoji bi člen 5(1) Direktive 2001/83 dovoljeval izvzetje postopkov delitve zdravila Avastin na manjše dele in njegovo prepakiranje za oftalmološko uporabo iz zahteve po pridobitvi dovoljenja za proizvodnjo na podlagi člena 40(1) te direktive.
97. Na podlagi tega je sklepalo, da sta učinkovini zdravil Avastin in Lucentis različni, zato lahko „zdravnik […] glede na dano stanje bolezni in izključno terapevtske preudarke, ki se nanašajo na njegove bolnike, vključno z načinom uporabe zdravila, oceni, da je zdravljenje zunaj DP z zdravilom Avastin, za katero je izdano dovoljenje za promet Skupnosti, glede na farmacevtsko obliko in odmerjanje, za katera meni, da sta ustrezna, primernejše od zdravljenja z zdravilom Lucentis“.(54)
98. Glede na to sodno prakso se lahko država članica sklicuje na odstopanje, določeno v členu 5(1) Direktive 2001/83, da bi zdravilo Avastin, pripravljeno za zdravljene starostne degeneracije rumene pege (SDM), izvzela iz zahtev te direktive bodisi za dajanje v promet ali proizvodnjo zdravil, samo v primeru, v katerem bolnika ne bi bilo mogoče zdraviti z zdravilom, odobrenim za to terapevtsko indikacijo.(55) Tako bi bilo, če bi bila zdravila, katerih DP zajema zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), kot je Lucentis, neučinkovita ali kontraindicirana za določenega bolnika oziroma ne bi bila na razpolago na trgu države članice.
99. V nasprotju s tem, kar v bistvu trdita dežela Emilija‑Romanja in italijanska vlada, pa ta predpostavka ne vključuje primera, v katerem zdravnik izbere zdravilo za nenamensko uporabo zgolj zaradi omejitve izdatkov, ki bremenijo sistem zdravstvenega zavarovanja. Čeprav bi bilo to zdravilo enako učinkovito in varno kot zdravila, katerih DP zajema zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), pa v takem primeru ni upravičena uporaba odstopanja, določenega v členu 5(1) Direktive 2001/83.
100. To, da je agencija AIFA v skladu s členom 1(4a) zakona št. 648/96 zdravilo Avastin vpisala na seznam 648 za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), pri čemer se je prej prepričala o terapevtski učinkovitosti in varnosti tega zdravila, naj torej ne bi zadostovalo za izpolnitev pogojev, navedenih v členu 5(1) Direktive 2001/83.
101. Predložitveno sodišče bi moralo po potrebi preučiti, ali se lahko na podlagi nacionalnega prava zdravilo Avastin nenamensko uporablja samo v primerih, v katerim zdravnik iz povsem terapevtskih razlogov oceni, da določenega bolnika ni mogoče zdraviti z zdravilom, odobrenim za zdravljenje starostne degeneracije rumene pege (SDM), ki je na voljo na nacionalnem trgu.(56)
B. Tretje vprašanje
102. Predložitveno sodišče želi s tretjim vprašanjem izvedeti, ali pristojnost, ki je s členom 1(4a) zakona št. 648/96 dodeljena agenciji AIFA, da „aktivira ustrezne instrumente za zagotavljanje varnosti bolnikov in pravočasne potrebne prilagoditve“, ob nenamenski uporabi zdravila, vpisanega na seznam 648, posega v izključno pristojnost agencije EMA za ocenjevanje kakovosti, varnosti in učinkovitosti zdravil za izdajo DP za zdravila, pri katerih se za pridobitev dovoljenja zahteva centralizirani postopek v skladu s členom 3 Uredbe št. 726/2004. Sprašuje tudi, ali ta pristojnost agencije AIFA ni združljiva s pristojnostmi agencije EMA na področju farmakovigilance, kot so med drugim navedene v členih 25 in 26 te uredbe.
103. Menim, da ni nobenega dvoma, da je treba na ta vprašanja odgovoriti nikalno.
104. Izključna pristojnost, ki je z Uredbo št. 726/2004 priznana agenciji EMA, se nanaša le na ocene, izvedene za to, da lahko Komisija izda DP za zdravilo.(57) Pristojnost za spremljanje, ki je dodeljena agenciji AIFA, se v ničemer ne nanaša na te ocene.
105. Poleg tega ta pristojnost agencije AIFA agencije EMA ne ovira pri izvrševanju pristojnosti na področju farmakovigilance po izdaji DP. Kot je med drugim razvidno iz členov 25 in 26 te uredbe, sistem farmakovigilance izvaja agencija EMA ob usklajevanju z nacionalnimi organi. Člen 1(4a) zakona št. 648/96 v delu, v katerem agenciji AIFA dodeljuje pristojnost za spremljanje, ki dopolnjuje pristojnost agencije EMA v zvezi z nenamensko uporabo zdravil, v ničemer ne posega v pristojnosti agencije EMA.
C. Četrto vprašanje
106. Predložitveno sodišče s četrtim vprašanjem Sodišče v bistvu sprašuje, ali so sklepi agencije AIFA združljivi s členom 1(3) Direktive 89/105, v skladu s katerim nobena določba te direktive ne dovoljuje, da bi bilo zdravilo dano v promet brez DP, določenega v členu 6(1) Direktive 2001/83.
107. Ker je na podlagi zgornjih razmislekov mogoče ugotoviti, da lahko lekarne, ki so v ta namen pooblaščene s sklepi agencije AIFA, zdravilo Avastin, razdeljeno na manjše enote in prepakirano, izdajajo bolnišnicam na podlagi posamičnih receptov, ne da bi imele DP, na to vprašanje ni treba odgovoriti.
108. Vsekakor se mi zdi, da je namen člena 1(3) Direktive 89/105 zgolj podrobneje opredeliti, da ta direktiva ne posega v ureditev Unije v zvezi z dajanjem zdravil v promet. Te določbe ni mogoče razlagati tako, da nasprotuje nacionalni ureditvi, ki določa kritje stroškov zdravil iz sistema zdravstvenega zavarovanja, tudi če zahteve iz te ureditve ne bi bile upoštevane.
V. Predlog
109. Ob upoštevanju navedenega Sodišču predlagam, naj na vprašanja za predhodno odločanje, ki jih je postavil Consiglio di Stato (državni svet, Italija), odgovori:
1. Člen 3, točka 1, Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini, kakor je bila spremenjena z Direktivo 2012/26/EU Evropskega parlamenta in Sveta z dne 25. oktobra 2012, se ne uporablja za zdravilo, za katero je izdano dovoljenje za promet (DP) in za katero so bili po tem, ko je bilo dano na trg, postopki delitve na manjše enote in prepakiranja izvedeni v lekarnah, ne da bi se pri tem spremenila sestava zdravilne snovi.
2. Člen 6(1) Direktive 2001/83 v povezavi s členom 3(1) Uredbe (ES) št. 726/2004 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 31. marca 2004 o postopkih Skupnosti za pridobitev dovoljenja za promet in nadzor zdravil za humano in veterinarsko uporabo ter o ustanovitvi Evropske agencije za zdravila, kakor je bila spremenjena z Uredbo (EU) št. 1027/2012 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 25. oktobra 2012, ne nasprotuje uporabi nacionalne zakonodaje, ki z edinim ciljem zmanjšanja obremenitve sistema zdravstvenega zavarovanja dovoljuje, da se iz tega sistema krijejo stroški zdravila, uporabljenega za terapevtsko indikacijo, ki ni zajeta z njegovim DP, čeprav so na trgu na voljo zdravila, katerih DP zajema to terapevtsko indikacijo, če je bilo to zdravilo dano na trg in proizvedeno v skladu z določbami navedene uredbe in navedene direktive.
V zvezi s tem za dejavnosti, s katerimi v ta namen zakonito pooblaščene lekarne zdravilo razdelijo na manjše enote in ga prepakirajo v več posameznih odmerkov na podlagi posameznih zdravniških receptov, ne da bi se pri tem spremenila sestava zdravilne snovi, ter te posamezne odmerke izdajajo bolnišnicam, v katerih se bodo dajali zadevnim bolnikom, ni treba pridobiti DP na podlagi člena 6(1) Direktive 2001/83 v povezavi s členom 3(1) Uredbe št. 724/2006.
V skladu s členom 40(2), drugi pododstavek, Direktive 2001/83 za take dejavnosti tudi ni treba pridobiti dovoljenja za proizvodnjo na podlagi člena 40(1) te direktive.
3. Člen 5(1) Direktive 2001/83 državi članici dovoljuje, da iz uporabe določb te direktive izvzame zdravilo, samo če zdravnik po dejanskem pregledu svojih bolnikov in izključno iz terapevtskih razlogov meni, da je zdravljenje s tem zdravilom potrebno zaradi posebnih terapevtskih potreb teh bolnikov, ki jih ne more izpolniti nobeno zdravilo, za katero so na podlagi navedene direktive izdana potrebna dovoljenja in ki je na voljo na nacionalnem trgu. Zato člen 5(1) Direktive 2001/83 nasprotuje temu, da se država članica sklicuje na možnost iz te določbe iz izključno finančnih razlogov.
4. Nobena določba Uredbe št. 726/2004 ne nasprotuje nacionalni zakonodaji, ki nacionalnemu organu dodeljuje pristojnost za sprejetje sklepov na področju varnosti zdravil v zvezi z njihovo uporabo za indikacije, ki niso zajete z njihovim DP.