UNIONIN YLEISEN TUOMIOISTUIMEN TUOMIO (laajennettu viides jaosto)

15 päivänä toukokuuta 2024 (*)

Ihmisille tarkoitetut lääkkeet – Ihmisille tarkoitetun lääkkeen (infuusioneste, liuos), jonka vaikuttava aine on hydroksietyylitärkkelys (HES), kansallisten myyntilupien väliaikainen peruuttaminen – Kumoamiskanne – Yksityistä suoraan koskeva päätös – Osittainen tutkimatta jättäminen – Perusteluvelvollisuus – Oikeudellinen virhe – Ilmeinen arviointivirhe – Ennalta varautumisen periaate – Suhteellisuus – Direktiivin 2001/83/EY 116 artikla

Asiassa T‑416/22,

Fresenius Kabi Austria GmbH, kotipaikka Graz (Itävalta), ja muut kantajat, joiden nimet luetellaan liitteessä,(1) edustajinaan asianajajat W. Rehmann ja A. Knierim,

kantajina,

vastaan

Euroopan komissio, asiamiehinään M. Escobar Gómez ja A. Sipos,

vastaajana,

jota tukevat

Irlanti, asiamiehinään A. Joyce, M. Tierney, M. Browne ja D. O’Reilly, avustajinaan P. McCann, SC, ja E. O’Callaghan, barrister,

ja

Euroopan lääkevirasto (EMA), asiamiehinään S. Marino, S. Drosos ja M. van Egmond,

väliintulijoina,

UNIONIN YLEINEN TUOMIOISTUIN (laajennettu viides jaosto),

toimien kokoonpanossa: jaoston puheenjohtaja J. Svenningsen sekä tuomarit C. Mac Eochaidh, J. Laitenberger (esittelevä tuomari), J. Martín y Pérez de Nanclares ja M. Stancu,

kirjaaja: hallintovirkamies A. Marghelis,

ottaen huomioon 18.10.2022 annetun määräyksen Fresenius Kabi Austria ym. v. komissio (T‑416/22 R, ei julkaistu, EU:T:2022:636),

ottaen huomioon asian käsittelyn kirjallisessa vaiheessa esitetyn,

ottaen huomioon 14.11.2023 pidetyssä istunnossa esitetyn,

on antanut seuraavan

tuomion

1        Kantajat Fresenius Kabi Austria GmbH ja muut oikeushenkilöt, joiden nimet luetellaan liitteessä, vaativat SEUT 263 artiklaan perustuvalla kanteellaan ihmisille tarkoitetuille lääkkeille (infuusioneste, liuos), joiden vaikuttava aine on hydroksietyylitärkkelys (HES), myönnetyistä markkinoille saattamista koskevista luvista myyntiluvan myöntämisen jälkeisen turvallisuustutkimuksen arvioinnin perusteella ja Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY 107 p artiklan mukaisesti 24.5.2022 annetun komission täytäntöönpanopäätöksen C(2022) 3591 final (jäljempänä riidanalainen päätös) kumoamista siltä osin kuin siinä määrätään asianomaiset jäsenvaltiot peruuttamaan väliaikaisesti kyseisen päätöksen liitteessä I tarkoitettujen lääkkeiden (jäljempänä kyseiset lääkkeet) markkinoille saattamista koskevat kansalliset luvat (jäljempänä myyntiluvat).

I       Asian tausta

2        Kantajat kuuluvat maailmanlaajuiseen Fresenius Kabi ‑konserniin, joka puolestaan on osa terveydenhoitoalalle erikoistunutta Fresenius-konsernia, joka valmistaa ja jakelee muun muassa hydroksietyylitärkkelystä (HES) vaikuttavana aineena sisältäviä lääkkeitä.

3        Kantajilla on myyntiluvat osaan kyseisistä lääkkeistä.

4        Kyseisiä lääkkeitä, joille on myönnetty kansalliset myyntiluvat, käytetään pääasiallisesti akuutista (äkillisestä) verenhukasta aiheutuvan hypovolemian (veritilavuuden vajauksen) hoitoon silloin, kun muita infuusionestehoitoja eli kristalloideja ei pidetä yksinään riittävinä.

5        Kyseisille lääkkeille on tehty vuodesta 2013 alkaen useita riski–hyötysuhteen arviointeja, koska niihin liittyy suurentunut munuaisten toimintahäiriön ja kuoleman riski silloin, kun niitä annetaan sepsispotilaille, palovammapotilaille tai kriittisesti sairaille potilaille.

6        Euroopan komissio antoi 19.12.2013 Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY 31 ja 107 i artiklan mukaisesti täytäntöönpanopäätöksen C(2013) 9793 final, joka koski hydroksietyylitärkkelystä sisältäville lääkkeille (infuusioneste, liuos) annettuja myyntilupia. Kyseisessä päätöksessä, joka oli osoitettu jäsenvaltioille, komissio päätti, että asianomaisten jäsenvaltioiden on muutettava näitä myyntilupia Euroopan lääkeviraston (jäljempänä EMA) tunnustamis- ja hajautetun menettelyn koordinointiryhmän (ihmisille tarkoitetut lääkkeet) (jäljempänä CMDh) antamien tieteellisten päätelmien perusteella. Päätöksen mukaan riskien minimoimiseksi oli toteutettava toimenpiteitä (jäljempänä riskien minimointitoimenpiteet) erityisesti lisäämällä uusia vasta-aiheita ja varoituksia ja pienentämällä lääkkeiden annostelua.

7        Komissio antoi 17.7.2018 Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY 107 i artiklan mukaisesti täytäntöönpanopäätöksen C(2018) 4832 final, joka koski ihmisille tarkoitetuille lääkkeille (infuusioneste, liuos), joiden vaikuttava aine on hydroksietyylitärkkelys (HES), myönnettyjä myyntilupia. Kyseisessä päätöksessä, joka oli osoitettu jäsenvaltioille, komissio päätti, että asianomaisten jäsenvaltioiden on muutettava näitä myyntilupia CMDh:n tieteellisten päätelmien perusteella muun muassa ottamalla käyttöön täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä, koska alkuperäisiä riskien minimointitoimenpiteitä ei ollut riittävästi noudatettu kliinisessä käytännössä ja koska kyseisiä lääkkeitä annettiin edelleen potilaille, joilla oli vasta-aiheita. Näihin täydentäviin riskien minimointitoimenpiteisiin sisältyi kyseisten lääkkeiden toimittamisen rajoittaminen ainoastaan sellaisille terveydenhuollon ammattilaisille, jotka ovat saaneet pakollisen käyttökoulutuksen, ja näkyvämpien varoitusten lisääminen pakkauksiin.

8        Lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, jäljempänä PRAC), joka on ihmisille tarkoitettuihin lääkkeisiin liittyvien turvallisuuskysymysten arvioinnista vastaava EMA:n komitea, laati 10.2.2022 arviointiraportin, jossa sen enemmistö totesi, että vuonna 2018 toteutetuista merkittävistä täydentävistä riskien minimointitoimenpiteistä huolimatta valmistetietoja ei edelleenkään noudateta. PRAC myös totesi, että kyseisiä lääkkeitä käytetään edelleen potilasryhmille, joilla on vasta-aiheita ja siten suurentunut vakavan haitan, mukaan lukien kuoleman, riski. PRAC totesi, ettei ole voitu määrittää ainuttakaan sellaista täydentävää riskien minimointitoimenpidettä eikä riskien minimointitoimenpiteiden yhdistelmää, jolla voitaisiin riittävällä tavalla varmistaa kyseisten lääkkeiden turvallinen käyttö. Sen mukaan valmistetietojen noudattamatta jättäminen ei johdu pelkästään tiedon puutteesta, vaan se näyttää olevan lääkemääräysten antajien tarkoituksellinen valinta. Näin ollen PRAC päätteli, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ei ole suotuisa, ja suositteli niiden myyntilupien väliaikaista peruuttamista.

9        CMDh, jolle esitettiin ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6.11.2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY (EUVL 2001, L 311, s. 67), sellaisena kuin se on muutettuna ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä annetun direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta lääketurvatoiminnan osalta 15.12.2010 annetulla Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivillä 2010/84/EU (EUVL 2010, L 348, s. 74), 107 q artiklan 2 kohdan ensimmäisen alakohdan mukainen lausuntopyyntö, katsoi 23.2.2022 antamassaan enemmistöpäätöksessä, että kyseisen lääkkeiden myyntiluvat on peruutettava väliaikaisesti.

10      Komissio, jonka käsiteltäväksi asia saatettiin direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 107 q artiklan 2 kohdan viidennen alakohdan mukaisesti, antoi 24.5.2022 riidanalaisen päätöksen, joka oli osoitettu jäsenvaltioille ja jossa se päätti, että asianomaisten jäsenvaltioiden on väliaikaisesti peruutettava kyseisten lääkkeiden myyntiluvat päätöksen liitteessä II esitettyjen tieteellisten päätelmien perusteella.

11      Riidanalaisen päätöksen 3 artiklassa säädetään, että jäsenvaltiot voivat poikkeuksellisesti ja tietyin edellytyksin lykätä väliaikaisen peruutuksen täytäntöönpanoa enintään 18 kuukaudella kyseisen päätöksen antamispäivästä.

II     Asianosaisten vaatimukset

12      Kantajat vaativat, että unionin yleinen tuomioistuin

–        kumoaa riidanalaisen päätöksen siltä osin kuin siinä määrätään jäsenvaltiot väliaikaisesti peruuttamaan kyseisen päätöksen liitteessä I tarkoitettujen lääkkeiden myyntiluvat;

–        toissijaisesti kumoaa riidanalaisen päätöksen siltä osin kuin siinä määrätään jäsenvaltiot väliaikaisesti peruuttamaan kaupan pitämiensä ja kyseisen päätöksen liitteessä I tarkoitettujen lääkkeiden myyntiluvat;

–        velvoittaa komission korvaamaan oikeudenkäyntikulut.

13      Komissio vaatii, että unionin yleinen tuomioistuin 

–        jättää kanteen tutkimatta siltä osin kuin se koskee hydroksietyylitärkkelystä sisältävien valmisteiden sellaisten myyntilupien, joiden haltijoita kantajat eivät ole, väliaikaista peruuttamista tai toissijaisesti jättää kanteen kokonaisuudessaan tutkimatta

–        joka tapauksessa hylkää kumoamiskanteen, koska se on kokonaisuudessaan perusteeton

–        velvoittaa kantajat korvaamaan oikeudenkäyntikulut.

14      Komission tapaan Irlanti vaatii, että unionin yleinen tuomioistuin

–        jättää kanteen tutkimatta siltä osin kuin se koskee hydroksietyylitärkkelystä sisältävien valmisteiden sellaisten myyntilupien, joiden haltijoita kantajat eivät ole, väliaikaista peruuttamista tai toissijaisesti jättää kanteen kokonaisuudessaan tutkimatta

–        joka tapauksessa hylkää kumoamiskanteen, koska se on kokonaisuudessaan perusteeton.

15      EMA vaatii, että unionin yleinen tuomioistuin

–        hylkää kanteen perusteettomana

–        velvoittaa kantajat korvaamaan oikeudenkäyntikulut.

III  Oikeudellinen arviointi

A       Kanteen tutkittavaksi ottaminen

16      Komissio, jota Irlanti tukee, ei esitä muodollisesti oikeudenkäyntiväitettä, mutta väittää, että kanteen tutkittavaksi ottamisen edellytykset eivät täyty.

17      Ensinnäkin komissio väittää, että kanne on jätettävä tutkimatta siltä osin kuin kantajat pyrkivät saamaan riidanalaisen päätöksen kumotuksi muiden kuin niiden valmisteiden osalta, joille niillä on myyntiluvat, esittämättä mitään näyttöä siitä, että ne toimivat kyseisten myyntilupien haltijoiden nimissä.

18      Toiseksi komissio väittää erityisesti, että toinen vaatimus on jätettävä tutkimatta, koska riidanalainen päätös, joka on osoitettu jäsenvaltioille, ei koske kantajia suoraan. Riidanalaisen päätöksen 3 artiklasta nimittäin ilmenee, että jäsenvaltioilla on harkintavaltaa kyseisen päätöksen täytäntöönpanossa, sillä ne voivat lykätä väliaikaista peruuttamista harkintansa mukaan tekemänsä aineellisen arvioinnin perusteella. Lisäksi riidanalainen päätös edellyttää täytäntöönpanotoimenpiteitä, nimittäin kansallisia päätöksiä, joilla myyntiluvat peruutetaan väliaikaisesti ja joilla riidanalainen päätös pannaan siten täytäntöön.

19      Kantajat väittävät, että niiden kanne on otettava tutkittavaksi.

20      SEUT 263 artiklan neljännen kohdan mukaan luonnollinen henkilö tai oikeushenkilö voi ensimmäisessä ja toisessa kohdassa määrätyin edellytyksin nostaa kanteen hänelle osoitetusta säädöksestä tai säädöksestä, joka koskee häntä suoraan ja erikseen, sekä sääntelytoimesta, joka koskee häntä suoraan ja joka ei edellytä täytäntöönpanotoimenpiteitä.

21      Käsiteltävässä tapauksessa kanne voidaan ottaa tutkittavaksi vain siltä osin kuin riidanalainen päätös koskee kantajia SEUT 263 artiklan neljännessä kohdassa mainitussa toisessa tilanteessa tarkoitetulla tavalla suoraan ja erikseen.

22      Ensinnäkin siitä edellytyksestä, jonka mukaan kanteen kohteena olevan unionin toimen on koskettava luonnollista henkilöä tai oikeushenkilöä erikseen, on muistutettava, että luonnollinen henkilö tai oikeushenkilö voi väittää riidanalaisen säännöksen koskevan itseään erikseen ainoastaan, jos kyseisellä säännöksellä vaikutetaan kyseiseen henkilöön joidenkin tälle tunnusomaisten erityispiirteiden tai sellaisen tosiasiallisen tilanteen takia, jonka perusteella kyseinen henkilö erottuu kaikista muista ja hänet voidaan yksilöidä tästä syystä samalla tavalla kuin se, jolle päätös on osoitettu (tuomio 15.7.1963, Plaumann v. komissio, 25/62, EU:C:1963:17, s. 223, ja tuomio 3.10.2013, Inuit Tapiriit Kanatami ym. v. parlamentti ja neuvosto, C‑583/11 P, EU:C:2013:625, 72 kohta).

23      Riidanalaisessa päätöksessä kantajat yksilöidään samalla tavalla kuin ne, joille päätös on osoitettu, koska kantajat ovat tiettyjen kyseisille lääkkeille myönnettyjen myyntilupien haltijoita ja koska ne nimetään sellaisiksi riidanalaisen päätöksen liitteessä I. On näin ollen todettava, että riidanalainen päätös koskee kantajia erikseen.

24      Toiseksi kahden kriteerin on täytyttävä kumulatiivisesti sen SEUT 263 artiklan neljännen kohdan toisessa tilanteessa asetetun edellytyksen osalta, jonka mukaan kanteen kohteena olevan unionin toimen on koskettava suoraan luonnollista henkilöä tai oikeushenkilöä. Ensinnäkin kyseisellä toimella on oltava välittömiä vaikutuksia kantajan oikeusasemaan. Toiseksi se ei saa jättää niille, joille se on osoitettu ja joiden tehtävänä on sen täytäntöönpano, ollenkaan harkintavaltaa, jolloin täytäntöönpano on luonteeltaan puhtaasti automaattista ja perustuu yksinomaan unionin lainsäädäntöön eikä edellytä välissä olevien sääntöjen soveltamista (ks. vastaavasti määräys 19.6.2008, US Steel Košice v. komissio, C‑6/08 P, ei julkaistu, EU:C:2008:356, 59 kohta ja tuomio 6.11.2018, Scuola Elementare Maria Montessori v. komissio, komissio v. Scuola Elementare Maria Montessori ja komissio v. Ferracci, C‑622/16 P–C‑624/16 P, EU:C:2018:873, 42 kohta).

25      Näin on myös silloin, kun niillä, joille unionin toimi on osoitettu, on vain teoreettinen mahdollisuus olla ryhtymättä kyseisessä toimessa edellytettyihin toimenpiteisiin, ja kun heidän tahdostaan ryhtyä toimen mukaisiin toimenpiteisiin ei ole epäilystäkään (ks. tuomio 5.5.1998, Dreyfus v. komissio, C‑386/96 P, EU:C:1998:193, 44 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

26      Mikä tahansa toimi – olipa se luonteeltaan sääntelytoimi tai muu toimi – voi näin ollen lähtökohtaisesti koskea yksityistä suoraan ja sillä voi siis olla välittömiä vaikutuksia yksityisen oikeusasemaan siitä riippumatta, edellyttääkö se täytäntöönpanotoimenpiteitä (tuomio 12.7.2022, Nord Stream 2 v. parlamentti ja neuvosto, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 74 kohta).

27      Käsiteltävässä asiassa riidanalaisella päätöksellä muutetaan kantajien oikeudellista asemaa siltä osin kuin siinä velvoitetaan jäsenvaltiot väliaikaisesti peruuttamaan myyntiluvat, joiden haltijoita kantajat ovat. Vastaajan vastauskirjelmän 22 kohdasta ilmenee, ettei komissio kiistä, että kantajat täyttävät edellä 24 kohdassa mainitun ensimmäisen edellytyksen. Se ainoastaan kyseenalaistaa kyseisessä kohdassa mainitun toisen edellytyksen väittämällä, että jäsenvaltioilla on laaja harkintavalta riidanalaisen päätöksen täytäntöönpanossa.

28      Siitä kysymyksestä, jätetäänkö riidanalaisessa päätöksessä ollenkaan harkintavaltaa niille, joille se on osoitettu ja joiden tehtävänä on sen täytäntöönpano, on todettava, että pelkästään se, että riidanalaisen toimen osalta on sen toimeenpanemiseksi toteutettava täytäntöönpanotoimenpiteitä ja direktiivin osalta myös toimenpiteitä, joilla se saatetaan osaksi kansallista oikeutta, ei välttämättä merkitse sitä, että niillä, joille tällainen toimi on osoitettu, on harkintavaltaa (ks. vastaavasti tuomio 12.7.2022, Nord Stream 2 v. parlamentti ja neuvosto, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 96 kohta).

29      Harkintavallan olemassaoloa on välttämättä arvioitava niiden kanteessa tarkoitettujen konkreettisten oikeusvaikutusten kannalta, joita asianomaisen oikeusasemaan voi todellakin kohdistua. Sen arvioimiseksi on siten tutkittava kanteessa tarkoitetuilla kyseisen toimen säännöksillä olevat oikeusvaikutukset sen henkilön asemaan, joka vetoaa kanneoikeuteen SEUT 263 artiklan neljännen kohdan toisen osan nojalla (ks. vastaavasti tuomio 12.7.2022, Nord Stream 2 v. parlamentti ja neuvosto, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 97 ja 98 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

30      Tältä osin komissio vetoaa riidanalaisen päätöksen 3 artiklaan, jossa säädetään, että jäsenvaltio voi tietyin edellytyksin lykätä myyntilupien peruuttamista enintään 18 kuukaudella.

31      Pitää paikkansa, että jäsenvaltioilla on tämän säännöksen nojalla tiettyä harkintavaltaa siltä osin kuin on kyse riidanalaisen päätöksen täytäntöönpanon mahdollisesta lykkäämisestä ja siten myös ajankohdasta, jona kyseisten lääkkeiden myyntiluvat on väliaikaisesti peruutettava. Niillä ei sitä vastoin ole mitään harkintavaltaa siltä osin kuin on kyse velvollisuudesta väliaikaisesti peruuttaa nämä myyntiluvat viimeistään 18 kuukauden päästä riidanalaisen päätöksen antamispäivästä lukien, joten kantajat eivät voi välttää kyseistä velvollisuutta (ks. vastaavasti ja analogisesti tuomio 12.7.2022, Nord Stream 2 v. parlamentti ja neuvosto, C‑348/20 P, EU:C:2022:548, 105 ja 110 kohta).

32      Edellä esitetystä seuraa, että riidanalaisessa päätöksessä ei jätetä jäsenvaltioille ollenkaan harkintavaltaa myyntilupien väliaikaisen peruuttamisen osalta, koska tämä peruuttaminen on täysin automaattista ja perustuu yksinomaan unionin lainsäädäntöön. Näin ollen riidanalainen päätös koskee kantajia suoraan, koska kantajat ovat näiden myyntilupien haltijoita. 

33      Oikeuskäytännöllä, johon komissio vetoaa (tuomio 13.3.2018, European Union Copper Task Force v. komissio, C‑384/16 P, EU:C:2018:176, 47–59 kohta; tuomio 13.3.2018, Industrias Químicas del Vallés v. komissio, C‑244/16 P, EU:C:2018:177, 54–66 kohta ja määräys 14.2.2019, Associazione GranoSalus v. komissio, T‑125/18, EU:T:2019:92, 74–85 kohta) ei voida kyseenalaistaa tätä päätelmää. Käsiteltävässä asiassa tällä oikeuskäytännöllä ei nimittäin ole merkitystä, sillä se koskee SEUT 263 artiklan neljännessä kohdassa tarkoitettua kolmatta tilannetta (ks. tuomio 13.3.2018, European Union Copper Task Force v. komissio (C‑384/16 P, EU:C:2018:176, 45 kohta), tuomio 13.3.2018, Industrias Químicas del Vallés v. komissio (C‑244/16 P, EU:C:2018:177, 52 kohta) ja määräys 14.2.2019, Associazione GranoSalus v. komissio (T‑125/18, EU:T:2019:92, 65 kohta)).

34      Kolmanneksi on niin, että vaikka kantajat vaativat riidanalaisen päätöksen kumoamista paitsi siltä osin kuin se koskee niitä itseään myös siltä osin kuin sen koskee liitteessä I mainittujen lääkkeiden muita myyntilupien haltijoita, kantajat eivät ole osoittaneet eivätkä väittäneet, että niillä on asiavaltuus toimia jälkimmäisten nimissä, joten vaikka riidanalainen päätös kumottaisiin, se voitaisiin kumota vain osittain siltä osin kuin se koskee kantajia. Vaaditulla kumoamisella voi siten joka tapauksessa olla oikeusvaikutuksia ainoastaan niihin lääkkeisiin, joiden myyntilupien haltijoita kantajat ovat (ks. vastaavasti tuomio 23.9.2020, BASF v. komissio, T‑472/19, ei julkaistu, EU:T:2020:432, 29 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

35      Lisäksi se kantajien väite, jonka mukaan riidanalainen päätös voidaan kumota vain kokonaisuudessaan ja jonka mukaan pätemättömäksi toteamisella on erga omnes ‑vaikutus, on virheellinen, ja se on tämän vuoksi hylättävä.

36      Näin ollen kanne voidaan ottaa tutkittavaksi ainoastaan siltä osin kuin se koskee niitä lääkkeitä, joiden myyntilupien haltijoita kantajat ovat, ja muilta osin kumoamisvaatimukset on jätettävä tutkimatta, koska kantajilla ei ole asiavaltuutta vaatia riidanalaisen päätöksen kumoamista siltä osin kuin se koskee sellaisia myyntilupia, joiden haltijoita ne eivät ole.

B       Vastineen jättäminen

37      Kantajat väittävät, että komission vastine on esitetty liian myöhään. Niiden mukaan kanne annettiin tiedoksi komissiolle 27.7.2022. Vastine jätettiin vasta 13.10.2022, vaikka määräaika sen jättämiselle päättyi 10.10.2022 unionin yleisen tuomioistuimen työjärjestyksen 81 artiklan 1 kohdan, 60 artiklan ja 58 artiklan 2 kohdan mukaisesti.

38      Oikeudenkäyntiasiakirjojen jättämisestä ja tiedoksiantamisesta e-Curia-sovelluksella 11.7.2018 annetun unionin yleisen tuomioistuimen päätöksen (EUVL 2018, L 240, s. 72) 6 artiklan ensimmäisen kohdan mukaan oikeudenkäyntiasiakirjat annetaan tiedoksi e-Curiassa asianosaisten edustajille heitä koskevissa asioissa. Kyseisen päätöksen 6 artiklan kolmannen kohdan mukaan oikeudenkäyntiasiakirja annetaan tiedoksi sillä hetkellä, kun vastaanottaja (asianosaisen edustaja tai assistentti) pyytää saada tutustua kyseiseen asiakirjaan.

39      Koska käsiteltävässä asiassa kanne annettiin tiedoksi komissiolle e-Curia-sovelluksella 27.7.2022 ja koska komissio pyysi saada tutustua tähän asiakirjaan 3.8.2022, määräaika vastineen jättämiselle päättyi 13.10.2022.

40      Tästä seuraa, että komissio noudatti tätä määräaikaa, kun se jätti vastineen 13.10.2022. 

C       Asiakysymys

41      Kanteensa tueksi kantajat vetoavat neljään kanneperusteeseen. Ensimmäinen kanneperuste perustuu direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2010/84, 116 artiklan rikkomiseen. Toinen kanneperuste perustuu ennalta varautumisen periaatteen loukkaamiseen. Kolmas kanneperuste perustuu suhteellisuusperiaatteen loukkaamiseen. Neljäs kanneperuste perustuu perusteluvelvollisuuden laiminlyömiseen.

1.     Neljäs kanneperuste, joka perustuu perusteluvelvollisuuden laiminlyömiseen

42      Kantajat väittävät, että riidanalaisen päätöksen perustelut ovat puutteelliset siltä osin kuin niissä on ristiriitaisuuksia.

43      Ensimmäiseksi kantajat väittävät, että riidanalaisen päätöksen liitteessä III asetetaan myyntilupien väliaikaisen peruutuksen kumoamiselle edellytys, jota on mahdoton täyttää, jos noudatetaan kyseisessä päätöksessä esitettyä päättelyä.

44      Tältä osin kantajat toteavat, että jotta myyntilupien väliaikainen peruutus voitaisiin kumota, kyseisen liitteen mukaan myyntilupien haltijoiden on yhtäältä esitettävä vakuuttavaa tieteellistä näyttöä, joka osoittaa riski–hyötysuhteen olevan suotuisa tietyssä tarkkaan määritellyssä potilasryhmässä, ja toisaalta ehdotettava sellaisia riskien minimointitoimenpiteitä, jotka riittävät niiden potilaiden suojelemiseen, joilla on tavallista suurempi vakavan terveydellisen haitan riski.

45      Kantajat väittävät ensinnäkin, että kyseisten lääkkeiden myyntiluvan ehtojen mukainen käyttö osoittaa jo itsessään, että niiden riski–hyötysuhde on suotuisa tällä hetkellä käytettävissä olevien tieteellisten tietojen perusteella. Riidanalaisen päätöksen liitteessä II olevien tieteellisten päätelmien mukaan vuonna 2013 asetetut rajoitukset eivät ole riittäviä, koska terveydenhuollon ammattilaiset eivät noudata niitä. Kantajat väittävät, että jos tämä argumentti, johon vedotaan kantajien ehdottamien täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden hylkäämiseksi, hyväksyttäisiin, se tarkoittaisi, että väliaikaista peruutusta olisi yleisesti mahdotonta saada kumotuksi, koska kaikenlainen –tarkoituksellinenkin – myyntiluvan ulkopuolinen käyttö estäisi järjestelmällisesti täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden toteuttamisen.

46      Kantajat väittävät toiseksi, että riidanalaisen päätöksen liitteessä II olevissa tieteellisissä päätelmissä hylätään nimenomaisesti ehdotukset muiden riskien minimointitoimenpiteiden käyttöön ottamisesta. Näin ollen riidanalaisessa päätöksessä määrätään tosiasiallisesti myyntilupien peruuttamisesta kokonaan. Väliaikaisen peruuttamisen kumoamiselle asetettuja edellytyksiä ei nimittäin pystytä koskaan täyttämään.

47      Kantajat väittävät kolmanneksi, ettei riidanalaisessa päätöksessä mainita syitä, joiden vuoksi vuonna 2013 tehtyä päätöstä ei voitu pysyttää voimassa siihen asti, kunnes kahden kirurgian ja traumatologian alan IV vaiheen kliinisen tutkimuksen (jäljempänä PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset), jotka määrättiin vuonna 2013 muiden arvioinnissa huomioon otettavien seikkojen esittämistä koskevan edellytyksen täyttämiseksi, tulokset olisivat valmistuneet.

48      Toiseksi kantajat väittävät, että riidanalainen päätös on ristiriitainen sen 3 artiklassa säädetyn poikkeuksen takia.

49      Niiden mukaan on ensinnäkin ristiriitaista, että tässä säännöksessä edellytetään, että jäsenvaltion, joka turvautuu tähän poikkeukseen ja lykkää myyntiluvan väliaikaista peruuttamista, on edelleen noudatettava vuonna 2018 käyttöön otettuja riskien minimointitoimenpiteitä, vaikka nämä toimenpiteet eivät ole tehokkaita, kuten riidanalaisen päätöksen liitteessä II olevissa tieteellisissä päätelmissä todetaan.

50      Niiden mukaan toiseksi se, että kyseisessä säännöksessä velvoitetaan jäsenvaltio väliaikaisesti peruuttamaan toimitukset akkreditoidulle laitokselle, jos on ilmeistä, ettei tämä noudata riskien minimointitoimenpiteitä, osoittaa, että komissio katsoo kantajien ehdottamien kaltaisten toimituksille asetettujen lisärajoitusten olevan tehokkaita täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä, toisin kuin riidanalaisen päätöksen liitteessä II olevissa tieteellisissä päätelmissä todetaan.

51      Kolmanneksi komissio käytti niiden mukaan myyntilupien väliaikaisesta peruuttamisesta tekemänsä päätöksensä perustana jäsenvaltioissa ilmenneitä kansanterveydellisiä seikkoja. Jäsenvaltiot voivat vastaavasti riidanalaisen päätöksen 3 artiklan perusteella poikkeuksellisesti lykätä väliaikaista peruuttamista ainoastaan 18 kuukaudella, jos tämä katsotaan tarpeelliseksi asianomaisessa jäsenvaltiossa ilmenneet kansanterveydelliset seikat huomioon ottaen.

52      Komissio, jota Irlanti ja EMA tukevat, vaatii, että neljäs kanneperuste hylätään.

53      Perusteluvelvollisuus on olennainen muotomääräys, joka on erotettava perustelujen aineellisesta paikkansapitävyydestä, koska viimeksi mainittu koskee riidanalaisen päätöksen aineellista lainmukaisuutta (tuomio 22.3.2001, France v. komissio, C‑17/99, EU:C:2001:178, 35 kohta ja tuomio 20.9.2019, ICL-IP Terneuzen ja ICL Europe Coöperatief v. komissio, T‑610/17, EU:T:2019:637, 47 kohta).

54      Vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan SEUT 296 artiklan mukainen perusteluvelvollisuus määräytyy kyseisen toimenpiteen luonteen mukaan, ja perusteluista on selkeästi ja yksiselitteisesti ilmettävä toimenpiteen tehneen toimielimen päättely siten, että niille, joita toimenpide koskee, selviävät sen syyt ja toimivaltainen tuomioistuin voi tutkia toimenpiteen laillisuuden. Perusteluvelvollisuuden täyttymistä on arvioitava asiaan liittyvien olosuhteiden perusteella, joita ovat muun muassa toimenpiteen sisältö, esitettyjen perustelujen luonne ja se tarve, joka niillä, joille päätös on osoitettu tai joita se koskee suoraan ja erikseen, voi olla saada selvennystä tilanteeseen. Perusteluissa ei tarvitse esittää kaikkia asiaan liittyviä tosiseikkoja ja oikeudellisia seikkoja, koska tutkittaessa, ovatko päätöksen tai muun toimenpiteen perustelut SEUT 296 artiklan mukaisia, on otettava huomioon paitsi päätöksen toimenpiteen sanamuoto myös asiayhteys ja kaikki asiaa koskevat oikeussäännöt (ks. tuomio 2.4.1998, komissio v. Sytraval ja Brink’s France, C‑367/95 P, EU:C:1998:154, 63 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen ja tuomio 28.3.2017, Rosneft, C‑72/15, EU:C:2017:236, 122 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

55      Lisäksi asianomaisten osallistuminen toimen valmisteluprosessiin voi vähentää perusteluvaatimuksia, koska se vaikuttaa osaltaan heidän tietoihinsa (tuomio 21.7.2011, Etimine, C‑15/10, EU:C:2011:504, 116 kohta ja tuomio 1.2.2013, Polyelectrolyte Producers Group ym. v. komissio, T‑368/11, ei julkaistu, EU:T:2013:53, 101 kohta).

56      Käsiteltävässä asiassa riidanalaisen päätöksen 2 kohdasta ilmenee, että PRAC totesi, ettei valmistetietoja edelleenkään noudatettu, vaikka vuonna 2018 päätökseen saatetun lausuntopyyntömenettelyn jälkeen oli toteutettu merkittäviä riskien minimointitoimenpiteitä. Riidanalainen päätöksen johdanto-osan kolmannen kappaleen mukaan PRAC otti huomioon turvallisuusongelmien vakavuuden ja sen, että niiden potilaiden osuudella, jotka altistuvat näille riskeille, ellei tehokkaita riskien minimointitoimenpiteitä toteuteta, voi olla merkittäviä kansanterveydellisiä seurauksia, mahdollinen suurentunut kuolleisuus mukaan lukien. Riidanalaisen päätöksen johdanto-osan neljännen kappaleen mukaan PRAC totesi, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ei ole enää suotuisa, ja suositteli näin ollen niiden myyntilupien väliaikaista peruuttamista.

57      Lisäksi riidanalaisen päätöksen johdanto-osan viidennestä kappaleesta ja 1 artiklasta ilmenee, että se tehtiin CMDh:ssa edustettuina olevien jäsenvaltioiden edustajien enemmistökannan perusteella ja että tämä kanta ilmenee asiakirjasta ”Tieteelliset päätelmät”, joka on riidanalaisen päätöksen liitteessä II ja on siten erottamaton osa kyseistä päätöstä. Näiden päätelmien mukaan unionin edun turvaamiseksi oli tarpeen antaa päätös, jolla kyseisten lääkkeiden myyntiluvat peruutetaan väliaikaisesti.

58      Kyseisissä tieteellisissä päätelmissä on noin kymmenen sivun pituinen selostus syistä, joiden vuoksi katsottiin, ettei kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ole enää suotuisa. Niistä ilmenee erityisesti, että täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden toteuttamista harkittiin mutta että todettiin, ettei ole voitu määrittää ainuttakaan muuta riskien minimointitoimenpidettä, jolla voitaisiin varmistaa kyseisten lääkkeiden turvallinen käyttö.

59      Kantajien riidanalaisen päätöksen perusteluista esittämä arvostelu koskee erityisesti niiden väitettyä ristiriitaisuutta ja epäjohdonmukaisuutta.

60      Väitteestä, jonka mukaan riidanalaisen päätöksen liitteessä III väliaikaisen peruuttamisen kumoamiselle asetetut edellytykset ovat ristiriitaisia, koska niitä pystytä koskaan täyttämään, mikäli katsotaan, että tieteellisissä päätelmissä on nimenomaisesti kiistetty riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuus, on todettava, että riidanalaisen päätöksen liitteestä III ilmenee seuraavaa:

”Jotta peruutus voidaan kumota, myyntiluvan haltijan (haltijoiden) on esitettävä vankka tieteellinen näyttö, joka osoittaa hyöty-riskisuhteen olevan suotuisa kliinisesti merkittävässä potilaspopulaatiossa, sekä joukko riskien minimointitoimia, jotka riittävät niiden potilaiden suojelemiseen HES-infuusionesteille altistumiselta, joilla on tavallista suurempi vakavan haitan riski.”

61      Kyseisen liitteen mukaan kantajat voivat toimittaa kaikki sellaiset todisteet, jotka ovat omiaan osoittamaan, että kyseessä olevan lääkkeen riski–hyötysuhde on suotuisa kliinisesti merkittävässä potilasryhmässä. Nämä todisteet voivat koskea erityisesti kaikkia kyseessä olevan lääkkeen riskejä ja hyötyjä sekä riskien minimointitoimenpiteitä koskevia uusia ehdotuksia. Riidanalaisesta päätöksestä tai sen liitteessä II olevista tieteellisistä päätelmistä ei myöskään millään tavalla ilmene, että olisi johdonmukaisesti ja välttämättä poissuljettua, että tulevaisuudessa on mahdollista määrittää sellaisia riskien minimointitoimenpiteitä, joilla potilaita, joilla on suurentunut vakavan haitan riski, voitaisiin suojella riittävästi altistumiselta kyseisille lääkkeille. Riidanalaisen päätöksen johdanto-osan kolmannessa kappaleessa nimittäin viitataan yksinomaan tehokkaiden riskien minimointitoimenpiteiden puuttumiseen. Tieteellisissä päätelmissä mainitaan, että PRAC totesi, että ”ei ole voitu määrittää” ainuttakaan sellaista täydentävää riskien minimointitoimea eikä riskien minimointitoimenpiteiden yhdistelmää, joilla voitaisiin riittävällä tavalla varmistaa kyseisten lääkkeiden turvallinen käyttö, ja perfektin käyttö osoittaa tämän lausuman viittaavan menneeseen aikaan siihen ajankohtaan asti, kun PRAC antoi päätelmänsä.

62      Riidanalaisen päätöksen 3 kohdassa säädetystä poikkeuksesta on todettava, että kyseisen päätöksen johdanto-osan kuudennesta kappaleesta ilmenee, että jäsenvaltiot voivat poikkeuksellisesti lykätä kyseisten myyntilupien väliaikaista peruuttamista, kunhan tietyt potilaiden suojelemiseksi asetetut edellytykset täyttyvät, ja että ennalta sovittuja riskien minimointitoimenpiteitä jatketaan ja niiden noudattamista seurataan. Riidanalaisen päätöksen 3 kohdassa yhtenä niistä edellytyksistä, jotka voivat oikeuttaa väliaikaisen peruuttamisen lykkäämisen, mainitaan se, että tätä lykkäämistä pidetään tarpeellisena asianomaisessa jäsenvaltiossa ilmenneet kansanterveydelliset seikat huomioon ottaen (riidanalaisen päätöksen 3 artiklan a alakohta), sekä asetetaan useita muita edellytyksiä, joiden tarkoituksena on varmistaa riskien minimointitoimenpiteiden noudattaminen.

63      Toisin kuin kantajat väittävät, kyseiset edellytykset eivät ole ristiriidassa riidanalaisessa päätöksessä määrätyn väliaikaisen lykkäämisen kanssa, sillä se perustuu kansanterveydellisiin seikkoihin ja siihen, ettei riskien minimointitoimenpiteiden ole katsottu olevan riittäviä, jotta kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhdetta voitaisiin pitää suotuisana.

64      Väliaikaisen peruuttamisen lykkäämisen oikeuttavat kansanterveydelliset seikat voivat nimittäin poiketa väliaikaisen peruuttamisen oikeuttavista seikoista ja johtua esimerkiksi tarpeesta antaa terveydenhuoltoalalle aikaa valmistautua myyntilupien väliaikaiseen peruuttamiseen lykkäyksen aikana ilman, että ne kuitenkaan oikeuttaisivat lykkäämään sitä määräämättömäksi ajaksi.

65      Riskien minimointitoimenpiteistä on todettava, että ne todettiin riittämättömiksi erityisesti sen takia, että alkuperäisiä riskien minimointitoimenpiteitä ei ollut noudatettu riittävästi. Lisäksi vuonna 2022 arvioidusta lääkkeenkäyttötutkimuksesta ilmenee, että riskien minimointitoimenpiteiden noudattamatta jättämisen osuus vaihteli huomattavasti tutkimukseen osallistuneiden eri jäsenvaltioiden eri tutkimuspaikkojen välillä. Komission lähestymistapa, jossa jäsenvaltioiden mahdollisuudelle lykätä kyseisten myyntilupien väliaikaista peruuttamista rajoitetuksi ajaksi asetetaan tiettyjä edellytyksiä, joilla pyritään varmistamaan riskien minimointitoimenpiteiden noudattaminen, ja jossa jäsenvaltiot velvoitetaan keskeyttämään toimitukset akkreditoituihin laitoksiin silloin, kun on ilmeistä, että ne eivät noudata riskien minimointitoimenpiteitä, ei ole ristiriidassa riidanalaisen päätöksen taustalla olevan ajatuksen kanssa, sellaisena kuin se esitettiin edellä 63 kohdassa.

66      Kantajien väite, jonka mukaan riidanalaisessa päätöksessä olisi pitänyt mainita syyt, joiden vuoksi vuonna 2013 tehtyä päätöstä ei voitu pysyttää voimassa erityisesti siihen asti, kunnes PHOENICS- ja TETHYS-tutkimusten tulokset olisivat valmistuneet, ei osoita, että riidanalaisen päätöksen perustelut olisivat puutteelliset. Ensinnäkin, kuten erityisesti riidanalaisen päätöksen johdanto-osan toisesta kappaleesta ja sen liitteessä II olevista tieteellisistä päätelmistä ilmenee, riidanalainen päätös tehtiin viimeisimmästä lääkkeenkäyttötutkimuksesta tehdyn arvioinnin, jossa arvioitiin vuonna 2018 toteutettujen riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuus, perusteella. Toiseksi, jos kantajat katsovat, että PHOENICS- ja TETHYS-tutkimuksissa tuotetut tiedot ovat omiaan muuttamaan kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhteen suotuisaksi, niillä on edelleen mahdollisuus saattaa nämä tiedot toimivaltaisen viranomaisen käsiteltäviksi, jotta se arvioi, ovatko väliaikaisen peruuttamisen kumoamiselle asetetut edellytykset täyttyneet, kuten riidanalaisen päätöksen liitteessä III mainitaan. Kolmanneksi kysymys siitä, olisiko komission pitänyt odottaa näiden kahden tutkimuksen tuloksia ennen riidanalaisen päätöksen antamista, liittyy riidanalaisen päätöksen perusteltavuuteen, ja se tutkitaan jäljempänä suhteellisuusperiaatteen loukkaamista koskevan kolmannen kanneperusteen yhteydessä.

67      Myös se kantajien väite, jonka mukaan kyseisten lääkkeiden myyntiluvan mukainen käyttö osoittaa, että riski–hyötysuhde on tällä hetkellä käytettävissä olevien tieteellisten tietojen perusteella suotuisa, liittyy niin ikään riidanalaisen päätöksen perusteltavuuteen, ja se tutkitaan jäljempänä ensimmäisen ja toisen kanneperusteen yhteydessä.

68      Näin ollen voidaan todeta, että riidanalaisessa päätöksessä, sen liitteessä II olevat tieteelliset päätelmät mukaan lukien, esitetään yksityiskohtaisesti ne syyt, joihin se perustuu. Riidanalaisen päätöksen perusteluista ilmenee erityisesti kyseisen toimen laatineen toimielimen päättely siten, että kantajille, jotka sitä paitsi osallistuivat riidanalaisen päätöksen antamiseen johtaneeseen menettelyyn, selviävät toimenpiteen syyt ja että unionin yleinen tuomioistuin voi tutkia sen laillisuuden.

69      Neljäs kanneperuste on näin ollen hylättävä perusteettomana.

2.     Ensimmäinen kanneperuste, joka perustuu direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan rikkomiseen, ja toinen kanneperuste, joka perustuu ennalta varautumisen periaatteen loukkaamiseen

70      Kantajat väittävät, ettei riidanalainen päätös ole perusteltu, koska direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa säädetyt edellytykset, joilla toimivaltaiset viranomaiset voivat väliaikaisesti peruuttaa lääkkeiden myyntiluvat, eivät täyty. Niiden tieteellisten päätelmien perusteella, joihin riidanalainen päätös perustuu, ei voida todeta, että riski–hyötysuhde on epäsuotuisa, kun kyseisiä lääkkeitä käytetään hyväksyttyihin käyttöaiheisiin.

71      Komissio, jota Irlanti ja EMA tukevat, väittää, ettei direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa säädettyjen oikeudellisten edellytysten noudattamisessa ole tapahtunut virheitä ja ettei myöskään kyseisten lääkkeiden turvallisuudesta saatavilla olevien tietojen arvioinnissa ole tehty ilmeistä arviointivirhettä, koska tieteelliset tiedot tukevat päätelmää, jonka mukaan näiden valmisteiden riski–hyötysuhdetta ei voida pitää suotuisana.

a)     Ensimmäisen kanneperusteen ensimmäinen osa, joka perustuu direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan riski–hyötysuhteen käsitteen virheellisestä tulkinnasta johtuvaan oikeudelliseen virheeseen

72      Kantajat väittävät, että direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan mukaan myyntilupa voidaan peruuttaa kokonaan tai väliaikaisesti vain, jos katsotaan, että valmiste on aiotussa käyttötarkoituksessaan haitallista eli sen riski–hyötysuhde ei ole suotuisa myyntiluvan mukaisessa käytössä.

73      Tältä osin kantajat väittävät, että riski–hyötysuhdetta, sellaisena kuin se määritellään direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna 31.3.2004 annetulla Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivillä 2004/27/EY (EUVL 2004, L 136, s. 34) 1 artiklan 28a kohdassa, arvioidaan pääasiallisesti suhteessa lääkkeen aiottuun käyttötarkoitukseen, jonka määräävät myyntiluvassa määritellyt käyttöaiheet ja siinä mainitut käyttörajoitukset. Direktiivin 2001/83 1 artiklan 28 kohdan, sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2004/27, mukaan ”riskillä” tarkoitetaan lääkkeen laatuun, turvallisuuteen tai tehoon liittyviä potilaan terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuvia riskejä. Direktiivin 2001/83 johdanto-osan seitsemännen perustelukappaleen mukaan käsitteet haitallisuus ja terapeuttinen teho voidaan arvioida vain suhteessa toisiinsa ja niillä voi olla vain suhteellinen merkitys riippuen tieteellisen tietämyksen kehityksestä ja lääkkeen aiotusta käyttötarkoituksesta. Lääkkeen laatu, teho ja turvallisuus liittyvät aina sen aiottuun käyttötarkoitukseen, joka tutkitaan lupamenettelyn aikana. Mikään lääke ei ole turvallinen ja tehokas, jos sitä ei käytetä sen käyttöaiheiden mukaisesti.

74      Komissio, jota Irlanti ja EMA tukevat, vaatii, että ensimmäisen kanneperusteen ensimmäinen osa hylätään.

75      Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan ensimmäisen kohdan mukaan toimivaltaisten viranomaisten on peruutettava lääkkeen myyntilupa väliaikaisesti tai kokonaan taikka muutettava sitä, jos lääke katsotaan haitalliseksi tai sillä ei ole terapeuttista tehoa tai riski–hyötysuhde ei ole suotuisa tai lääkkeen laadullinen ja määrällinen koostumus ei vastaa ilmoitettua.

76      Nämä edellytykset myyntiluvan muuttamiseksi tai sen peruuttamiseksi väliaikaisesti tai kokonaan ovat vaihtoehtoisia – eivät kumulatiivisia (tuomio 11.12.2014, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio, T‑189/13, ei julkaistu, EU:T:2014:1056, 41 kohta ja tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 44 kohta). Niitä on lisäksi tulkittava sen oikeuskäytännössä vahvistetun yleisen periaatteen mukaisesti, jonka mukaan kansanterveyden suojelu on kiistämättä asetettava ensisijaiseen asemaan taloudellisiin seikkoihin nähden (tuomio 19.4.2012, Artegodan v. komissio, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, 99 kohta ja tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 44 kohta).

77      Käsiteltävässä asiassa kysymys siitä, onko ensimmäisen kanneperusteen ensimmäinen osa perusteltu, riippuu käsitteen ”riski–hyötysuhde” tulkinnasta. 

78      Pääsääntöisesti ja kuten vakiintuneesta oikeuskäytännöstä ilmenee, unionin oikeuden säännöksen tai määräyksen tulkitsemisessa on otettava huomioon paitsi sen sanamuoto myös asiayhteys ja sillä lainsäädännöllä tavoitellut päämäärät, jonka osa säännös tai määräys on (ks. tuomio 7.5.2019, Saksa v. komissio, T‑239/17, EU:T:2019:289, 40 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen), mutta selvä ja täsmällinen sanamuoto asettaa rajat tulkinnalle (tuomio 16.12.2020, American Airlines v. komissio, T‑430/18, EU:T:2020:603, 109 kohta; ks. vastaavasti tuomio 15.7.2010, komissio v. Yhdistynyt kuningaskunta, C‑582/08, EU:C:2010:429, 51 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen). Unionin oikeussäännön syntyhistoriasta voi myös ilmetä sen tulkinnan kannalta merkityksellisiä seikkoja (ks. tuomio 16.3.2023, Towercast, C‑449/21, EU:C:2023:207, 31 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

1)     Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan käsitteen ”riski–hyötysuhde” sanamuodon mukainen tulkinta

79      Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 1 artiklan 28a kohdan mukaan riski–hyötysuhteella tarkoitetaan ”lääkkeen hyödyllisten terapeuttisten vaikutusten arviointia suhteessa 28 kohdan ensimmäisessä luetelmakohdassa määritettyihin riskeihin”.

80      Direktiivin 1 artiklan 28 kohdan ensimmäisen luetelmakohdan mukaan ”lääkkeen käyttöön liittyvillä riskeillä” tarkoitetaan ”lääkkeen laatuun, turvallisuuteen tai tehoon liittyviä potilaan terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuvia riskejä”.

81      Missään edellä mainituista säännöksistä ei nimenomaisesti edellytetä muttei myöskään suljeta pois lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvien riskien huomioon ottamista arvioitaessa riski–hyötysuhdetta direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan ensimmäisen kohdan mukaisesti.

82      Sitä vastoin direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 1 artiklan 28 kohdan ensimmäisen luetelmakohdan sanamuoto on yleinen, sillä kyseisessä säännöksessä viitataan kaikenlaisiin lääkkeen laatuun, turvallisuuteen tai tehoon liittyviin potilaan terveydelle tai kansanterveydelle aiheutuviin riskeihin. Kyseisessä säännöksessä ei rajata käsitettä ”lääkkeen turvallisuus” mihinkään tiettyihin käyttötarkoituksiin. Siinä ei siten suljeta lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvia riskejä lääkkeen turvallisuuteen liittyvien riskien käsitteen ulkopuolelle.

83      Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan käsitteen ”riski–hyötysuhde” sanamuodon mukaisesta tulkinnasta seuraa, että tämä käsite on riittävän laaja, jotta lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvat riskit voidaan ottaa huomioon.

2)     Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan käsitteen ”riski–hyötysuhde” asiayhteyden mukainen tulkinta

84      Ensinnäkin direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 23 artiklan 2 kohdassa asetetaan tiettyjä ilmoittamisvelvoitteita, jotka koskevat kaikkia lääkkeiden myyntilupien haltijoita.

85      Vaikka pitää paikkansa, ettei kyseisessä säännöksessä sinänsä säädetä myyntiluvan väliaikaisesta peruuttamisesta silloin, kun riski–hyötysuhde on epäsuotuisa lääkkeen myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvien riskien perusteella, siinä kuitenkin säädetään nimenomaisesti myyntiluvan haltijan velvollisuudesta ilmoittaa toimivaltaiselle kansalliselle viranomaiselle ”tiedot lääkkeen muusta kuin myyntiluvan ehtojen mukaisesta käytöstä”. Tämä ilmoittamisvelvoite menettäisi pitkälti merkityksensä, jos toimivaltainen viranomainen ei voisi ottaa huomioon näitä tietoja eikä toteuttaa sääntelytoimenpiteitä niiden perusteella.

86      Lisäksi kyseisestä säännöksestä ja erityisesti sen toisen alakohdan ensimmäisen virkkeen ja sen toisen alakohdan toisen virkkeen loppuosan välisestä suhteesta seuraa, että ”tiedot lääkkeen muusta kuin myyntiluvan ehtojen mukaisesta käytöstä” voivat olla ”uusia tietoja, jotka voivat vaikuttaa kyseisen lääkkeen hyötyjen ja riskien arviointiin”.

87      Toiseksi direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 101 artiklan 1 kohdassa määritetään lääketurvajärjestelmän tavoite ja sen avulla kerättävien tietojen laajuus. Kyseisestä säännöksestä ilmenee, että ”potilaiden terveyteen tai kansanterveyteen” liittyvien riskien käsite kattaa myös ”lääkkeen muusta kuin myyntiluvan ehtojen mukaisesta käytöstä” aiheutuvat riskit. Direktiiviin 2001/83 eikä mihinkään muuhunkaan unionin oikeuden säännökseen sisälly mainintaa, jonka mukaan tällä käsitteellä pitäisi olla direktiivin 2001/83 101 artiklan yhteydessä erilainen ulottuvuus kuin 116 artiklan yhteydessä niin, että ensin mainitun säännöksen yhteydessä se kattaa kyseisen lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvat riskit, kun taas jälkimmäisen säännöksen yhteydessä se ei kata näitä riskejä.

88      Lisäksi direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 101 artiklan 2 kohdasta ilmenee, että jäsenvaltiot voivat ottaa huomioon kaikki lääketurvajärjestelmän yhteydessä kerätyt tiedot, lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvia riskejä koskevat tiedot mukaan lukien, harkita vaihtoehtoja riskien minimoimiseksi ja ehkäisemiseksi ja ryhtyä tarvittaessa myyntilupaa koskeviin sääntelytoimiin. Tästä säännöksestä ei mitenkään ilmene, että myyntiluvan peruuttaminen väliaikaisesti tai kokonaan jäisi lähtökohtaisesti niiden toimenpiteiden ulkopuolelle, joita jäsenvaltiot voivat toteuttaa lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvien riskien torjumiseksi.

89      Kolmanneksi direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2010/84, 22 artiklan toisessa kohdassa on kyse eri tilanteesta kuin käsiteltävässä asiassa, eli päätöksestä myöntää myyntilupa tietyin edellytyksin, joten lainsäätäjä on siinä säätänyt nimenomaisesti edellytyksistä, joiden täyttyessä lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta ”tavanomaisissa käyttöolosuhteissa” toimitettavat tiedot voivat olla suppeampia.

90      Se, että direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa ei mitenkään viitata ”tavanomaisiin käyttöolosuhteisiin”, tukee näin ollen sitä komission tulkintaa, jonka mukaan käsite ”lääkkeen käyttöön liittyvät riskit” kattaa myös myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvät riskit.

91      Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan käsitteen ”riski–hyötysuhde” asiayhteyden mukaisesta tulkinnasta seuraa, että tämä käsite kattaa myös lääkkeen myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvät riskit.

92      Kantajien väite, jonka mukaan direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 23 artiklan 2 kohdassa ja 101 artiklassa säädetään ainoastaan myyntiluvan haltijaa koskevista lääketurvatoimintaan liittyvistä velvollisuuksista eikä myyntiluvan väliaikaisesta peruuttamisesta, ei voi kyseenalaistaa tätä päätelmää. Näitä säännöksiä ei nimittäin tarkastella riidanalaisen päätöksen oikeusperustana vaan niitä tarkastellaan direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa käytetyn käsitteen ”riski–hyötysuhde” asiayhteyden mukaisen tulkinnan yhteydessä.

3)     Käsitteen ”riski–hyötysuhde” tulkinta direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan tarkoituksen mukaisesti

93      Direktiivin 2001/83 johdanto-osan toisesta perustelukappaleesta ilmenee, että direktiivin ensisijaisena tarkoituksena on kansanterveyden turvaaminen (ks. tuomio 5.5.2011, Novo Nordisk, C‑249/09, EU:C:2011:272, 37 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

94      Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklalla pyritään tähän tarkoitukseen siltä osin kuin siinä velvoitetaan toimivaltaiset viranomaiset peruuttamaan myyntilupa väliaikaisesti tai kokonaan tai muuttamaan sitä silloin, kun lääkkeen riski–hyötysuhdetta ei pidetä suotuisana.

95      Kuten edellä 76 kohdassa todetaan, direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklaa on tulkittava sen oikeuskäytännössä vahvistetun yleisen periaatteen mukaisesti, jonka mukaan kansanterveyden suojelu on kiistämättä asetettava ensisijaiseen asemaan taloudellisiin seikkoihin nähden. 

96      Jotta tämä tarkoitus voitaisiin saavuttaa tehokkaasti, toimivaltaisten viranomaisten on voitava ottaa huomioon kaikkiin lääkkeestä kansanterveydelle aiheutuviin riskeihin, myös myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyviin riskeihin, liittyvät tiedot. Lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä voi nimittäin aiheutua hyvin samankaltaisia kansanterveydellisiä riskejä kuin sen myyntiluvan mukaisesta käytöstä. Lääkkeen myyntiluvan ulkopuolinen käyttö ei ole harvinaista. Tällaisesta käytöstä päättää ammatillisen harkintansa mukaan terveydenhuollon ammattilainen, joka punnitsee sen riskit ja hyödyt. Kyseisen ammattilaisen on tämän vuoksi oltava mahdollisimman hyvin perehtynyt asiaan.

97      Tämän vuoksi kantajien väite, jonka mukaan myyntiluvan väliaikainen peruuttaminen lääkkeeltä, joka on turvallinen ja tehokas käyttöaiheiden mukaisesti käytettynä, ei lähtökohtaisesti vastaa kansanterveyden turvaamiseen liittyvää tarkoitusta, on hylättävä.

98      Käsitteen ”riski–hyötysuhde” tulkinnasta direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan tarkoituksen perusteella seuraa, että kyseinen käsite kattaa myös lääkkeen myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvät riskit.

99      Näin ollen direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan ensimmäisen kohdan sanamuodon mukaisesta, asiayhteyden mukaisesta ja tarkoituksen mukaisesta tulkinnasta seuraa, ettei komissio soveltanut kyseistä säännöstä virheellisesti, kun se kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhdetta arvioidessaan otti huomioon niiden myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvat riskit.

100    Direktiivin 2010/84, jolla muutettiin muun muassa direktiivin 2001/83 116 artiklaa, valmistelutyöt tukevat tätä päätelmää. Erityisesti direktiivin 2001/83 muuttamisesta annetun direktiiviehdotuksen liitteenä olevan, 10.12.2008 päivätyn komission valmisteluasiakirjan liitteestä I ilmenee, että käsite ”tavanomaiset käyttöolosuhteet” poistettiin, koska kyseistä käsitettä ei ole määritelty ja koska sen voitaisiin tulkita rajoittavan sääntelytoimenpiteiden toteuttamista silloin, kun myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyy vakava kansanterveydellinen ongelma (esim. lapsilla).

4)     Kantajien muut väitteet

101    Millään kantajien esittämistä muista väitteistä ei voida kyseenalaistaa päätelmää, jonka mukaan direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa käytetty käsite ”riski–hyötysuhde” kattaa myös lääkkeen myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvät riskit.

102    Ensinnäkin siitä kantajien väitteestä, jonka mukaan lääkkeen myyntiluvan haltijat eivät ole vastuussa sen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä, mikä kantajien mukaan ilmenee oikeuskäytännöstä, on riittävää todeta, ettei tämä seikka sulje pois lääkkeen myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvien riskien huomioon ottamista arvioitaessa riski–hyötysuhdetta siinä yhteydessä, kun käytetään toimivaltaa toteuttaa sääntelytoimenpiteitä. Riidanalaisessa päätöksessä ei oleteta eikä esitetä, että kantajat ja muut kyseisten lääkkeiden myyntilupien haltijat ovat vastuussa näiden lääkkeiden myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä.

103    Toiseksi direktiivin 2001/83 johdanto-osan seitsemänteen perustelukappaleeseen perustuva väite ei ole merkityksellinen, koska kyseisessä perustelukappaleessa viitataan direktiivin 2001/83, mukaan lukien sen 116 artiklan, alkuperäiseen tekstiin, johon ei sisältynyt sitä mahdollisuutta, johon riidanalainen päätös perustuu, eli sitä, että myyntilupa voidaan peruuttaa väliaikaisesti tai kokonaan tai sitä voidaan muuttaa, jos riski–hyötysuhde ei ole suotuisa.

104    Kolmanneksi myöskään väitteellä, jonka mukaan unionin oikeudessa ei säädetä lääkkeen myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä, ei ole merkitystä. Se, ettei unionin oikeudessa määritellä lääkkeiden myyntiluvan ulkopuolisen käytön edellytyksiä, ei nimittäin tarkoita, ettei tällaisesta käytöstä aiheutuvia riskejä voida tai ei pidä ottaa huomioon käytettäessä unionin toimivaltaa toteuttaa sääntelytoimenpiteitä.

105    Neljänneksi myöskään se kantajien väite, jonka mukaan lääkkeen väärinkäyttöön voidaan puuttua vain kansallisella tasolla, ei voi menestyä. Se, että kansallisessa oikeudessa säädetään lääkkeen väärinkäyttöön liittyvistä seurauksista, ei suinkaan estä unionin viranomaisia käyttämästä niille annettua toimivaltaa toteuttaa huolellisuusvelvoitteensa mukaisesti sääntelytoimenpiteitä myös myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvien riskien torjumiseksi.

106    Näin ollen ensimmäisen kanneperusteen ensimmäinen osa on hylättävä.

b)     Ensimmäisen kanneperusteen toinen osa, joka perustuu ilmeiseen arviointivirheeseen, ja toinen kanneperuste, joka perustuu ennalta varautumisen periaatteen loukkaamiseen

107    Kantajat viittaavat ennalta varautumisen periaatetta koskevaan oikeuskäytäntöön, josta ilmenee, että kyseinen periaate oikeuttaa toimivaltaiset viranomaiset silloin, kun asiasta on epävarmuutta, toteuttamaan asianmukaisia toimenpiteitä tiettyjen kansanterveyteen, turvallisuuteen ja ympäristöön kohdistuvien mahdollisten vaarojen ehkäisemiseksi odottamatta, että näiden vaarojen olemassaolo ja vakavuus osoitetaan täysimääräisesti. Kyseisen oikeuskäytännön mukaan toimivaltaisen viranomaisen asiana on osoittaa, että myyntiluvan väliaikaiselle peruuttamiselle asetetut edellytykset täyttyvät, minkä komissio ja EMA ovat laiminlyöneet käsiteltävässä asiassa. Tämän osoittamiseksi komission on esitettävä painavia ja vakuuttavia aihetodisteita, joiden perusteella voidaan kohtuudella epäillä kyseisen lääkkeen turvallisuutta. Käsiteltävässä asiassa tällaisia aihetodisteita ei ole esitetty lainkaan.

108    Tältä osin kantajat esittävät muun muassa väitteitä, joilla pyritään kyseenalaistamaan riskien määrittäminen, kyseisistä lääkkeistä saatavien lääkinnälliseen tarpeeseen perustuvien hyötyjen väitetty huomioimatta jättäminen sekä tehokkaiden riskien minimointitoimenpiteiden puuttumista koskevat päätelmät.

109    Komissio, jota Irlanti ja EMA tukevat, vaatii, että ensimmäisen kanneperusteen toinen osa ja toinen kanneperuste hylätään.

110    Ennalta varautumisen periaate, joka on unionin oikeuden yleinen periaate, antaa epävarmoissa tapauksissa toimivaltaisille viranomaisille valtuudet ryhtyä tarkoituksenmukaisiin toimenpiteisiin tiettyjen kansanterveyteen, turvallisuuteen ja ympäristöön kohdistuvien mahdollisten riskien ehkäisemiseksi odottamatta, että näiden vaarojen olemassaolo ja vakavuus osoitetaan täysin (ks. tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 45 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen; ks. vastaavasti myös tuomio 3.12.2015, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio, C‑82/15 P, ei julkaistu, EU:C:2015:796, 21 kohta).

111    Näin ollen on ennalta varautumisen periaatteen mukaisesti katsottava, että terveyteen kohdistuvien vaarojen, joita direktiivin 2001/83 116 artiklan ensimmäisessä kohdassa mainittujen perusteiden on tarkoitus estää, ei tarvitse olla konkreettisia vaan ainoastaan mahdollisia (tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 46 kohta; ks. vastaavasti myös tuomio 10.4.2014, Acino v. komissio, C‑269/13 P, EU:C:2014:255, 59 kohta ja tuomio 3.12.2015, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio, C‑82/15 P, ei julkaistu, EU:C:2015:796, 23 kohta).

112    Kyseisessä järjestelmässä direktiivin 2001/83 116 artiklan ensimmäisessä kohdassa annetaan myyntiluvan haltijayrityksille oikeuksia, koska sillä taataan myyntiluvan voimassa pysyminen siltä osin kuin jonkin myyntiluvan muuttamiselle tai sen peruuttamiselle väliaikaisesti tai kokonaan asetetuista edellytyksistä ei ole osoitettu täyttyneen (ks. vastaavasti tuomio 19.4.2012, Artegodan v. komissio, C‑221/10 P, EU:C:2012:216, 96 kohta). Todistustaakan kannalta tämä merkitsee, että toimivaltaisen viranomaisen eli tässä tapauksessa komission asiana on osoittaa, että direktiivin 2001/83 116 artiklassa asetetut edellytykset myyntiluvan peruuttamiselle väliaikaisesti tai kokonaan tai sen muuttamiselle ovat täyttyneet (ks. vastaavasti tuomio 7.3.2013, Acino v. komissio, T‑539/10, ei julkaistu, EU:T:2013:110, 79 kohta ja tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 47 kohta).

113    Ennalta varautumisen periaatteen mukaisesti komissio voi kuitenkin tyytyä esittämään painavia ja vakuuttavia syitä, jotka tieteellistä epävarmuutta poistamatta saattavat kohtuullisesti asettaa kyseenalaiseksi kyseisen lääkkeen vaarattomuuden, terapeuttisen tehon, suotuisan riski–hyötysuhteen olemassaolon tai ilmoitetun laadullisen ja määrällisen koostumuksen (tuomio 3.12.2015, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio, C‑82/15 P, ei julkaistu, EU:C:2015:796, 23 kohta ja tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 48 kohta).

114    Lääkkeen myyntiluvan peruuttamista väliaikaisesti tai kokonaan taikka myyntiluvan muuttamista koskevan päätöksen tekeminen on kuitenkin perusteltua vain, jos kyseisen päätöksen tueksi on olemassa objektiivisia uusia tieteellisiä ja/tai lääketieteellisiä tietoja (ks. tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 49 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

115    Tältä osin toimivaltaisen viranomaisen on ilmoitettava pääasialliset selvitykset ja tieteelliset asiantuntijalausunnot, joihin se tukeutuu, ja jos asiasta on merkittävää erimielisyyttä, täsmennettävä syyt, joiden vuoksi se poikkeaa kyseisten yritysten esittämistä selvityksistä tai asiantuntijalausunnoista. Tämä velvollisuus koskee erityisesti tieteellisen epävarmuuden tapausta. Kontradiktorisella ja avoimella kuulemisella varmistetaan, että tutkittuun aineeseen on sovellettu perusteellista ja objektiivista tieteellistä arviointia, jossa on pidetty lähtökohtana edustavimpien tieteellisten perustelujen ja kyseisten lääkelaboratorioiden esittämien tieteellisten kannanottojen vastakkainasettelua (tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 50 kohta).

116    Unionin yleisen tuomioistuimen harjoittamasta tuomioistuinvalvonnasta on todettava, että käsiteltävä kanne kuuluu lääketieteen ja farmakologian alaan, joka on teknisesti ja tieteellisesti monitahoinen ala.

117    Oikeuskäytännön mukaan komissiolla on laaja harkintavalta aloilla, joilla sen on tehtävä teknisesti ja/tai tieteellisesti monitahoisia arviointeja. Unionin tuomioistuinten tehtävänä on harjoittamansa valvonnan puitteissa valvoa, että menettelysääntöjä on noudatettu, että komission huomioon ottamat tosiseikat pitävät asiallisesti paikkansa, ettei näitä tosiseikkoja ole arvioitu ilmeisen virheellisesti ja ettei harkintavaltaa ole käytetty väärin (ks. tuomio 9.9.2010, Now Pharm v. komissio, T‑74/08, EU:T:2010:376, 111 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

118    Tieteellisten arviointien osalta harjoitettavan valvonnan laajuudesta on muistutettava, että unionin yleinen tuomioistuin ei voi korvata CMDh:n PRAC:n suosituksen mukaisesti tekemää arviointia omalla arvioinnillaan. Unionin yleisen tuomioistuimen oikeudellinen valvonta koskee sekä niiden toiminnan lainmukaisuutta että lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean suosituksen ja lääkevalmistekomitean lausunnon sisäistä johdonmukaisuutta ja perusteluja. Viimeksi mainitun seikan osalta tuomioistuin voi vain tarkistaa, sisältävätkö suositus ja lausunto perustelut, joiden avulla voidaan arvioida, mihin seikkoihin ne ovat perustuneet, ja onko niiden sisältämillä lääketieteellisillä tai tieteellisillä toteamuksilla ja lausunnon johtopäätöksillä ymmärrettävä yhteys (ks. vastaavasti tuomio 11.12.2014, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio, T‑189/13, ei julkaistu, EU:T:2014:1056, 52 kohta ja tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 51 kohta).

119    Käsiteltävässä asiassa, kuten riidanalaisen päätöksen 1 artiklan ensimmäisestä kohdasta ilmenee, ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevää komiteaa kuultuaan (riidanalaisen päätöksen johdanto-osan seitsemäs kappale) komissio käytti tämän päätöksen perustana CMDh:n tieteellisiä päätelmiä, ja kyseinen komitea puolestaan oli samaa mieltä PRAC:n yleisistä päätelmistä ja sen suosituksen perustelemiseksi esittämistä syistä. CMDh:n tieteelliset päätelmät ovat riidanalaisen päätöksen liitteessä II ja ne ovat siten erottamaton osa kyseistä päätöstä. Näin ollen on katsottava, että unionin yleiselle tuomioistuimelle kuuluvan tuomioistuinvalvonnan on erityisesti tutkittaessa sitä, ettei ole tehty ilmeistä arviointivirhettä, katettava kaikki nämä tieteelliset päätelmät (ks. vastaavasti ja analogisesti tuomio 5.12.2018, Bristol-Myers Squibb Pharma v. komissio ja EMA, T‑329/16, ei julkaistu, EU:T:2018:878, 98 kohta ja tuomio 19.12.2019, Vanda Pharmaceuticals v. komissio, T‑211/18, EU:T:2019:892, 54 kohta).

120    Ensinnäkin riidanalaisen päätöksen antamiseen johtanut menettely perustuu useisiin direktiivin 2001/83 31 artiklan nojalla vuonna 2012 käynnistetyn lausuntopyyntömenettelyn ja kyseisen direktiivin, sellaisena kuin se on muutettuna, 107 i artiklan nojalla vuonna 2013 käynnistetyn lausuntopyyntömenettelyn yhteydessä vuonna 2013 sekä 107 i artiklan nojalla käynnistetyn lausuntopyyntömenettelyn yhteydessä vuonna 2018 tehtyihin arviointeihin. Kuten riidanalaisen päätöksen liitteessä II olevista tieteellisistä päätelmistä ilmenee, vuosina 2012 ja 2013 esitettyjen lausuntopyyntöjen yhteydessä todettiin, että kyseisiin lääkkeisiin liittyy suurentunut kuoleman riski potilailla, joilla on sepsis, munuaisten vajaatoiminta tai kriittinen sairaus. Tältä osin PRAC viittasi kolmeen satunnaistettuun ja kontrolloituun lääketutkimukseen, eli 6S-tutkimukseen (Perner ym., 2012), VISEP-tutkimukseen (Brunkhorst ym., 2008) ja CHEST-tutkimukseen (Myburgh ym., 2012) sekä kahteen meta-analyysiin (Zarychanski ym., 2013 ja Perel, Roberts ja Ker, 2013). 6S- ja VISEP-tutkimusten mukaan hydroksietyylitärkkelystä sisältävillä valmisteilla annettuun hoitoon liittyy suurentunut kuoleman riski 90 päivän aikana. Edellä mainitut kaksi meta-analyysia vahvistivat nämä tulokset. Satunnaistetut ja kontrolloidut lääketutkimukset osoittivat yhtäpitävästi, että munuaiskorvaushoidon tai munuaisten vajaatoiminnan riski oli suurentunut hydroksietyylitärkkelystä sisältävillä valmisteilla annetun hoidon jälkeen.

121    Asiakirja-aineistosta ja erityisesti vuonna 2013 esitetyn lausuntopyynnön yhteydessä laaditusta PRAC:n raportista ilmenee, että kyseinen komitea totesi, että potilailla, joilla on sepsis tai septinen sokki, todettu suurentunut kuoleman riski on kyseisistä lääkkeistä saatavaa rajallista hyötyä suurempi. PRAC myös totesi, ettei ole ”näyttöä, – – joka osoittaisi, että [hyödyt, jotka saadaan] [kyseisten lääkkeiden] käytöstä muihin käyttöaiheisiin, ovat todettuja riskejä suurempia”.

122    Tämän seurauksena otettiin käyttöön riskien minimointitoimenpiteitä erityisesti lisäämällä uusia vasta-aiheita muun muassa niiden potilaiden osalta, joilla on sepsis tai munuaisten vajaatoiminta tai jotka ovat kriittisesti sairaita, sekä uusia varoituksia.

123    Toiseksi vuonna 2013 käynnistetyn lausuntopyynnön yhteydessä määrätyissä kahdessa lääkkeenkäyttötutkimuksessa ilmeni vuosina 2017 ja 2018, että alun perin käyttöön otettuja riskien minimointitoimenpiteitä oli jätetty merkittävässä määrin noudattamatta. Asiakirja-aineistosta ja erityisesti vuonna 2018 esitetyn lausuntopyynnön yhteydessä laaditusta PRAC:n arviointiraportista ilmenee, että tämä komitea katsoi, että kyseisten lääkkeiden hyödyt hyväksytyn käyttöaiheen mukaisessa käytössä ovat vähäisiä ja ettei niiden väitetty kliininen hyöty ole suurentunutta kuoleman ja munuaisten vajaatoiminnan riskiä suurempi niillä kriittisesti sairailla potilailla tai sepsispotilailla, jotka edelleen altistuvat näille lääkkeille. Tämän seurauksena PRAC on vuodesta 2018 lähtien suositellut kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikaista peruuttamista.

124    Kuten tieteellisissä päätelmissä, joihin riidanalainen päätös perustuu, todetaan, komissio päätti kuitenkin vuonna 2018, että kyseisiä lääkkeitä voidaan pitää markkinoilla edellyttäen, että toteutetaan tiettyjä täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä sen varmistamiseksi, ettei kyseisiä lääkkeitä käytetä potilailla, joilla on riski saada vakava haitta. Näiden uusien riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuuden arvioimiseksi määrättiin uusi lääkkeidenkäyttötutkimus myyntiluvan ehtona, koska uuden rutiinin ja näiden riskien minimointitoimenpiteiden noudattamista pidettiin ratkaisevan tärkeänä kyseisten lääkkeiden suotuisan riski–hyötysuhteen varmistamiseksi.

125    Kolmanneksi PRAC totesi vuonna 2013 ja vahvisti vuonna 2018, että elektiivisistä leikkauspotilaista ja traumaleikkauspotilaista on tarpeen tehdä täydentävät turvallisuustutkimukset, koska näillä potilailla riskit voivat olla pienempiä. Tältä osin täytäntöönpanopäätöksen C(2013) 9793 final liitteessä IV todetaan seuraavaa:

”[Myyntiluvan haltijan tai haltijoiden] on tehtävä kaksi satunnaistettua ja kontrolloitua vaiheen IV lääketutkimusta, joissa on oltava asianmukainen kontrolli ja kliinisesti merkittävät päätepisteet, jotta voitaisiin osoittaa lääkkeen teho ja turvallisuus perioperatiivisessa ja traumatologisessa ympäristössä.”

126    Vaikka kyseisen liitteen mukaan lopulliset tutkimusraportit oli tarkoitus asettaa saataville vuoden 2016 loppuun mennessä, tutkimusten tuloksia ei ollut saatavilla riidanalaisen päätöksen tekemiseen johtaneen menettelyn aikana.

127    Neljänneksi riidanalaisen päätöksen liitteessä II olevista tieteellisistä päätelmistä ilmenee, että PRAC:n vuonna 2022 laatiman arviointiraportin ensisijaisena aiheena oli viimeisin lääkkeenkäyttötutkimus.

128    Tässä yhteydessä PRAC tutki kuitenkin myös kyseisten myyntilupien haltijoiden toimittamat lisätodisteet, mukaan lukien uudet tutkimukset eli Guptan vuonna 2021, Suzukin vuonna 2020, Kwakin vuonna 2018, Nizarin vuonna 2020, Mahrousen vuonna 2021 ja Leen vuonna 2021 tekemät tutkimukset. Tältä osin PRAC totesi, etteivät nämä tiedot kyseenalaistaneet kyseisten lääkkeiden käyttöön liittyviä riskejä ja hyötyjä, jotka aiemmin oli todettu, ja ettei niistä saatu merkityksellistä tietoa lääkkeiden turvallisuusprofiilin mahdollisista muutoksista.

129    Vuonna 2022 arvioidusta lääkkeenkäyttötutkimuksesta on todettava, että PRAC arvioi sen tulokset ja myyntilupien haltijoiden antamat vastaukset. Tämän perusteella kyseinen komitea totesi, ettei valmistetietoja edelleenkään noudatettu vuonna 2018 toteutetuista monenlaisista täydentävistä riskien minimointitoimenpiteistä huolimatta. PRAC ilmaisi vakavan huolensa erityisesti vasta-aiheiden noudattamatta jättämisestä, joka sen mielestä oli edelleen hyvin yleistä, sillä valmistetietoja noudattamattomista lääkemääräyksistä 6,6 prosentissa ei ollut noudatettu vasta-aiheita, ja niistä 3,5 prosenttia määrättiin kriittisesti sairaille potilaille, 2,2 prosenttia munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja noin 1 prosentti sepsispotilaille. Lisäksi tutkimuksen tulokset osoittivat, että HES-liuoksella hoidetuista 18 sepsispotilaasta seitsemällä oli sepsiksen lisäksi yksi muu vasta-aihe. PRAC oli huolissaan myös siitä, että kahdessa jäsenvaltiossa valmistetietojen noudattamatta jättäminen on kaiken kaikkiaan erittäin yleistä.

130    PRAC myös mainitsi, että annostelulle ja hoidon kestolle määritettyjä rajoituksia noudatetaan yleensä hyvin. Se kuitenkin totesi, että tutkimustietoihin sisältyy myös jonkin verran näyttöä haitoista sellaisissa potilasryhmissä, joita hoidetaan nykyisten suositusten mukaisilla annoksilla. Näin ollen PRAC katsoi, ettei hydroksietyylitärkkelystä sisältävien valmisteiden voida todeta olevan turvallisia vasta-aiheisille potilaille silloinkaan, kun annostus ja hoidon kesto ovat suositusten mukaisia.

131    PRAC tutki myös, voiko täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden käyttöönotto vähentää kyseisten lääkkeiden valmistetietojen noudattamatta jättämistä. Kuten edellä 8 kohdassa todettiin, PRAC totesi, ettei ole voitu määrittää ainuttakaan sellaista täydentävää riskien minimointitoimea eikä riskien minimointitoimenpiteiden yhdistelmää, jolla voitaisiin riittävällä tavalla varmistaa kyseisten lääkkeiden turvallinen käyttö.

132    Viidenneksi PRAC ja myöhemmin CMDh totesivat, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ei ole enää suotuisa, koska niiden käyttöön liittyvät riskit ovat niiden hyötyjä suuremmat. Näin ollen PRAC ja myöhemmin myös CMDh suosittelivat kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikaista peruuttamista. Riidanalaisessa päätöksessä komissio noudatti tätä suositusta ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevää komiteaa kuultuaan.

133    Edellä 110–119 kohdassa mainittujen seikkojen ja kantajien esittämien väitteiden valossa on siten tarpeen tutkia, osoittavatko kantajien väitteet, että riidanalaisen päätöksen liitteessä II olevissa tieteellisissä päätelmissä on tehty riski–hyötysuhteen arviointia koskeva ilmeinen arviointivirhe, josta seuraa, että riidanalainen päätös, joka perustuu näihin päätelmiin, on lainvastainen.

1)     Lääkkeiden myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvien riskien määrittäminen

134    Ensimmäiseksi kantajat väittävät, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde on suotuisa. Niiden mukaan on olemassa paljon kliinistä tietoa, joka vahvistaa kyseisten lääkkeiden tehon ja turvallisuuden. Määräaikaisissa turvallisuuskatsauksissa on säännöllisesti todettu, että kyseisten lääkkeillä on vankka turvallisuusprofiili. PRAC myös itse vahvisti vuonna 2021, että niiden riski–hyötysuhde on pysynyt ennallaan. Kyseisten lääkkeiden käytön turvallisuus on herättänyt huolta ainoastaan potilailla, joilla on sepsis, munuaisten vajaatoiminta tai kriittinen sairaus. Vuonna 2013 ei tullut esille mitään tieteellisten seikkojen arviointia koskevia seikkoja, jotka osoittaisivat, että riski–hyötysuhde olisi epäsuotuisa muissa potilasryhmissä (esim. kirurgiassa ja traumatologiassa), eikä niitä ole siten tutkittu. Kantajat väittävät, ettei myyntiluvan mukaisesta käytöstä ole tehty ainuttakaan turvallisuusilmoitusta. Väitteensä tueksi kantajat vetoavat useisiin tietolähteisiin, mukaan lukien viimeaikaisiin tieteellisiin julkaisuihin, Saksan anestesiologian ja tehohoitolääketieteen yhdistyksen (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) ohjeisiin sekä muihin lääketieteellisiin ohjeisiin. Kantajien mukaan tieteellisissä päätelmissä ei ole otettu huomioon tätä näyttöä. Myöskään vuonna 2022 arvioitu lääkkeenkäyttötutkimus ei viittaa siihen, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde olisi epäsuotuisa hyväksytyn käyttöaiheen mukaisessa käytössä.

135    Toiseksi komissio ei ole riittävällä tavalla erottanut kriittisesti sairaisiin potilaisiin liittyvää myyntiluvan ulkopuolista käyttöä muihin käyttöaiheisiin, joihin ei liity turvallisuusriskejä, liittyvästä myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä.

136    Kolmanneksi kantajat väittävät, että riski–hyötysuhde, joka todettiin suotuisaksi tarkistetun käyttöaiheen osalta vuonna 2013, olisi pitänyt tutkia myös elektiivisten leikkauspotilaiden ja traumaleikkauspotilaiden osalta. PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset tehtiin arvioinnissa huomioon otettavien uusien tietojen tuottamiseksi näistä potilasryhmistä. Ennen kuin näissä kahdessa tutkimuksessa tehtyjen kliinisten kokeiden raportit olivat valmistuneet, ei ollut minkäänlaisia kliinisiä tai tieteellisiä perusteita todeta, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde on epäsuotuisa, kun niitä käytetään hyväksytyn käyttöaiheen mukaisesti.

137    EMA:n väliintulokirjelmästä esittämiensä huomautusten yhteydessä kantajat ilmoittavat, että PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset ovat nyttemmin saatavilla. Kantajien mukaan nämä tutkimukset osoittavat, että hydroksietyylitärkkelystä sisältävät valmisteet ovat turvallisia ja tehokkaita ja että riidanalainen päätös oli perusteeton. Väliaikaisen peruutuksen kumoamiselle riidanalaisen päätöksen liitteessä III asetetut edellytykset sitä paitsi täyttyvät, kuten komissio näyttää itse myöntävän vastauksensa 88 ja 89 kohdassa, kyseisissä tutkimuksissa tuotettujen tietojen takia.

138    Elektiivisiä leikkauspotilaita koskeva PHOENICS-tutkimus osoittaa, että nykyaikainen balansoitu HES-liuos on turvallisuudeltaan yhdenveroinen samaan tarkoitukseen soveltuvan elektrolyyttiliuoksen kanssa. Tutkimus osoittaa myös sen, että ensin mainittu valmiste on jälkimmäistä tehokkaampi verenvirtauksen vakauden ja vesi-suolatasapainon osalta.

139    Traumapotilaita koskeva TETHYS-tutkimus osoittaa, että nykyaikainen balansoitu HES-liuos on vähintään yhdenveroinen elektrolyyttiliuoksen kanssa, kun ensisijaisena yhdistettynä arviointiperusteena käytetään kuolleisuutta 90 päivän aikana ja munuaisten vajaatoimintaa 90 päivän aikana.

140    Neljänneksi kantajat väittävät, että riidanalainen päätös perustuu vuonna 2012 tehdyn CHEST-tutkimuksen, jonka luotettavuuden muun muassa EMA:n ad hoc ‑asiantuntijakomitea on kyseenalaistanut ja joka on herättänyt kritiikkiä tutkimusyhteisössä, tuloksiin. Kantajien mukaan tämän tutkimuksen tuloksilla ei myöskään ole enää merkitystä.

141    Niiden mukaan on ensinnäkin nimittäin niin, että CHEST-tutkimuksessa ja VISEP- ja 6S-tutkimuksissa käytetyt hydroksietyylitärkkelyksen määrät ovat paljon suuremmat kuin nykyisessä kliinisessä käytännössä käytetyt määrät.

142    Ne katsovat toiseksi, että nämä tutkimukset eivät enää kuvasta nykyistä kliinistä käytäntöä, koska hoidon mediaanikesto on nykyään hyvin lyhyt vuosina 2013 ja 2019 toteutettujen toimenpiteiden seurauksena ja koska hoito annetaan yhdellä ainoalla lääkemääräyksellä lähes kaikille potilaille.

143    Ne katsovat kolmanneksi, että CHEST-tutkimuksen uusi analyysi on epäluotettava muun muassa siitä syystä, että sen tekijöinä ovat miltei samat tutkijat kuin ne, jotka tekivät alkuperäisen tutkimuksen, eikä alkuperäisiä tietoja koskaan toimitettu, kuten British Medical Journalin varapäätoimittaja Peter Doshi tuo esiin kantajien vastauksen liitteessä A.28 toimitetussa artikkelissa. Kajdin ym. vuonna 2014 tekemä tutkimus, johon PRAC viittasi vuonna 2018 laatimassaan arviointiraportissa, ei koske CHEST-tutkimusta eikä hydroksietyylitärkkelystä.

144    Komissio, jota EMA tukee, kiistää nämä väitteet.

145    Ensimmäiseksi unionin yleinen tuomioistuin toteaa, että riidanalainen päätös perustuu näkemykseen, jonka mukaan kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ei ole suotuisa näiden lääkkeiden myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuvien riskien takia. Tältä osin tieteellisistä päätelmistä, joihin riidanalainen päätös perustuu, ja erityisesti kokonaispäätelmästä ilmenee, että PRAC katsoi, ettei tämä suhde ole enää suotuisa, kun otetaan huomioon turvallisuusongelmien vakavuus sekä niiden vasta-aiheisten potilaiden – kuten kriittisesti sairaiden potilaiden, munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ja sepsispotilaiden – osuus, jotka kuitenkin edelleen altistuvat hydroksietyylitärkkelystä sisältävien lääkkeiden käytöstä aiheutuville riskeille, kuten suurentuneelle kuoleman riskille. Tämän seurauksena PRAC myös katsoi, että vuosina 2013 ja 2018 käyttöön otettujen riskien minimointitoimenpiteiden noudattaminen on olennaisen tärkeää, jotta varmistetaan kyseisten lääkkeiden suotuisa riski–hyötysuhde.

146    Se, että riidanalainen päätös perustuu erityisesti vasta-aiheisilla potilailla todettuihin myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyviin riskeihin, on direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan ensimmäisen kohdan mukaista, kuten edellä 77–106 kohdassa esitetyistä seikoista ilmenee. Kantajien väitteet, joiden mukaan kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde olisi ollut suotuisa, jos huomioon olisi otettu pelkästään myyntiluvan mukainen käyttö, ovat siten tehottomia (ks. vastaavasti tuomio 21.9.2000, EFMA v. neuvosto, C‑46/98 P, EU:C:2000:474, 38 kohta).

147    Toiseksi väite, jonka mukaan komissio ei ole riittävällä tavalla erottanut kriittisesti sairaisiin potilaisiin liittyvää myyntiluvan ulkopuolista käyttöä muihin käyttöaiheisiin, joihin ei liity turvallisuusriskejä, liittyvästä myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä, on hylättävä. Kuten nimittäin edellä 129 kohdassa todettiin, PRAC muun muassa ilmaisi vakavan huolensa siitä, miten yleistä vasta-aiheiden noudattamatta jättäminen edelleen on. PRAC myös totesi, että kun otetaan huomioon, että sepsispotilaille, munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja kriittisesti sairaille potilaille on osoitettu aiheutuvan vakavaa haittaa HES-infuusioliuosten käytöstä, niiden käytön merkittävä osuus näissä vasta-aiheisissa potilasryhmissä on merkittävä kansanterveydellinen huolenaihe.

148    Kolmanneksi sepsispotilaille, munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille tai kriittisesti sairaille potilaille aiheutuvista riskeistä on todettava, että edellä 120 kohdassa esitetystä ilmenee, että nämä riskit määritettiin vuosina 2012 ja 2013 esitettyjen lausuntopyyntöjen yhteydessä kolmen tutkimuksen ja kahden meta-analyysin perusteella. Kuten edellä 128 kohdassa lisäksi todetaan, myyntilupien haltijoiden toimittamat lisätodisteet, kuten uudet tutkimukset, on niin ikään tutkittu. Riidanalaisen päätöksen perustana olevien tieteellisten päätelmien mukaan myöskään nämä päätelmät eivät oikeuttaneet tekemään kyseisten lääkkeiden riskeistä ja hyödyistä toisenlaista päätelmää kuin se, joka niistä oli aiemmin tehty.

149    Millään kantajien väitteillä ei voida kyseenalaistaa näitä päätelmiä.

i)     Haittavaikutusilmoitusten puuttuminen

150    Asiakirja-aineistosta ilmenee, että vuonna 2018 esitetyn lausuntopyynnön yhteydessä PRAC tutki ja hylkäsi myyntilupien haltijoiden väitteen, jonka mukaan kyseisten lääkkeiden turvallisuuteen liittyvistä haittavaikutuksista ei väitetysti ollut tullut ilmoituksia. Tältä osin PRAC totesi, että näitä tietoja oli osittain vaikea tulkita. Kun otettiin huomioon kyseisten lääkkeiden luonne, se, että ne ovat olleet markkinoilla jo vuosikymmeniä, tilanteet, joissa niitä käytetään, eli hätätilanteet, joissa potilaille annetaan monilääkehoitoa, ja mahdollinen akuutin hydroksietyylitärkkelykselle altistumisen ja munuaisten vajaatoiminnan ilmenemisen tai kuoleman välinen viive, PRAC oletti, että ilmoituksia on tehty huomattavasti ”vähemmän kuin pitäisi”. Näin ollen se päätteli, että tällaiseen haittavaikutusten spontaaniin ilmoittamiseen liittyvien rajoitusten takia kyseiset riskit on määritetty ja vahvistettu satunnaistetuista ja kontrolloiduista lääketutkimuksista saatujen tietojen eikä spontaanien ilmoitusten perusteella.

151    Kantajat esittävät tältä osin vain yhden väitteen. Niiden mukaan pitäisi pikemminkin olettaa, että ilmoituksia on tehty ”enemmän kuin pitäisi”, kun otetaan huomioon, että kyseisiä lääkkeitä käytetään tilanteissa, joissa potilaille annetaan monilääkehoitoa, ja että ilmoitukset tehdään usein suoraan terveydenhuollon ammattilaisille.

152    Kyseinen väite ei osoita, että spontaaneihin ilmoituksiin perustuvat tiedot ovat luotettavampia kuin satunnaistetut ja kontrolloidut lääketutkimukset ja meta-analyysit, joihin tieteelliset päätelmät perustuvat, eikä se myöskään voi osoittaa, että päätös määrittää riskit mieluummin satunnaistettujen ja kontrolloitujen lääketutkimusten ja meta-analyysien kuin spontaaneista ilmoituksista saatujen tietojen perusteella oli ilmeisen virheellinen.

ii)  CHEST-tutkimuksen luotettavuus

153    Ensinnäkin asiakirja-aineistosta ilmenee, että PRAC tutki vuoden 2018 arviointiraportissaan huolenaiheet, joita tietyt osapuolet olivat ilmaisseet CHEST-tutkimuksen kulusta. PRAC myös huomautti, että se oli jo edellisessä analyysissään korostanut tämän tutkimuksen mahdollisia rajoituksia. Samassa arviointiraportissa PRAC kuitenkin totesi, että kyseisestä tutkimuksesta riippumattomassa analyysissa, jonka oli tehnyt Duke Clinical Research Institute, oli havaittu joitakin pieniä eroja tietyissä sekundaarisissa ja tertiäärisissä tuloksissa mutta että ne eivät olleet vaikuttaneet päätelmiin. PRAC katsoi tämän uuden analyysin olevan riittävän luotettava ja vahvistavan CHEST-tutkimuksen keskeiset tulokset.

154    Tältä osin pitää paikkansa, että vuoden 2018 arviointiraportin sivulla 26 mainitaan virheellisesti, että Duke Clinical Research Instituten tekemän analyysin olisi toteuttanut ”Kajdi, M.E. ym.” vuonna ”2014 ”. Kyseessä on kuitenkin pelkkä kirjoitusvirhe, kuten erityisesti myöhemmin tällä samalla sivulla ja raportin lähdeluettelossa olevista tekijöitä ja julkaisuvuotta (”Patel, A. ym., 2017”) koskevista viittauksista ilmenee.

155    Se, että CHEST-tutkimusta on kritisoitu tutkimusyhteisössä, ei vielä yksinään osoita, että edellä mainittuun analyysiin perustuva PRAC:n arviointi on ilmeisen virheellinen etenkään, koska arvioinnissa otetaan huomioon kyseisen tutkimuksen tietyt rajoitukset.

156    Kantajat eivät myöskään esitä mitään väitettä, jolla kyseenalaistettaisiin tämän uuden analyysin tai PRAC:n siitä esittämän arvioinnin sisältö, vaan ne ainoastaan riitauttavat tämän analyysin riippumattomuuden. Kantajien vastauksen liitteessä A.28 olevasta Doshin artikkelista, johon ne tukeutuvat, kuitenkin ilmenee, että riippumattoman analyysin kahdeksasta tekijästä ainoastaan kolme oli osallistunut myös CHEST-tutkimukseen ja että analyysin julkaisseen New England Journal of Medicinen mukaan nämä CHEST-tutkimuksen tekijät olivat osallistuneet tähän uuteen riippumattomaan analyysiin ainoastaan vahvistaakseen sen, että tiedot oli asianmukaisesti vastaanotettu ja että tietoelementit oli yksilöity oikein. Näin ollen kantajat eivät ole osoittaneet, ettei PRAC voinut tukeutua kyseiseen analyysiin.

157    Näin ollen CHEST-tutkimuksen luotettavuutta koskevat kantajien väitteet on hylättävä.

iii)  Tarkistettuun annostukseen perustuvien tietojen puuttuminen

158    Kantajien väite, jonka mukaan CHEST-tutkimuksen ja VISEP- ja 6S-tutkimusten tuloksilla ei ole enää merkitystä, koska ne eivät enää kuvasta annostuksessa noudatettavaa nykyistä kliinistä käytäntöä, on hylättävä. Vuonna 2013 nimittäin päätettiin muun muassa näiden tutkimusten perusteella, ettei tiettyjä potilaita pitäisi ensinkään hoitaa kyseisillä lääkkeillä. Kantajat eivät myöskään ole aikanaan riitauttaneet tätä päätöstä. Ne eivät siten voi kyseenalaistaa sitä riidanalaisen päätöksen antamiseen johtaneen uuden menettelyn yhteydessä.

159    Pitää paikkansa, että komission asiana on osoittaa, että kyseisten myyntilupien väliaikaiselle peruuttamiselle direktiivin 2001/83 116 artiklassa asetetut edellytykset täyttyvät (ks. vastaavasti tuomio 7.3.2013, Acino v. komissio, T‑539/10, ei julkaistu, EU:T:2013:110, 79 kohta) ja että myyntilupien väliaikaista peruuttamista koskevan päätöksen tekeminen on perusteltua vain, jos kyseisen päätöksen tueksi on olemassa objektiivisia uusia tieteellisiä ja/tai lääketieteellisiä tietoja (ks. tuomio 19.9.2019, GE Healthcare v. komissio, T‑783/17, EU:T:2019:624, 49 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen). Tämä ei kuitenkaan tarkoita, ettei komissio saa käyttää tietoja, joita se on käyttänyt samojen päätelmien tukena jo aikaisemmissa menettelyissä. Käsiteltävässä asiassa komissio ei poikennut näissä aikaisemmissa menettelyissä määritetyistä riskeistä tehdyistä päätelmistä. Riidanalainen päätös sitä vastoin perustuu uuteen päätelmään, jonka mukaan riskien minimointitoimenpiteet eivät ole riittävän tehokkaita, jotta riski–hyötysuhdetta voitaisiin pitää suotuisana. Tältä osin komissio tukeutui uusiin tietoihin eli riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuutta koskevasta viimeisimmästä lääkkeenkäyttötutkimuksesta saatuihin tietoihin.

160    Näin ollen on todettava, että komissio on voinut riidanalaisessa päätöksessä perustellusti tukeutua aikaisempien menettelyjen tiettyihin tuloksiin ja päätelmiin.

iv)  PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset

161    PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset, joiden raportit kantajat toimittivat Irlannin ja EMA:n väliintulokirjelmistä esittämiensä huomautusten, jotka jätettiin unionin yleisen tuomioistuimen kirjaamoon 15.3.2023, liitteissä A.29 ja A.30, ovat valmistuneet 6.7.2022 ja 25.6.2022. Toimitetut raportit on vastaavasti päivätty 16.2.2023 ja 17.2.2023.

162    Oikeuskäytännössä on katsottu, että kun käsitellään SEUT 263 artiklaan perustuvaa kumoamiskannetta, unionin riidanalaisen toimen lainmukaisuutta on arvioitava niiden tosiseikkojen ja oikeudellisten seikkojen perusteella, jotka olivat olemassa toimen toteuttamisen ajankohtana (tuomio 20.9.2019, PlasticsEurope v. ECHA, T‑636/17, EU:T:2019:639, 217 kohta).

163    PHOENICS- ja TETHYS-tutkimusten raportit eivät olleet käytettävissä riidanalaisen päätöksen antamisajankohtana eli 24.5.2022, eikä komissio näin ollen voinut ottaa niitä huomioon.

164    Tämän vuoksi kantajien väitteet, jotka perustuvat näihin kahteen tutkimukseen, ovat tehottomia käsiteltävässä asiassa.

2)     Lääkinnällinen tarve ja vaihtoehtoiset hoidot

165    Kantajat väittävät, että kyseisille lääkkeille vaihtoehtoisia hoitoja on arvioitu vähemmän, että ne eivät mahdollisesti ole yhtä turvallisia ja ettei niillä pystytä vastaamaan nykyiseen lääkinnälliseen tarpeeseen. Niitä ei ole otettu huomioon tieteellisissä päätelmissä. Hydroksietyylitärkkelys on turvallista ja parempaa kuin kristalloidit, kuten Chappellin ym. vuonna 2021 tekemä tutkimus, jonka otteita on kannekirjelmän liitteessä A.25, osoittaa. Kristalloidien liialliseen käyttöön liittyy suurentunut terveydellisten haittojen riski potilaille. Lisäksi vaihtoehtoisista synteettisistä kolloideista on vähemmän tutkimusta kuin hydroksietyylitärkkelyksestä eivätkä ne luultavasti ole sitä parempia vaihtoehtoja.

166    Komissio kiistää nämä väitteet.

167    Tältä osin asiakirja-aineistosta ilmenee, että PRAC tutki ja tarkasteli vuonna 2018 direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 107 i artiklan nojalla esitetyn lausuntopyynnön yhteydessä sitä, johtaisiko kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikainen peruuttaminen siihen, että lääkinnällinen tarve ei täyty. PRAC otti huomioon muun muassa jäsenvaltioiden ja Norjan kuningaskunnan toimittamat tiedot sekä kyseisten lääkkeiden myyntilupien haltijoiden kannanotot.

168    PRAC tutki erityisesti kahdeksan jäsenvaltion esittämät väitteet, joiden mukaan kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikainen peruuttaminen voisi vaikuttaa kansallisiin kliinisiin käytäntöihin, koska näillä lääkkeillä vastataan tällä hetkellä tiettyyn lääkinnälliseen tarpeeseen kyseisten jäsenvaltioiden alueella. Tältä osin PRAC muun muassa tutki ja hylkäsi väitteen, joka mukaan kyseisten lääkkeiden käyttö voi olla relevanttia potilaille, joilla on suurentunut ylinesteytyksen ja kudosturvotuksen riski, kun otetaan huomioon niiden ilmoitettu nestekuormitukselta säästävä vaikutus.

169    PRAC tutki myös kuuden jäsenvaltion esittämät väitteet, joiden mukaan vaihtoehtoisten hoitojen riski–hyötysuhde ei ole parempi kuin kyseisten lääkkeiden. Se totesi, ettei tämän väitteen tueksi ollut esitetty merkityksellisiä tietoja. PRAC tarkasteli erityisesti kahta tutkimusta eli Ripollésin ym. vuonna 2016 ja Ertmerin ym. vuonna 2018 tekemiä tutkimuksia, jotka yksi jäsenvaltioista oli toimittanut. Se totesi, että sitä mahdollisuutta, että lääkinnällinen tarve ei täyty, jos kyseisten lääkkeiden myyntiluvat peruutetaan väliaikaisesti, ei ollut näytetty toteen.

170    Kuten edellä 128 kohdassa todetaan, riidanalaisen päätöksen perustana olevista tieteellisistä päätelmistä ilmenee lisäksi, että PRAC tutki kyseisten myyntilupien haltijoiden toimittamat lisätodisteet ja erityisesti Guptan vuonna 2021, Suzukin vuonna 2020, Kwakin vuonna 2018, Nizarin vuonna 2020, Mahrousen vuonna 2021 ja Leen vuonna 2021 tekemät tutkimukset, joiden yhteydessä hydroksietyylitärkkelystä sisältäviä liuoksia verrattiin joko albumiiniin tai kristalloideihin. Erityisesti Chappellin vuonna 2021 tekemästä meta-analyysista, johon kantajat vetoavat väitteidensä tueksi, PRAC totesi, että se oli jo aiemmin arvioinut suurimman osan tässä meta-analyysissa käytetyistä kliinisistä kokeista, joissa hydroksietyylitärkkelystä sisältäviä liuoksia oli verrattu kristalloideihin ja jotka oli julkaistu ennen vuonna 2017 esitettyä lausuntopyyntöä. Sen mukaan vuoden 2018 jälkeen julkaistuissa neljässä artikkelissa ei ollut havaittu, että munuaistoksisuuden riski olisi suurentunut potilailla, joita oli hoidettu 6-prosenttisella hydroksietyylitärkkelystä sisältävällä valmisteella. Kuten edellä 128 kohdassa todetaan, PRAC totesi, etteivät nämä tiedot kyseenalaistaneet riskejä ja hyötyjä, jotka kyseisille lääkkeille oli aiemmin määritetty, eikä niistä saatu merkityksellisiä tietoja näiden lääkkeiden turvallisuusprofiilin mahdollisista muutoksista.

171    Tieteellisistä päätelmistä, joihin riidanalainen päätös perustuu, ilmenee myös, että CMDh tutki ja hylkäsi tietyt kolmansien osapuolten kannanotot, jotka olivat saapuneet sen jälkeen, kun PRAC oli antanut suosituksensa, ja jotka koskivat muun muassa kyseisten lääkkeiden turvallisuusprofiilia ja niiden merkityksellisyyttä hypovolemian hoitoon tarjolla olevien hoitovaihtoehtojen joukossa. Kuten komissio väittää, nämä kolmannet osapuolet totesivat kannanotoissaan, että hydroksietyylitärkkelystä sisältävillä valmisteilla on parempi riski–hyötysuhde ja parempi saatavuus kuin korvaavilla hoidoilla, eivätkä kantajat ole kiistäneet tätä väitettä.

172    Kuten riidanalaisen päätöksen perustana olevissa tieteellisissä päätelmissä todetaan, CMDh katsoi, etteivät nämä huomautukset vaikuttaneet PRAC:n yleisiin päätelmiin ja suositukseen.

173    Kantajat ainoastaan vetoavat toiseen lääkinnällistä tarvetta ja vaihtoehtoisia hoitoja koskevaan lausuntoon ja viittaavat kannekirjelmän 59 ja 60 kohdassa joihinkin julkaisuihin väitteensä tueksi. Kannekirjelmässä esitetyt väitteet ovat kuitenkin hyvin yleisiä eikä niissä viitata PRAC:n ja CMDh:n yksityiskohtaisiin päätelmiin, eivätkä kantajat myöskään selitä, miltä osin nämä näkökohdat ovat ilmeisen virheellisiä.

174    Näin ollen kantajien väite, jonka mukaan kyseisille lääkkeille tarjolla olevien vaihtoehtojen riski–hyötysuhde ei ole parempi kuin kyseisten lääkkeiden ja jonka mukaan näitä vaihtoehtoja ei otettu huomioon tieteellisissä päätelmissä, joihin riidanalainen päätös perustuu, ei voi menestyä.

3)     Riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuus

175    Ensinnäkin kantajat väittävät, että vuonna 2022 arvioitu lääkkeenkäyttötutkimus osoittaa, että tarkistettua annostusta on noudatettu lähes 100-prosenttisesti. Lisäksi kyseinen tutkimus osoittaa, että suuri enemmistö tutkimukseen osallistuneista terveydenhuollon ammattilaisista noudattaa vasta-aiheita, lukuun ottamatta kahta Italiassa sijaitsevaa laitosta, jotka ovat nyttemmin menettäneet akkreditointinsa kyseisten lääkkeiden käyttöön liittyvistä syistä. On selvää, että useimmissa maissa se, että kyseisiä lääkkeitä määrätään vasta-aiheista huolimatta, on ennemminkin poikkeus kuin sääntö. Kantajien mukaan tällaista myyntiluvan ulkopuolista käyttöä ei voida ekstrapoloida muihin maihin, jotka eivät osallistuneet vuonna 2022 arvioituun lääkkeenkäyttötutkimukseen. Tieteelliset päätelmät myös osoittavat, että kaikkein suurin vasta-aiheiden noudattamatta jättämisen osuus, joka todettiin Belgiassa, liittyi pääasiallisesti mietojen annosten käyttöön keisarileikkauksissa, eikä siitä aiheudu potilaille erityistä riskiä vaan siitä on hyötyä, kuten useat tutkimukset ja julkaisut sekä 14 saksalaisen yhtiön antama ohje S3 ”Intravaskulaarinen voleeminen hoito aikuisilla” osoittavat.

176    Toiseksi kantajat väittävät, että riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuuden vahvistaa se, että myytyjen lääkepakkausten kokonaismäärä on pienentynyt merkittävästi.

177    Kolmanneksi kantajat väittävät, että riskien minimointitoimenpiteiden noudattamatta jättämistä ei pitäisi ottaa huomioon, koska kantajat eivät ole vastuussa siitä ja koska unionin oikeutta ei sovelleta.

178    Komissio, jota EMA tukee, kiistää nämä väitteet.

i)     Vuonna 2022 arvioidussa lääkkeenkäyttötutkimuksessa huomioon otetun otoksen edustavuus

179    Kyseisen lääkkeenkäyttötutkimuksen kaltaiset tutkimukset tehdään oletusarvoisesti kohderyhmää edustavalla otoksella, kuten EMA perustellusti toteaa.

180    Tähän lääkkeenkäyttötutkimukseen osallistui yhteensä 32 sairaalaa, jotka sijaitsivat yhdeksässä eri jäsenvaltiossa eli Belgiassa, Tšekissä, Ranskassa, Saksassa, Unkarissa, Italiassa, Puolassa, Espanjassa ja Alankomaissa.

181    Kantajat olivat itse ehdottaneet otosta, joka muodostuisi kyseisestä yhdeksästä jäsenvaltiosta, kuten tutkimuspöytäkirjasta ilmenee. Tieteellisissä päätelmissä, joihin riidanalainen päätös perustuu, mainitaan, että PRAC tutki tämän otoksen edustavuuden ja totesi, että sillä on laaja kattavuus unionin alueella ja että sen edustavuutta tukee se, että suurimman potilasmäärän tutkimuspaikan poissulkemisella post hoc ‑herkkyysanalyysista ei ollut olennaista vaikutusta tutkimuksen kokonaistuloksiin. PRAC totesi, että vuonna 2022 arvioitu lääkkeenkäyttötutkimus edustaa yleisesti lääkkeen pääsiallista kliinistä käyttöä unionissa.

182    Se, että valmistetietojen, kuten vasta-aiheiden, noudattamatta jättämisen osuus vaihteli merkittävästi eri jäsenvaltioissa sijaitsevien eri tutkimuspaikkojen välillä, ei yksinään voi osoittaa, että otos ei ollut edustava tai että olisi pitänyt valita laajempi otos.

183    Koska kantajat eivät ole esittäneet tältä osin muita väitteitä, ei ole mitään syytä kyseenalaistaa sitä riidanalaisen päätöksen perustana olevissa tieteellisissä päätelmissä esitettyä päätelmää, jonka mukaan vuonna 2022 tehdyssä lääkkeenkäyttötutkimuksessa huomioon otettu otos oli edustava.

ii)  Tehokkaiden riskien minimointitoimenpiteiden puuttuminen

184    Siltä osin kuin on kyse käyttöön otettujen riskien minimointitoimenpiteiden noudattamisesta ja sellaisten tehokkaiden riskien minimointitoimenpiteiden puuttumisesta, joilla todettuja riskejä voitaisiin torjua, riidanalaisen päätöksen johdanto-osan toisesta kappaleesta ilmenee, että PRAC totesi, ettei valmistetietoja edelleenkään noudatettu, vaikka vuonna 2018 käydyn lausuntopyyntömenettelyn päätteeksi oli otettu käyttöön merkittäviä täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä. Lisäksi riidanalaisen päätöksen johdanto-osan kolmannesta kappaleesta ilmenee, että PRAC totesi myös, että riidanalaisen päätöksen tekoajankohtana ei ollut käytössä sellaisia riskien minimointitoimenpiteitä, joilla tilannetta olisi voitu parantaa tehokkaasti. Jälkimmäisellä toteamuksella viitataan sekä jo käytössä olleisiin riskien minimointitoimenpiteisiin että ehdotettuihin täydentäviin riskien minimointitoimenpiteisiin.

185    PRAC tutki useita näistä ehdotetuista täydentävistä riskien minimointitoimenpiteistä, eli valmistetietoihin tehtävät muutokset ja valvotun saatavuusohjelman, jossa hydroksietyylitärkkelystä sisältäviä valmisteita saa toimittaa ainoastaan akkreditoiduille sairaaloille ja sellaisille terveydenhuollon ammattilaisille, jotka ovat saaneet koulutuksen valmisteiden käyttöön, vahvistuskirjeen, koulutusmateriaalin sisällön tarkistamisen, terveydenhuollon ammattilaisten pakollisen uudelleensertifioinnin vuosittain sekä pakolliset koulutuksen jälkeiset testit, sairaaloiden pakollisen akkreditoinnin vuosittain, viestinnän lisäämisen myyntilupien haltijoilta terveydenhuollon ammattilaisille sekä kyseisten lääkkeiden toimittamisen neljässä jäsenvaltiossa ainoastaan sairaaloille, joissa valmistetietojen noudattamatta jättämisen osuus on alle 20 prosenttia tietokantaan syötettyjen käyttöaihetta ja vasta-aiheita koskevien potilaskohtaisten tietojen perusteella.

186    Tältä osin PRAC totesi, että tämän lausuntopyyntömenettelyn aikana saatujen tietojen perusteella se, ettei valmistetietoja ole noudatettu, ei johdu pelkästään siitä, että toteutetun riskien minimointitoimenpiteet eivät ole tiedossa, mikä PRAC:n mukaan on todennäköinen syy siihen, että tiettyjen ehdotettujen riskien minimointitoimenpiteiden, kuten viestinnän ja koulutuksen lisäämisen, käyttöönotto on ollut tehotonta. PRAC myös katsoi, että monimutkaistaminen voi jopa johtaa päinvastaiseen lopputulokseen eli siihen, että valmistetietoja noudatettaisiin aiempaa huonommin. PRAC totesi, että koska hyväksyttyjen tutkimuspaikkojen määrän odotetaan edelleen vähenevän ja koska tutkimuspaikkojen kiinnostus osallistua lääkkeidenkäyttötutkimuksiin on vähäistä, ehdotettujen tarkistettujen täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden noudattamista mittaava lisätutkimus ei välttämättä tuota merkittäviä tuloksia, jolloin on mahdotonta arvioida, hoidetaanko tulevia potilaita valmistetietoja noudattaen.

187    Mikään kantajien väitteistä ei ole omiaan osoittamaan, että komissio on tehnyt ilmeisen arviointivirheen.

188    Ensinnäkin edellä 79–105 kohdassa esitetyistä syistä on hylättävä kantajien väite, jonka mukaan komission ei olisi pitänyt ottaa huomioon sellaisten riskien minimointitoimenpiteiden noudattamatta jättämistä, jotka riidanalaisen päätöksen antamisajankohtana olivat jo käytössä, koska kantajat eivät ole siitä vastuussa ja koska unionin oikeutta ei sovelleta.

189    Toiseksi siitä kantajien väitteestä, jonka mukaan riidanalaisen päätöksen antamisajankohtana käytössä olleiden riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuuden vahvistaa se, että myytyjen lääkepakkausten kokonaismäärä on merkittävästi pienentynyt, on todettava, että tieteellisistä päätelmistä, joihin riidanalainen päätös perustuu, ilmenee, että PRAC otti huomioon kyseisten lääkkeiden myynnin supistumisen Euroopan talousalueella. Tältä osin PRAC totesi myyntitiedoista ilmenevän, että tästä supistumisesta huolimatta huomattava määrä potilaita altistuu edelleen kyseisille lääkkeille, vaikka pienempää annostusta on yleensä noudatettu ja vaikka kullekin potilaalle annetaan siten pienempi määrä valmistetta. PRAC:n mukaan tämä on huolestuttavaa, kun otetaan huomioon, että keskeisten rajoitusten, kuten käyttöaiheen ja vasta-aiheiden noudattamatta jättäminen on erittäin yleistä. Kantajat eivät esitä yhtään väitettä, joka kyseenalaistaisi nämä päätelmät.

190    Kolmanneksi asiakirja-aineistosta ilmenee, että viimeisin lääkkeenkäyttötutkimus osoitti, että valmistetietojen noudattamatta jättämisen osuudet ja erityisesti vasta-aiheiden noudattamatta jättämisen osuus ovat pienentyneet ”huomattavasti”. Tieteellisistä päätelmistä, joihin riidanalainen päätös perustuu, ilmenee kuitenkin muun muassa, että vasta-aiheiden noudattamatta jättämisen osuutta pidetään yhä liian suurena.

191    Tältä osin tieteellisissä päätelmissä korostetaan, että noudattamatta jättämisen tason on oltava oikeassa suhteessa havaittuihin riskeihin. Kun otetaan huomioon, että sepsispotilaille, munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja kriittisesti sairaille potilaille on osoitettu ilmenevän vakavaa haittaa HES-infuusioliuosten käytöstä, se, että vasta-aiheiden noudattamatta jättämisen osuus on kehittynyt myönteisesti, ei yksinään riitä viemään uskottavuutta arviolta, jonka mukaan HES-infuusioliuosten käytön merkittävä osuus näissä potilasryhmissä on edelleen merkittävä kansanterveydellinen huolenaihe.

192    Kun otetaan huomioon edellä 116 kohdassa ja sitä seuraavissa kohdissa esitetyt seikat ja erityisesti tavoitellun päämäärän eli kansanterveyden turvaamisen merkittävyys sekä määritettyjen riskien, kuten suurentuneen kuoleman riskin vakavuus, kyseinen arvio ei ole ilmeisen virheellinen. Unionin tuomioistuimilla ei sitä paitsi ole toimivaltaa kyseenalaistaa tätä arviota määrittämällä itse, minkälainen vasta-aiheiden noudattamatta jättämisen osuus voitaisiin niiden mielestä enintään hyväksyä kansanterveydelliset riskit huomioon ottaen.

193    Neljänneksi ehdotetuista täydentävistä riskien minimointitoimenpiteistä on todettava, että direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2010/84, 104 artiklan 2 kohdan ensimmäisen alakohdan mukaan myyntiluvan haltijan on lääketurvajärjestelmän avulla arvioitava kaikki tiedot tieteellisesti, harkittava vaihtoehtoja riskien minimoimiseksi ja ehkäisemiseksi ja toteutettava tarvittaessa asianmukaisia toimenpiteitä.

194    Tästä seuraa, että kantajien asiana oli ehdottaa tehokkaita riskien minimointitoimenpiteitä todettuihin riskeihin ja erityisesti kyseisten lääkkeiden käytöstä vasta-aiheisille potilaille aiheutuviin kansanterveydellisiin riskeihin puuttumiseksi.

195    Kantajat eivät esitä yhtään väitettä, joka voisi kyseenalaistaa näkemyksen, jonka mukaan valmistetietojen noudattamatta jättäminen ei johtunut terveydenhuollon ammattilaisten tietämyksen puutteesta, ja siten myös päätelmän, jonka mukaan sellaiset täydentävät riskien minimointitoimenpiteet, jotka liittyvät koulutuksen lisäämiseen, eivät todennäköisesti ole tehokkaita (ks. edellä 186 kohta).

196    Siltä osin kuin on kyse erityisesti kantajien 7.2.2022 pidetyssä suullisessa selvityksessä ehdottamasta riskien minimointitoimenpiteestä eli kyseisten lääkkeiden toimittamisesta ainoastaan sairaaloille, joissa valmistetietojen noudattamatta jättämisen osuus on alle 20 prosenttia sähköiseen tietokantaan potilaskohtaisesti syötettyjen käyttöaihetta ja vasta-aiheita koskevien tietojen perusteella, tieteellisistä päätelmistä, joihin riidanalainen päätös perustuu, ilmenee, että myyntilupien haltijat eivät olleet esittäneet tämän riskien minimointitoimen toteutettavuuden arviointia. Näiden tieteellisten päätelmien mukaan PRAC:llä oli kuitenkin edelleen epäilyksiä kyseisten riskien minimointitoimenpiteiden mahdollisesta riskejä pienentävästä vaikutuksesta, sen toteutettavuudesta ja sen aiheuttamasta ylimääräisestä hallinnollisesta rasituksesta olosuhteissa, joissa kliininen käytäntö edellyttää kykyä tehdä nopeita päätöksiä.

197    Koska kantajien asiana oli ehdottaa täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä, joilla voitaisiin tehokkaasti puuttua todettuihin riskeihin, komissio ei tehnyt ilmeistä arviointivirhettä, kun se antoi riidanalaisen päätöksen jäämättä enää uudelleen odottamaan tuloksia, joita saataisiin yritettäessä jälleen ottaa käyttöön täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä, jotka perustuivat hyvin samankaltaiseen lähestymistapaan kuin jo käytössä olevat riskien minimointitoimenpiteet.

198    Tästä seuraa, että ensimmäisen kanneperusteen toinen osa ja näin ollen ensimmäinen ja toinen kanneperuste kokonaisuudessaan on hylättävä.

3.     Kolmas kanneperuste, joka perustuu suhteellisuusperiaatteen loukkaamiseen

199    Kantajat väittävät, että riidanalaisella päätöksellä loukataan suhteellisuusperiaatetta.

200    Ensinnäkin ne väittävät, että kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikainen peruuttaminen ei edistä potilasturvallisuutta, vaan sillä on juuri päinvastainen vaikutus. Saatavilla olevien tieteellisten tietojen perusteella vaihtoehtoisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ei ole parempi kuin kyseisten lääkkeiden. Hydroksietyylitärkkelystä sisältävien lääkkeiden käyttöä koskevissa ohjeissa, kuten kannekirjelmän liitteessä A.19 toimitetussa ohjeessa, annetaan tietoja näiden lääkkeiden turvallisesta käytöstä ja vahvistetaan niiden terapeuttinen arvo. Hydroksietyylitärkkelys on turvallista ja sillä on tiettyjä etuja verrattuna kristalloideihin ja vaihtoehtoisiin synteettisiin kolloideihin, joista on vähemmän tutkimuksia ja jotka eivät todennäköisesti ole parhaita vaihtoehtoja.

201    Toiseksi kantajat väittävät, että riidanalainen päätös on suhteeton, koska käsiteltävässä asiassa todettu myyntilupien ehtojen noudattamatta jättäminen voitaisiin asianmukaisesti ja tehokkaasti korjata ottamalla käyttöön kantajien menettelyn aikana ehdottamien toimenpiteiden kaltaisia täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä. Niiden mukaan kyseisten toimenpiteiden tarkoituksena on saada terveydenhuollon ammattilaiset luopumaan kyseisten lääkkeiden myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä ja keskeyttää toimitukset niille terveydenhuoltolaitoksille, jotka eivät noudata riskien minimointitoimenpiteitä. Väite, jonka mukaan rajoitusten noudattamatta jättäminen on terveydenhuollon ammattilaisten tarkoituksellinen valinta, ei oikeuta luopumaan tällaisten toimenpiteiden toteuttamisesta, koska kaikenlainen myyntiluvan ulkopuolinen käyttö on näiden ammattilaisten vastuulla. Kantajat korostavat, että käsiteltävässä asiassa vasta-aiheinen myyntiluvan ulkopuolinen käyttö on vähentynyt selvästi terveydenhuollon ammattilaisille suunnatun suoran viestinnän, koulutuksen ja seurannan takia.

202    Kolmanneksi kantajat väittävät, että väliaikainen peruuttaminen oli suhteetonta ja epäasianmukaista, koska se johti siihen, etteivät käynnissä olleet PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset olleet enää ajankohtaisia. Kantajien mukaan kyseisten tutkimusten tuloksia olisi pitänyt odottaa, koska mitään haittavaikutusilmoituksia ei ollut tehty, sillä tutkimuksilla oli tarkoitus tuottaa valmisteen turvallisen ja tehokkaan käytön arvioinnissa huomioon otettavia uusia seikkoja.

203    Neljänneksi kantajat väittävät, että unionin laajuisena määrätty väliaikainen peruuttaminen on suhteeton, koska PRAC:n omien päätelmien mukaan myyntiluvan ulkopuolinen käyttö sepsispotilaille tai kriittisesti sairaille potilaille ei ole unionin laajuista. Yhdessä jäsenvaltiossa todettua noudattamatta jättämistä ei voida ekstrapoloida muihin jäsenvaltioihin, koska tutkimukseen valituissa yhdeksässä jäsenvaltiossa tehdyt havainnot eroavat toisistaan huomattavasti.

204    Komissio, jota Irlanti ja EMA tukevat, vaatii, että kolmas kanneperuste hylätään.

205    Suhteellisuusperiaatteen on vakiintuneessa oikeuskäytännössä tunnustettu kuuluvan unionin oikeuden yleisiin periaatteisiin. Suhteellisuusperiaatteen mukaan on niin, että unionin toimielinten säädöksillä, päätöksillä ja muilla toimenpiteillä ei saa ylittää sitä, mikä on asianmukaista ja tarpeellista niiden lainmukaisesti tavoiteltujen päämäärien toteuttamiseksi, koska on selvää, että kun on mahdollista valita usean asianmukaisen toimenpiteen välillä, on valittava vähiten rajoittava, ja että toimenpiteistä aiheutuvat haitat eivät saa olla liian suuria tavoiteltuihin päämääriin nähden (tuomio 13.11.1990, Fedesa ym., C‑331/88, EU:C:1990:391, 13 kohta; tuomio 5.5.1998, Yhdistynyt kuningaskunta v. komissio, C‑180/96, EU:C:1998:192, 96 kohta ja tuomio 11.12.2014, PP Nature-Balance Lizenz v. komissio, T‑189/13, ei julkaistu, EU:T:2014:1056, 111 kohta).

206    Siltä osin kuin on kyse kyseisten edellytysten tuomioistuinvalvonnasta käsiteltävässä asiassa, on muistutettava, että vakiintuneen oikeuskäytännön mukaan päätökset, joissa on kyse lääkkeen tehokkuutta, turvallisuutta ja laatua koskevien perusteiden soveltamisesta, perustuvat lääketieteen ja farmakologian alaan kuuluvien monitahoisten kysymysten arviointiin, johon kohdistuu vain rajoitettu tuomioistuinvalvonta. Silloin, kun unionin toimielin suorittaa monitahoisia kysymyksiä koskevia arviointeja, sillä on nimittäin laaja harkintavalta, jonka käyttöä valvotaan tuomioistuinvalvonnassa, jossa on tutkittava ainoastaan, onko tätä toimenpidettä toteutettaessa tehty ilmeistä virhettä, onko harkintavaltaa käytetty väärin tai onko toimivaltainen viranomainen selvästi ylittänyt harkintavaltansa rajat (ks. vastaavasti tuomio 23.9.2020, BASF v. komissio, T‑472/19, ei julkaistu, EU:T:2020:432, 109 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

207    Arvioitaessa, onko kansanterveyden alalla noudatettu suhteellisuusperiaatetta, on otettava huomioon se, että ihmisten terveyden ja hengen suojaaminen on EUT-sopimuksessa suojelluista oikeushyvistä ja intresseistä tärkein (ks. tuomio 19.12.2019, Vanda Pharmaceuticals v. komissio, T‑211/18, EU:T:2019:892, 154 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

208    Unionin yleinen tuomioistuin on myös katsonut, että kun otetaan nimenomaan huomioon lääkkeiden markkinoille saattamista koskevien lupien myöntämistä ja hallinnointia koskevassa unionin yhdenmukaistamisjärjestelmässä vahvistettujen turvallisuutta, tehoa ja laatua koskevien kriteereiden yksinomaisuus, markkinoille saattamista koskevan luvan keskeyttämis- tai peruuttamistoimen oikeasuhteisuutta oli arvioitava yksinomaan näiden kriteerien perusteella. Tästä seuraa, että oikeasuhteisuuden valvonnassa merkitykselliset edut rinnastuvat kansanterveyden suojeluun liittyviin etuihin, jotka otetaan huomioon asiaa koskevaa lainsäädäntöä sovellettaessa (ks. tuomio 19.12.2019, Vanda Pharmaceuticals v. komissio, T‑211/18, EU:T:2019:892, 155 kohta oikeuskäytäntöviittauksineen).

a)     Riidanalaisen päätöksen tavoite

209    Siltä osin kuin on kyse ensinnäkin riidanalaisen päätöksen tavoitteesta, sen johdanto-osan kolmannesta kappaleesta ilmenee, että komissio antoi sen merkittävien kansanterveydellisten riskien torjumiseksi. Tämä tavoite on direktiivin 2001/83 ensisijaisen tarkoituksen, sellaisena kuin se ilmenee sen johdanto-osan toisesta perustelukappaleesta, mukainen.

210    Kantajien väite, jonka mukaan riidanalaisella päätöksellä ei edistetä potilasturvallisuutta, kun otetaan huomioon kyseisten lääkkeiden terapeuttinen arvo ja se, että vaihtoehtoisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ei ole parempi kuin kyseisten lääkkeiden, ei kyseenalaista tätä päätelmää. Kyseisten myyntilupien väliaikaisella peruuttamisella nimittäin myötävaikutetaan tosiasiallisesti kansanterveyden suojelun varmistamiseen etenkin, koska sillä estetään hoitamasta vasta-aiheisia potilaita näillä lääkkeillä ja siten aiheuttamasta heille vakavia terveysriskejä, kuten kuoleman riskiä.

b)     Vähemmän rajoittavien toimenpiteiden olemassaolo

211    Kantajien esittämät väitteet huomioon ottaen on tarpeen tutkia, olisiko käsiteltävässä asiassa tullut kyseeseen jokin muu asianmukainen mutta vähemmän rajoittava toimenpide.

1)     Täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden toteuttaminen

212    Kantajat katsovat, että kyseiset riskit ja erityisesti vasta-aiheiden noudattamatta jättämisen riski olisi voitu poistaa asianmukaisesti ja tehokkaasti toteuttamalla täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä.

213    Ensinnäkin direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan ensimmäisessä kohdassa säädetään, että toimivaltaisella viranomaisella on kolme mahdollista menettelytapaa silloin, kun se toteaa, että lääkkeen riski–hyötysuhde ei ole suotuisa. Tällaisessa tilanteessa toimivaltainen viranomainen voi joko lykätä kyseistä myyntilupaa väliaikaisesti tai kokonaan tai muuttaa sitä. Unionin lainsäätäjä on ottanut suhteellisuusperiaatteen huomioon säätämällä nämä kolme intensiteetiltään erilaista vaihtoehtoa.

214    Toimivaltaisen viranomaisen on näin ollen turvauduttava ensimmäiseksi myyntiluvan muuttamiseen, joka on direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan ensimmäisessä kohdassa säädetyistä toimenpiteistä vähiten rajoittava, edellyttäen kuitenkin, että tämä toimenpide on asianmukainen.

215    Toiseksi oikeasuhteisuuden arvioinnissa voidaan ottaa huomioon mahdolliset vähemmän rajoittavat toimenpiteet ainoastaan silloin, kun ne soveltuvat kyseisellä unionin säädöksellä tavoitellun päämäärän saavuttamiseen yhtä hyvin kuin unionin toimielimen toteuttama riidanalainen toimenpide (ks. vastaavasti tuomio 14.12.2004, Arnold André, C‑434/02, EU:C:2004:800, 55 kohta; tuomio 14.12.2004, Swedish Match, C‑210/03, EU:C:2004:802, 56 kohta ja tuomio 4.5.2016, Philip Morris Brands ym., C‑547/14, EU:C:2016:325, 180 kohta).

216    Edellä 184 kohdassa ja sitä seuraavissa kohdissa todetaan, että päätelmissä, jotka koskevat tehokkaiden täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden puuttumista, ei ole tehty ilmeistä arviointivirhettä. Näin ollen myöskään se kantajien väite, jonka mukaan todettu noudattamatta jättäminen voitaisiin asianmukaisesti ja tehokkaasti korjata toteuttamalla täydentäviä riskien minimointitoimenpiteitä, ei voi menestyä suhteellisuusperiaatteen loukkaukseen perustuvan kanneperusteen yhteydessä.

2)     PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset

217    Käsiteltävässä asiassa riidanalaisen päätöksen liitteessä III säädetään nimenomaisesti kyseisten lääkkeiden myyntilupien haltijoiden mahdollisuudesta esittää vankkaa tieteellistä näyttöä, joka osoittaa riski–hyötysuhteen olevan suotuisa kliinisesti merkittävässä potilasryhmässä, jotta ne saisivat väliaikaisen peruutuksen kumotuksi. Näin ollen ja kuten edellä 66 kohdassa todettiin, jos ilmenee, että PHOENICS- ja TETHYS-tutkimuksissa tuotetut tiedot voivat muuttaa kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhteen suotuisaksi, kantajat voivat esittää nämä tiedot saadakseen väliaikaisen peruutuksen kumotuksi. Edellä 125 ja 126 kohdasta myös ilmenee, että kyseisten tutkimusten toteuttaminen oli yksi myyntiluvan voimassa pitämisen edellytyksistä ja että niiden lopullisten tulosten oli määrä tulla saataville vuoden 2016 lopussa. Näin ollen komissiota ei voida arvostella siitä, että se ei ottanut huomioon suhteellisuusperiaatetta, kun se antoi riidanalaisen päätöksen odottamatta siihen asti, kunnes näiden tutkimusten tulokset olisivat saatavilla. Jos nimittäin tällainen väite hyväksyttäisiin, jo se, että myyntiluvan haltija lykkää lääkkeen markkinoilla pitämisen edellytykseksi asetetun turvallisuustutkimuksen toteuttamista, riittäisi sen toteamiseen, etteivät kyseisen tutkimuksen tulokset ole saatavilla, ja tarvittaessa siitä johtuvien seuraamusten määräämiseen.

218    Näin ollen kantajien väitteet, joiden mukaan riidanalainen päätös on suhteeton ja epäasianmukainen, koska se annettiin ennen kuin PHOENICS- ja TETHYS-tutkimusten tulokset olivat saatavilla, ovat perusteettomia.

c)     Tavoiteltuihin päämääriin nähden suhteettoman haitan olemassaolo

219    Lopuksi on tutkittava kantajien esittämien väitteiden valossa, aiheutuuko riidanalaisesta päätöksestä suhteetonta haittaa sillä tavoiteltuihin päämääriin nähden.

1)     Kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikainen peruuttaminen unionin laajuisesti

220    Siitä kantajien väitteestä, jonka mukaan kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikainen peruuttaminen unionin laajuisesti on suhteetonta, koska myyntiluvan ulkopuolinen käyttö sepsispotilaille ja kriittisesti sairaille potilaille ei ole unionin laajuista, unionin yleinen tuomioistuin toteaa seuraavaa.

221    Kuten edellä 179 kohdasta ja sitä seuraavista kohdista ilmenee, tieteellisissä päätelmissä, joihin riidanalainen päätös perustuu, todettiin ilmeistä arviointivirhettä tekemättä, että vuonna 2022 arvioidussa lääkkeenkäyttötutkimuksessa huomioon otetun otoksen voitiin katsoa edustavan koko unionia. Tämä päätelmä tarkoittaa, että otos edusti kaikkia jäsenvaltioita, mukaan lukien niitä, joissa yksikään tutkimuspaikka ei osallistunut tutkimukseen, ja niitä, joissa tutkimuksen tiedot osoittivat, että valmistetietojen noudattamatta jättämisen osuus erityisesti vasta-aiheiden osalta oli huomattavasti pienempi kuin muissa jäsenvaltioissa.

222    Se, että tämän tutkimuksen mukaan vuonna 2022 arvioituun lääkkeenkäyttötutkimukseen osallistuneiden eri jäsenvaltioiden eri tutkimuspaikkojen välillä oli eroja valmistetietojen noudattamatta jättämisen osuudessa erityisesti vasta-aiheiden osalta, ei siten yksinään estänyt komissiota toteuttamasta unionin laajuista toimenpidettä.

223    Näin ollen kantajien väite, jonka mukaan riidanalainen päätös on suhteeton, koska kyseisiä lääkkeitä ei käytetä unionin laajuisesti sepsispotilailla tai kriittisesti sairailla potilailla, on hylättävä.

2)     Kyseisten lääkkeiden hyödyt

224    Riidanalaisesta päätöksestä ei myöskään aiheudu sillä tavoiteltuihin päämääriin verrattuna suhteetonta haittaa sen takia, että kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikainen peruuttaminen estää käyttämästä niitä myös potilaille, joilla ei ole vasta-aiheita. Ensimmäisen kanneperusteen toisen osan tarkastelussa esiin tuoduista seikoista nimittäin seuraa, että riidanalaisessa päätöksessä ei tehdä ilmeistä arviointivirhettä sen toteamuksen osalta, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde ei ole enää suotuisa, eikä sen osalta, että lääkinnällinen tarve ei väitteen mukaan täyty, jos myyntiluvat peruutetaan väliaikaisesti.

225    Näin ollen myöskään se kantajien väite, joka perustuu kyseisten lääkkeiden terapeuttiseen arvoon, ei voi menestyä suhteellisuusperiaatteen loukkaamista koskevan kanneperusteen yhteydessä.

3)     Mahdollisuus kumota väliaikainen peruutus

226    Myöskään kantajien neljännen kanneperusteensa yhteydessä esittämää väitettä, jonka mukaan riidanalaisessa päätöksessä määrättiin de facto myyntilupien peruuttamisesta kokonaan, ei voida hyväksyä kolmannen kanneperusteen yhteydessä.

227    Kuten edellä 60 ja 61 kohdassa todetaan, tämä väite perustuu virheelliseen oletukseen, jonka mukaan myyntiluvan väliaikaiselle peruuttamiselle riidanalaisen päätöksen liitteessä III asetettuja edellytyksiä ei pystytä koskaan täyttämään. Todellisuudessa nämä edellytykset on muotoiltu laajasti ja avoimesti siten, että kantajat voivat tarvittaessa esittää todisteita, jotka ovat omiaan osoittamaan, että kyseisten lääkkeiden riski–hyötysuhde on suotuisa.

4)     Mahdollisuus lykätä myyntilupien väliaikaisen peruutuksen täytäntöönpanoa

228    Myöskään riidanalaisen päätöksen 3 artiklassa säädetty mahdollisuus lykätä kyseisten myyntilupien väliaikaista peruuttamista ei osoita, että myyntilupien peruuttamisen ja sillä tavoiteltujen päämäärien välillä olisi epäsuhta.

229    Ensinnäkin kyseiselle mahdollisuudelle asetetaan tiettyjä edellytyksiä, joilla pyritään erityisesti suojelemaan potilaita ja varmistamaan, että riskien minimointitoimenpiteitä noudatetaan (ks. edellä 62 kohta). Näin ollen kansanterveydelliset riskit, joita lääkkeiden myyntiluvan ulkopuolisesta käytöstä aiheutuu erityisesti vasta-aiheisille potilaille, on mahdollisuuksien mukaan minimoitu.

230    Toiseksi tämä mahdollisuus ilmentää suhteellisuusperiaatetta, sillä se mahdollistaa lykkäämisen niissä jäsenvaltioissa, joissa siirtymävaihetta pidetään yhä tarpeellisena asianomaisessa jäsenvaltiossa ilmenneet kansanterveydelliset seikat huomioon ottaen.

231    Edellä esitetystä seuraa, että mikään kantajien esittämistä väitteistä ei osoita, että riidanalaisella päätöksellä olisi ylitetty ne rajat, jotka johtuvat siitä, mikä on tarpeellista sillä tavoitellun päämäärän toteuttamiseksi ja tähän soveltuvaa.

232    Tämän vuoksi kolmas kanneperuste ja näin ollen kanne kokonaisuudessaan on hylättävä.

IV     Oikeudenkäyntikulut

233    Unionin yleisen tuomioistuimen työjärjestyksen 134 artiklan 1 kohdan mukaan asianosainen, joka häviää asian, velvoitetaan korvaamaan oikeudenkäyntikulut, jos vastapuoli on sitä vaatinut. Koska kantajat ovat hävinneet asian ja komissio on vaatinut oikeudenkäyntikulujensa korvaamista, kantajat on velvoitettava vastaamaan omista oikeudenkäyntikuluistaan ja korvaamaan komission oikeudenkäyntikulut, välitoimimenettelyyn liittyvät kulut mukaan lukien.

234    Työjärjestyksen 138 artiklan 1 kohdassa määrätään, että jäsenvaltiot ja toimielimet, jotka ovat asiassa väliintulijoina, vastaavat omista oikeudenkäyntikuluistaan. Näin ollen Irlanti ja EMA vastaavat omista oikeudenkäyntikuluistaan.

Näillä perusteilla

UNIONIN YLEINEN TUOMIOISTUIN (laajennettu viides jaosto)

on ratkaissut asian seuraavasti:

1)      Kanne hylätään.

2)      Fresenius Kabi Austria GmbH ja muut osapuolet, joiden nimet luetellaan liitteessä, vastaavat omista oikeudenkäyntikuluistaan, ja ne velvoitetaan korvaamaan Euroopan komission oikeudenkäyntikulut, välitoimimenettelyyn liittyvät kulut mukaan lukien.

3)      Irlanti ja Euroopan lääkevirasto (EMA) vastaavat omista oikeudenkäyntikuluistaan.

Svenningsen Mac Eochaidh Laitenberger

Martín y Pérez de Nanclares       Stancu

Julistettiin Luxemburgissa 15 toukokuuta 2024.

Allekirjoitukset

Sisällysluettelo

I  Asian tausta

II  Asianosaisten vaatimukset

III  Oikeudellinen arviointi

A  Kanteen tutkittavaksi ottaminen

B  Vastineen jättäminen

C  Asiakysymys

1.  Neljäs kanneperuste, joka perustuu perusteluvelvollisuuden laiminlyömiseen

2.  Ensimmäinen kanneperuste, joka perustuu direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan rikkomiseen, ja toinen kanneperuste, joka perustuu ennalta varautumisen periaatteen loukkaamiseen

a)  Ensimmäisen kanneperusteen ensimmäinen osa, joka perustuu direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan riski–hyötysuhteen käsitteen virheellisestä tulkinnasta johtuvaan oikeudelliseen virheeseen

1)  Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan käsitteen ”riski–hyötysuhde” sanamuodon mukainen tulkinta

2)  Direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklassa olevan käsitteen ”riski–hyötysuhde” asiayhteyden mukainen tulkinta

3)  Käsitteen ”riski–hyötysuhde” tulkinta direktiivin 2001/83, sellaisena kuin se on muutettuna, 116 artiklan tarkoituksen mukaisesti

4)  Kantajien muut väitteet

b)  Ensimmäisen kanneperusteen toinen osa, joka perustuu ilmeiseen arviointivirheeseen, ja toinen kanneperuste, joka perustuu ennalta varautumisen periaatteen loukkaamiseen

1)  Lääkkeiden myyntiluvan ulkopuoliseen käyttöön liittyvien riskien määrittäminen

i)  Haittavaikutusilmoitusten puuttuminen

ii)  CHEST-tutkimuksen luotettavuus

iii)  Tarkistettuun annostukseen perustuvien tietojen puuttuminen

iv)  PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset

2)  Lääkinnällinen tarve ja vaihtoehtoiset hoidot

3)  Riskien minimointitoimenpiteiden tehokkuus

i)  Vuonna 2022 arvioidussa lääkkeenkäyttötutkimuksessa huomioon otetun otoksen edustavuus

ii)  Tehokkaiden riskien minimointitoimenpiteiden puuttuminen

3.  Kolmas kanneperuste, joka perustuu suhteellisuusperiaatteen loukkaamiseen

a)  Riidanalaisen päätöksen tavoite

b)  Vähemmän rajoittavien toimenpiteiden olemassaolo

1)  Täydentävien riskien minimointitoimenpiteiden toteuttaminen

2)  PHOENICS- ja TETHYS-tutkimukset

c)  Tavoiteltuihin päämääriin nähden suhteettoman haitan olemassaolo

1)  Kyseisten lääkkeiden myyntilupien väliaikainen peruuttaminen unionin laajuisesti

2)  Kyseisten lääkkeiden hyödyt

3)  Mahdollisuus kumota väliaikainen peruutus

4)  Mahdollisuus lykätä myyntilupien väliaikaisen peruutuksen täytäntöönpanoa

IV  Oikeudenkäyntikulut

*      Oikeudenkäyntikieli: englanti.

1      Luettelo muista kantajista on liitetty ainoastaan asianosaisille tiedoksi annettuun versioon.