DOCUMENT DE TRAVAIL

ARRÊT DU TRIBUNAL (septième chambre)

16 mai 2019 (*)  (1)

« Médicaments à usage humain – Article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement (CE) no 141/2000 – Notion de “bénéfice notable” – Disponibilité d’un médicament orphelin – Article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 – Décision de la Commission de rayer un médicament du registre des médicaments orphelins – Erreur d’appréciation – Erreur de droit – Confiance légitime »

Dans l’affaire T‑733/17,

GMP-Orphan (GMPO), établie à Paris (France), représentée par Mmes M. Demetriou, QC, E. Mackenzie, barrister, M. L. Tsang et Mme J. Mulryne, solicitors,

partie requérante,

contre

Commission européenne, représentée par Mme K. Petersen et M. A. Sipos, en qualité d’agents,

partie défenderesse,

ayant pour objet une demande fondée sur l’article 263 TFUE et tendant à l’annulation partielle de la décision d’exécution C(2017) 6102 final de la Commission, du 5 septembre 2017, portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Cuprior – trientine au titre du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, dans la mesure où la Commission a décidé, à l’article 5 de cette décision, que ledit médicament ne répondait plus aux critères prévus par le règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins (JO 2000, L 18, p. 1), pour être enregistré en tant que médicament orphelin et qu’il y avait lieu de mettre à jour le registre des médicaments orphelins de l’Union européenne en conséquence,

LE TRIBUNAL (septième chambre),

composé de Mme V. Tomljenović, président, MM. E. Bieliūnas et A. Kornezov (rapporteur), juges,

greffier : M. P. Cullen, administrateur,

vu la phase écrite de la procédure et à la suite de l’audience du 13 décembre 2018,

rend le présent

Arrêt

 Antécédents du litige

1        Le 19 mars 2015, la Commission européenne a adopté une décision par laquelle le tétrahydrochlorure de trientine, dont le promoteur est la requérante, GMP-Orphan (GMPO), a été désigné comme médicament orphelin pour le traitement de la maladie de Wilson et a été inscrit au registre des médicaments orphelins de l’Union européenne conformément au règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins (JO 2000, L 18, p. 1) (ci-après la « décision de désignation de 2015 »).

2        Le 7 décembre 2015, la requérante a présenté une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de ce médicament sous le nom Cuprior – trientine (ci-après le « Cuprior »).

3        Le 20 septembre 2016, la requérante a également présenté à l’Agence européenne des médicaments (EMA), et plus précisément au comité des médicaments orphelins prévu à l’article 4 du règlement no 141/2000 (ci‑après le « COMP »), un rapport sur le maintien de la désignation en tant que médicament orphelin du Cuprior au moment de l’octroi de l'AMM.

4        Le 23 mai 2017, à la suite d’échanges entre la requérante et le COMP, ce dernier a adopté un avis dans lequel il a conclu que les critères de désignation du médicament Cuprior en tant que médicament orphelin, énoncés à l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, n’étaient pas satisfaits, au motif que ledit médicament ne procurait pas un bénéfice notable, notamment par rapport au dihydrochloride trientine (ci-après le « médicament de référence »), dont la mise sur le marché avait été autorisée au Royaume-Uni depuis 1985.

5        Le 30 juin 2017, la requérante a demandé au COMP, au titre de l’article 5, paragraphe 7, du règlement no 141/2000, de réexaminer son avis du 23 mai 2017.

6        Le 20 juillet 2017, le COMP a adopté un avis final dans lequel il a confirmé les conclusions auxquelles il était parvenu dans son avis du 23 mai 2017 (ci‑après l'« avis final »). En particulier, le COMP a constaté que des méthodes satisfaisantes de traitement de l’affection concernée avaient déjà été autorisées dans un État membre de l’Union et que le promoteur n’avait pas fourni d’éléments de preuve suffisants pour démontrer le manque de disponibilité du médicament de référence dans l’Union.

7        Le 5 septembre 2017, la Commission a adopté la décision C(2017) 6102 final portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Cuprior – trientine au titre du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (ci-après la « décision attaquée »). L’article 1er de cette décision énonce que l’AMM prévue à l’article 3 du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO 2004, L 136, p. 1), est octroyée pour le médicament Cuprior, dont le résumé des caractéristiques figure à l’annexe I de cette décision, et que ce médicament est inscrit au registre des médicaments de l’Union sous la référence EU/1/17/1199.

8        Cependant, en se fondant sur l’avis final du COMP, la Commission a décidé que le Cuprior ne répondait plus aux critères de désignation établis à l’article 3 du règlement no 141/2000 et que, dès lors, il ne saurait être désigné comme médicament orphelin (considérant 4). Par conséquent, l’article 5 de la décision attaquée énonce que le « médicament [Cuprior] ne doit pas être classé en tant que médicament orphelin » et qu'« [i]l y a lieu de mettre à jour le registre […] des médicaments orphelins [de l’Union] en conséquence ».

9        Le 12 septembre 2017, le Cuprior a été radié du registre des médicaments orphelins.

 Procédure et conclusions des parties

10      Par requête déposée au greffe du Tribunal le 2 novembre 2017, la requérante a introduit le présent recours.

11      Le même jour, la requérante a introduit une demande en référé, laquelle a été rejetée par ordonnance du 23 novembre 2018, GMPO/Commission (T‑733/17 R, non publiée, EU:T:2018:839).

12      Le 19 janvier 2018, la Commission a déposé son mémoire en défense.

13      Les parties ont déposé la réplique et la duplique respectivement le 12 mars et le 27 avril 2018.

14      La requérante conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :

–        annuler l’article 5 de la décision attaquée ;

–        ordonner à la Commission de désigner le Cuprior en tant que médicament orphelin et mettre à jour, en conséquence, le registre des médicaments orphelins de l’Union ;

–        condamner la Commission aux dépens.

15      La Commission conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :

–        rejeter le recours comme partiellement irrecevable et, en tout état de cause, comme non fondé ;

–        condamner la requérante aux dépens.

 En droit

 Sur le deuxième chef de conclusions

16      La Commission soutient que le deuxième chef de conclusions de la requérante par lequel celle-ci demande au Tribunal de lui enjoindre de désigner le Cuprior en tant que médicament orphelin et de mettre à jour, en conséquence, le registre des médicaments orphelins de l’Union est irrecevable. Selon la Commission, ce chef de conclusions méconnaît l’article 266 TFUE et la jurisprudence pertinente.

17      La requérante considère que le deuxième chef de conclusions est recevable, puisque, si le Tribunal devait juger que le Cuprior répond aux critères de désignation en tant que médicament orphelin, il pourrait alors décider que la seule décision que la Commission puisse adopter en conséquence est de désigner le Cuprior en tant que médicament orphelin et mettre à jour le registre des médicaments orphelins de l’Union.

18      Selon la jurisprudence, dans le cadre du contrôle de légalité fondé sur l’article 263 TFUE, le Tribunal n’a pas compétence pour prononcer des injonctions à l’encontre des institutions, des organes et des organismes de l’Union, même lorsqu’elles ont trait aux modalités d’exécution de ses arrêts. Il incombe à l’institution concernée, en vertu de l’article 266 TFUE, de prendre les mesures que comporte l’exécution d’un arrêt rendu dans le cadre d’un recours en annulation (arrêt du 30 mai 2013, Omnis Group/Commission, T‑74/11, non publié, EU:T:2013:283, point 26).

19      Or, il y a lieu de constater que, par son deuxième chef de conclusions, la requérante demande au Tribunal, en substance, d’enjoindre à la Commission de désigner le Cuprior en tant que médicament orphelin et de mettre à jour, en conséquence, le registre des médicaments orphelins de l’Union. Le Tribunal n’ayant pas une telle compétence, ce chef de conclusions doit être rejeté.

 Sur le fond

20      La requérante invoque, à l’appui de son recours, quatre moyens, tirés, le premier, d’une erreur de droit dans l’interprétation de la notion de « bénéfice notable » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, le deuxième, d’une erreur de droit et d’une erreur manifeste d’appréciation dans l’application de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, le troisième, d’une erreur de droit et d’une violation des principes de protection de la confiance légitime et d’équité procédurale et, le quatrième, d’une erreur manifeste d’appréciation des éléments de preuve qu’elle a présentés.

21      Il convient d’examiner, d’abord et conjointement, le premier et le quatrième moyen, dans la mesure où les arguments qui y sont soulevés se recoupent et se complètent mutuellement.

 Sur les premier et quatrième moyens, tirés respectivement d’une erreur de droit dans l’interprétation de la notion de « bénéfice notable » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 et d’une erreur manifeste d’appréciation des éléments de preuve présentés par la requérante

22      Par son premier moyen, la requérante fait valoir que le COMP et la Commission ont commis une erreur de droit en refusant d’admettre que l’autorisation éventuelle de mise sur le marché du Cuprior en tant que médicament orphelin, dans l’ensemble des États membres, procurerait un bénéfice notable au sens de l’article 3 paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 et de l’article 3, paragraphe 2, du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission, du 27 avril 2000, établissant les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de « médicament similaire » et de « supériorité clinique » (JO 2000, L 103, p. 5), aux patients atteints de la maladie de Wilson par rapport au médicament de référence, lequel n’est autorisé qu’au Royaume-Uni.

23      En effet, la communication de la Commission relative au règlement no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil concernant les médicaments orphelins (JO 2003, C 178, p. 2, ci-après la « communication de 2003 ») préciserait que le fait d’être autorisé dans l’ensemble des États membres, et non seulement dans un nombre restreint d’États membres, procure un bénéfice notable et que l’attente imminente d’une AMM couvrant l’ensemble du territoire de l’Union peut être suffisante pour maintenir une hypothèse de bénéfice notable. À cet égard, la requérante fait valoir que le bénéfice notable peut être, conformément à l’article 3 paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 et à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000, soit clinique soit une contribution majeure aux soins prodigués aux patients. Le second volet de cette définition engloberait ainsi n’importe quel développement qui renforce la capacité des médecins à soigner les patients, pourvu que ce développement soit suffisamment important. Partant, une augmentation substantielle de la disponibilité d’une thérapie fondée sur la trientine, la seule possible pour certains patients atteints de la maladie de Wilson, leur procurerait un bénéfice notable revêtant la forme d’une contribution majeure aux soins qui leur sont prodigués. En effet, même si le médicament de référence constitue une médication adéquate pour ces patients, il ne serait pas répondu à leurs besoins, si, dans les faits, ils n’y ont pas accès. Cette conclusion découlerait également des lignes directrices sur la forme et le contenu des demandes de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et le transfert de la désignation d’un promoteur à l’autre, actualisées à la date du 27 mars 2014 (ENTR/6283/00 Rev 4, ci-après les « lignes directrices de 2014 »).

24      Le fait que, dans la plupart des États membres, les patients puissent  accéder, en principe, au médicament de référence dans le cadre des programmes nationaux adoptés en application de l’article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO 2001, L 311, p. 67) (ci-après les « programmes nationaux d’importation »), ne suffirait pas pour écarter l’existence d’un bénéfice notable, dès lors que, dans le cadre de ces programmes, il s’agirait d’une « utilisation non autorisée » de ce médicament. Ainsi, et par analogie, la communication de 2003 préciserait que l’utilisation d’un médicament autorisé hors indication ne peut être considérée comme une méthode satisfaisante. De même, l’approche du COMP créerait une inégalité dans l’accès à la trientine, dans la mesure où la disponibilité des programmes nationaux d’importation et les conditions de leur application dépendraient entièrement des systèmes nationaux non harmonisés des États membres. En outre, la prise en compte de tels programmes serait en contradiction avec l’objectif du législateur de l’Union de prévoir des procédures de mise sur le marché strictes et harmonisées.

25      Par conséquent, en méconnaissant la communication de 2003 et les lignes directrices de 2014, le COMP aurait conclu arbitrairement qu’il n’existait pas d’« hypothèse inhérente » de bénéfice notable lorsqu’un médicament était autorisé dans un plus grand nombre d’États membres que le médicament de référence.

26      Enfin, le COMP aurait méconnu le fait que, même si le médicament de référence pouvait être importé dans le cadre des programmes nationaux d’importation, il existait, en pratique, des entraves à l’obtention de ce médicament, par exemple, des obstacles « administratifs » découlant de l’absence d'AMM pour l’ensemble de l’Union. Le COMP était donc tenu de prendre en considération les bénéfices d’ordre pratique que procurerait le Cuprior, s'il était autorisé pour l’ensemble de l’Union.

27      Dans le cadre du quatrième moyen, la requérante fait valoir que le COMP a commis une erreur manifeste d’appréciation des éléments de preuve qu’elle a présentés dans le cadre de la procédure administrative afin de démontrer que le Cuprior procurait un bénéfice notable aux patients. Il s’agirait notamment des preuves suivantes :

–        des études à long terme menées en Allemagne sur le traitement des patients atteints de la maladie de Wilson selon lesquelles la proportion des patients nécessitant un traitement à base de trientine, intolérants aux autres traitements disponibles (à savoir avec D-pénicillamine), est de 20 à 30 % ; un document intitulé « [European Association for the Study of the Liver] Clinical Practice Guideline : Wilson's disease » (Lignes directrices cliniques de l'[association européenne pour l’étude du foie : maladie de Wilson]), publié au Journal of Hepatology en 2012, selon lequel la santé de ces patients était manifestement affectée, puisque la maladie de Wilson serait mortelle si elle n’était pas correctement traitée, ainsi que le fait, admis par le COMP dans son avis final, que, pour certains patients, les médicaments à base de trientine constituent l’unique traitement ;

–        les résultats d’un sondage réalisé auprès des agences de régulation des médicaments de 26 États membres, de 18 médecins dans 15 États membres et des associations de patients de 11 États membres montrant que, en dépit de l’existence de voies d’accès au médicament de référence dans la quasi-totalité des États membres, celles-ci ne se traduisaient pas par une offre ou une disponibilité appropriée dudit médicament et le fait, évoqué par des médecins et des associations de patients, que le faible taux de prescription d’un traitement avec le médicament de référence dans certains États membres était dû à l’absence d’autorisation de ce médicament, au fait que celui-ci ne faisait pas l’objet de remboursement par les systèmes de santé nationaux et aux difficultés pratiques (logistiques) relatives à l’importation dudit médicament, lesquelles démontreraient que les besoins des patients ne sont pas satisfaits, quand bien même ils peuvent, théoriquement, avoir accès au médicament de référence grâce aux programmes nationaux d’importation.

28      Or, le COMP aurait rejeté, à tort, ces éléments de preuve sur la seule base d’informations qu’il avait recueillies de manière informelle auprès des agences nationales de régulation des médicaments.

29      La Commission conteste les arguments de la requérante.

30      À titre liminaire, il convient d’observer que la procédure relative aux médicaments orphelins se déroule en deux phases distinctes. La première phase est relative à la désignation du médicament en tant que médicament orphelin, la seconde à l’AMM du médicament désigné comme orphelin et à l’exclusivité commerciale qui s’y rattache (arrêt du 9 septembre 2010, Now Pharm/Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, point 33).

31      En ce qui concerne la procédure de désignation comme médicament orphelin, l’article 3 du règlement no 141/2000 prévoit les critères auxquels doit satisfaire le médicament potentiel pour être reconnu comme médicament orphelin. L’article 3, paragraphe 1, sous b), première hypothèse, du règlement no 141/2000 prévoit que le promoteur du médicament orphelin doit notamment démontrer qu’il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection concernée par le médicament pour lequel la demande de désignation comme médicament orphelin est introduite qui ait été autorisée dans l’Union. Si, toutefois, une telle méthode existe, le législateur a prévu, dans l’article 3, paragraphe 1, sous b), seconde hypothèse, du règlement no 141/2000, la possibilité de désigner en tant que médicament orphelin tout médicament potentiel destiné à traiter la même affection à condition que son promoteur démontre que ledit médicament procurera un bénéfice notable aux patients atteints de cette affection (arrêt du 9 septembre 2010, Now Pharm/Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, point 34).

32      La notion de « bénéfice notable » est définie à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000 comme « un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient ». Dans le cadre de l’article 3, paragraphe 1, sous b), seconde hypothèse, du règlement no 141/2000, applicable en l’espèce, la démonstration d’un bénéfice notable s’inscrit ainsi dans une analyse comparative avec une méthode ou un médicament existant et autorisé. En effet, l'« avantage important sur le plan clinique » et la « contribution majeure aux soins prodigués au patient », qui confèrent au médicament orphelin potentiel sa qualité de bénéfice notable, ne peuvent être déterminés qu’en comparaison avec des traitements qui ont déjà été autorisés (voir, en ce sens, arrêt du 22 janvier 2015, Teva Pharma et Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12, EU:T:2015:41, point 64 et jurisprudence citée).

33      Quant à la seconde phase de la procédure, à savoir celle de l'AMM du médicament orphelin, elle intervient, le cas échéant, postérieurement à la désignation du médicament concerné en tant que médicament orphelin. Il découle de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 que, lors de l’examen d’une demande d’AMM, il y a lieu de vérifier si les critères énoncés à l’article 3 du même règlement se trouvent toujours satisfaits. En effet, aux termes de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, un médicament désigné comme médicament orphelin est rayé du registre des médicaments orphelins lorsqu’il est établi, préalablement à l’octroi de l’AMM, que ces critères ne sont plus satisfaits en ce qui concerne ce médicament.

34      Ainsi, lorsqu’un promoteur présente une demande d’AMM d’un médicament orphelin désigné, il déclenche parallèlement une procédure visant à réévaluer les critères de désignation. La responsabilité d’évaluer si les critères de désignation sont satisfaits repose sur le COMP, lequel est chargé d’émettre un avis à cet égard. En l’occurrence, la Commission ne s’est pas écartée de l’avis final du COMP et a donc fait siennes les constatations exprimées dans celui-ci. Partant, il y a lieu de considérer que le contrôle juridictionnel incombant au Tribunal doit s’exercer sur l’ensemble des considérations contenues dans cet avis, lequel fait partie intégrante de la décision attaquée (voir, en ce sens, arrêt du 5 décembre 2018, Bristol-Myers Squibb Pharma/Commission et EMA, T‑329/16, non publié, EU:T:2018:878, point 98).

35      Ces précisions étant faites, il convient de relever que, dans le cadre du présent litige, la requérante se prévaut de la seconde hypothèse prévue à l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000. Elle admet ainsi qu’il existe en l’occurrence des méthodes satisfaisantes de traitement déjà autorisées dans l’Union pour les patients atteints de la maladie de Wilson, dont notamment le médicament de référence. Il est constant à cet égard, ainsi que la requérante l’a confirmé lors de l’audience, que le médicament de référence est, à tout le moins, aussi efficace, sur le plan clinique, que le Cuprior et que la demande d'AMM de ce dernier médicament était fondée sur des tests précliniques et des essais cliniques du médicament de référence.

36      La requérante considère, en substance, dans le cadre de son premier moyen, que l’autorisation imminente de mise sur le marché du Cuprior, valable pour l’ensemble du territoire de l’Union, constitue une « hypothèse inhérente » de bénéfice notable au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), seconde hypothèse, du règlement no 141/2000, de l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000, de la communication de 2003 et des lignes directrices de 2014, puisque le médicament de référence n’est autorisé que dans un seul État membre.

37      Premièrement, il importe de relever à cet égard qu’aucune disposition du règlement no 141/2000 et du règlement no 847/2000 ne prévoit que l’AMM au niveau de l’Union d’un médicament orphelin constitue per se un bénéfice notable par rapport au traitement à la base d’un médicament existant, aussi efficace et déjà autorisé, quoique dans un seul État membre.

38      Deuxièmement, aux termes de l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000, la notion de « bénéfice notable » est définie comme « un avantage important sur le plan clinique ou une contribution majeure aux soins prodigués au patient ». En l’occurrence, le Cuprior ne présentant pas d’avantage sur le plan clinique par rapport au médicament de référence, c’est l’hypothèse d’une « contribution majeure aux soins prodigués au patient » dont se prévaut la requérante.

39      Or, il ressort de cette définition que l’analyse comparative entre le nouveau médicament et le médicament de référence doit démontrer non seulement que le premier procure un bénéfice aux patients et qu’il contribue aux soins qui leurs sont prodigués, mais également que ce bénéfice est « notable » et que cette contribution est « majeure ». L’avantage escompté de ce nouveau médicament doit ainsi dépasser un certain seuil quantitatif ou qualitatif afin qu’il puisse être considéré comme étant « notable » ou « majeur ».

40      Le promoteur doit donc démontrer, sur la base de preuves et d’éléments concrets et étayés, que son médicament procure un bénéfice notable, c’est-à-dire qu’il assure une contribution majeure aux soins prodigués aux patients par rapport au médicament de référence, sans pouvoir se fonder à cet égard sur des présomptions ou des affirmations d’ordre général.

41      En effet, la seule circonstance que le médicament de référence ne soit autorisé que dans un seul État membre ne signifie pas que les patients dans les autres États membres n’y aient pas légalement accès et que leurs besoins ne soient pas satisfaits. De même, le fait qu’un médicament soit autorisé au niveau de l’Union ne signifie pas en soi que ce médicament est, dans les faits, rendu disponible dans tous les États membres. En effet, il peut également y avoir des problèmes de disponibilité en ce qui concerne les médicaments autorisés au niveau de l’Union.

42      Troisièmement, cette conclusion est corroborée par la communication de 2003. En effet, il ressort du point A.4 de celle-ci que les hypothèses de bénéfice notable d’un médicament en tant que « contribution majeure aux soins prodigués au patient » reposent nécessairement sur une analyse d’éléments de preuve concrets dans chaque cas individuel. Plus précisément, les hypothèses de bénéfice notable invoquées par le promoteur doivent être « étayées par des données [ou] des éléments disponibles fournis par le promoteur » (deuxième et troisième alinéas) et le promoteur doit « expliquer pourquoi [le problème d’offre ou de disponibilité] aboutit à ne pas répondre aux besoins du patient » tout en étayant ces arguments par des « références qualitatives et quantitatives » (quatrième alinéa).

43      Si le point A.4, cinquième alinéa, de la communication de 2003 indique que, « [e]n ce qui concerne la disponibilité potentielle du produit auprès de la population [de l’Union], un médicament qui est autorisé et disponible dans l’ensemble des États membres peut procurer un bénéfice notable, comparé à un produit similaire qui n’est autorisé que dans un nombre restreint d’États membres », d’une part, il y a lieu de constater que ce passage vise les médicaments qui sont non seulement « autorisés », mais également « disponibles » dans l’ensemble des États membres. D’autre part, ce passage se limite à indiquer qu’un tel médicament « peut » procurer un bénéfice notable. Par conséquent, si ledit passage de la communication de 2003 reconnaît qu’une éventuelle AMM de l’Union peut procurer un bénéfice notable, il ne s’agit que d’une possibilité devant être étayée, au cas par cas, par des éléments de preuve concrets, ainsi qu’il découle également des passages susvisés de la communication de 2003 (voir point 42 ci-dessus), et non pas d’une prescription impérative ou d’une présomption légale.

44      Lors de l’audience, la requérante a admis qu’elle ne saurait non plus se prévaloir de l’hypothèse décrite au point A.4, neuvième alinéa, de la communication de 2003, car celle-ci n’est pas applicable aux circonstances de l’espèce. En effet, en l’occurrence, le médicament de référence a été autorisé sur le marché du Royaume-Uni dès 1985 et donc bien avant la décision de désignation de 2015, de sorte qu’il ne saurait être raisonnablement soutenu que le promoteur du médicament de référence ait cherché, par l’autorisation nationale en cause, à bloquer l’AMM imminente du Cuprior. L’hypothèse décrite au point A.4, neuvième alinéa, de la communication de 2003 n’est donc pas applicable au cas d’espèce.

45      La requérante tire néanmoins argument du point A.4, dixième alinéa, de la communication de 2003, aux termes duquel « l’attente imminente d’une [AMM au niveau de l’Union] comparée à l’existence d’une autorisation nationale pour le même médicament dans un seul État membre ou un nombre limité de ceux-ci peut être suffisante pour maintenir une hypothèse de bénéfice notable ». Toutefois, à supposer même que cet alinéa ait vocation à s’appliquer en dehors des circonstances décrites au point A.4, neuvième alinéa, de la communication de 2003, étrangères au cas d’espèce, il suffit de constater qu’il se limite, lui aussi, à indiquer une possibilité et non pas une prescription impérative ou une présomption légale.

46      Quatrièmement, les lignes directrices de 2014 corroborent également cette conclusion. Ainsi, le point D.3 de ce document réitère, en substance, la communication de 2003. En effet, il reconnaît, d’une part, qu’un médicament autorisé dans tous les États membres « peut » présenter un bénéfice notable par rapport à un médicament autorisé seulement dans quelques États membres, mais que, d’autre part, les justifications avancées par le promoteur visant à établir l’augmentation potentielle de l’approvisionnement ou de la disponibilité doivent être examinées au regard de la question de savoir si celles-ci peuvent entraîner un bénéfice notable cliniquement pertinent pour les patients dans tous les État membres.

47      Cinquièmement, le fait qu’un médicament ne soit pas autorisé au niveau de l’Union mais uniquement dans un État membre n’empêche pas les États membres dans lesquels ledit médicament n’est pas autorisé de prévoir des mécanismes légaux afin de permettre l’importation sur leur territoire dudit médicament. En effet, conformément au considérant 30 de la directive 2001/83, il doit être possible, pour une personne établie dans un État membre, de se faire envoyer d’un autre État membre une quantité raisonnable de médicaments destinés à son usage personnel. Dans cette perspective, l’article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83 prévoit qu’un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à des besoins spéciaux, exclure des dispositions de cette directive, et donc de l’interdiction énoncée à l’article 6, paragraphe 1, de celle-ci, les médicaments fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élaborés conformément aux spécifications d’un praticien agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa responsabilité.

48      La Cour a eu l’occasion de relever qu’il résultait de l’ensemble des conditions énoncées à l’article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83, lues à la lumière des objectifs essentiels de la directive, notamment celui tenant à la sauvegarde de la santé publique, que la dérogation prévue à ladite disposition ne pouvait concerner que des situations dans lesquelles le médecin estimait que l’état de santé de ses patients particuliers requérait l’administration d’un médicament dont il n’existait pas d’équivalent autorisé sur le marché national ou qui se trouvait indisponible sur ce marché (voir arrêt du 23 janvier 2018, F. Hoffmann-La Roche e.a., C‑179/16, EU:C:2018:25, point 57 et jurisprudence citée).

49      En l’occurrence, il n’est pas contesté qu’il existe des programmes nationaux d’importation permettant l’importation en toute légalité du médicament de référence même si celui-ci n’est pas autorisé dans l’État membre de l’importation. Ces programmes permettent ainsi de prescrire aux patients concernés l’utilisation de médicaments non dotés d’une AMM dans l’État membre concerné.

50      Contrairement à ce que fait valoir la requérante, il ne s’agit pas, dans le cadre de ces programmes, en l’espèce, d’une utilisation « hors indication » du médicament de référence, mais uniquement de son utilisation dans un État membre autre que celui dans lequel il a été autorisé, et ce précisément pour les indications thérapeutiques pour lesquelles celui-ci a été autorisé. L’analogie que la requérante tente d’établir entre une utilisation « hors indication » et une utilisation conforme aux indications thérapeutiques dans un État membre autre que celui-ci dans lequel le médicament de référence a été autorisé est donc vouée à l’échec.

51      L’argument de la requérante selon lequel la prise en compte de tels programmes nationaux d’importation aux fins de l’examen de l’existence d’un bénéfice notable créerait une inégalité dans l’accès au médicament de référence dans la mesure où cet accès est régi selon des modalités, parfois différentes, appliquées par chaque État membre et serait donc contraire à l’objectif du législateur de l’Union de mettre en place, au niveau de l’Union, des procédures de mise sur le marché strictes et harmonisées ne saurait prospérer non plus. En effet, la pertinence desdits programmes ne saurait être niée du seul fait qu’ils sont mis en place sur la base d’une dérogation, à savoir celle prévue par l’article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83, ni du fait que les modalités de leur application ne sont pas harmonisées au niveau de l’Union. La question de savoir si ces programmes permettent, dans les faits, d’assurer un accès suffisant et efficace au médicament de référence est tout autre et dépend de l’examen des particularités de chaque cas d’espèce, ce point faisant d’ailleurs l’objet du quatrième moyen. De même, le fait de tenir compte de tels programmes ne remet aucunement en cause la procédure centralisée au niveau de l’Union de mise sur le marché, mais vise uniquement à établir si, dans les faits, les patients atteints de l’affection en cause peuvent avoir accès au médicament de référence.

52      Partant, le COMP n’a commis aucune erreur de droit, dans son avis final, sur lequel la Commission a fondé la décision attaquée, en tenant compte de l’existence des programmes nationaux d’importation permettant l’importation légale du médicament de référence.

53      Il s’ensuit, eu égard à l’ensemble des considérations qui précèdent, que le fait qu’un médicament est susceptible d’être autorisé au niveau de l’Union ne permet pas de conclure ou même de présumer qu’il procurera un bénéfice notable au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), seconde hypothèse, du règlement no 141/2000, de l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000, de la communication de 2003 et des lignes directrices de 2014, par rapport au médicament de référence, au seul motif que ce dernier est autorisé dans un seul État membre.

54      Le premier moyen doit donc être rejeté comme non-fondé.

55      En ce qui concerne le quatrième moyen, il convient d’examiner si la décision attaquée est entachée d’une erreur d’appréciation en ce que le COMP a conclu que les éléments de preuve présentés par la requérante n’étaient pas suffisants pour établir l’hypothèse d’un bénéfice notable. À cet égard, le COMP a constaté que la requérante n’avait pas démontré à suffisance l’absence de disponibilité du médicament de référence dans l’Union et que, par conséquent, l’affirmation selon laquelle le Cuprior accroîtrait significativement la disponibilité du traitement ne pouvait être accueillie.

56      Dans ce contexte, il ressort de la jurisprudence que, lorsque la Commission est appelée à effectuer des évaluations techniques ou scientifiques complexes, celle-ci dispose d’un large pouvoir d’appréciation. Dans une telle hypothèse, le contrôle juridictionnel est limité à la vérification du respect des règles de procédure, de l’exactitude matérielle des faits retenus par la Commission, de l’absence d’erreur manifeste d’appréciation de ces faits ou de l’absence de détournement de pouvoir (voir arrêt du 9 septembre 2010, Now Pharm/Commission, T‑74/08, EU:T:2010:376, point 111 et jurisprudence citée).

57      Toutefois, en l’espèce, le Tribunal constate que l’avis du COMP, sur lequel est fondée la décision attaquée, ne procède pas à des évaluations techniques ou scientifiques complexes, mais se base, en substance, sur des constatations factuelles concernant la disponibilité dans l’Union du médicament de référence. Le contrôle juridictionnel du Tribunal est, par conséquent, en l’espèce, complet.

58      En l’occurrence, premièrement, il convient de relever que le COMP a effectué sa propre enquête portant sur la disponibilité du médicament de référence dans les États membres de l’Union. Les résultats de celle-ci ont révélé qu’au moins 26 États membres étaient dotés de mécanismes réglementaires d’importation du médicament de référence et que ce médicament pouvait donc être importé ou l’était effectivement, conformément à l’article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83.

59      La requérante ne semble pas contester l’exactitude des informations ainsi recueillies par le COMP dans le cadre de cette enquête. Elle critique, en revanche, le fait que cette dernière soit fondée sur des « communications informelles » entre les membres du COMP et les autorités nationales de régulation. Elle semble ainsi, à tout le moins implicitement, mettre en cause la valeur probante de cette enquête.

60      Il y a lieu de relever à cet égard que, conformément à une jurisprudence constante, le principe qui prévaut en droit de l’Union est celui de la libre appréciation des preuves et le seul critère pour apprécier la valeur des preuves produites réside dans leur crédibilité. En outre, pour apprécier la valeur probante d’un document, il convient de vérifier la vraisemblance de l’information qui y est contenue et de tenir compte, notamment, de l’origine du document, des circonstances de son élaboration, de son destinataire et de se demander si, d’après son contenu, il semble sensé et fiable (voir, en ce sens, arrêt du 31 mai 2018, Kaddour/Conseil, T‑461/16, EU:T:2018:316, point 107 et jurisprudence citée).

61      En l’espèce, force est de constater que les informations recueillies dans le cadre de l’enquête menée par le COMP l’ont été à partir de sources officielles et fiables, à savoir les autorités nationales de régulation, lesquelles disposent de l’expérience leur permettant d’apprécier l’existence ou non d’éventuels problèmes d’approvisionnement et de connaître les procédures mises en place aux fins de l’importation du médicament de référence. Les résultats de cette enquête ont été présentés dans un tableau récapitulatif du 15 juin 2016, intitulé « Disponibilité de la trientine dans les États membres selon le réexamen effectué par les membres du COMP, EMA/317599/2017 », joint en annexe A.7 à la requête, lequel comporte des informations concrètes et vérifiables, par État membre.

62      Par ailleurs, le COMP est un organe collectif composé par un membre désigné par chaque État membre, trois membres désignés par la Commission avec le but d’assurer la représentation des organisations des patients, trois membres nommés par la Commission sur proposition de l'EMA et un président, ainsi qu’un membre nommé par les États de l’Espace économique européen (EEE) (considérant 6 du règlement no 141/2000). Le COMP est donc formé par un collège représentatif de tous les États membres ainsi que des organisations de patients lui permettant ainsi de se former une opinion sur la base des expériences nationales acquises tant par les autorités nationales de régulation que par des organisations de patients.

63      Par conséquent, et en l’absence d’argument étayé dans le sens contraire de la part de la requérante, le Tribunal considère que l’enquête menée par le COMP jouit d’une valeur probante élevée.

64      Deuxièmement, s’agissant des éléments de preuve présentés par la requérante devant le COMP, la requérante a cherché à démontrer que, en dépit de l’existence des voies d’importation réglementaires du médicament de référence dans la plupart des États membres, il aurait existé des entraves « logistiques et administratives » empêchant l’accès effectif audit médicament. À cet égard, la requérante s’est fondée sur les résultats d’un sondage qu’elle-même a mené auprès des agences de régulation des médicaments de 26 États membres, de 18 médecins dans 15 États membres et des associations de patients de 11 États membres. Elle a documenté les réponses dans un tableau récapitulatif, joint en annexe 10 à la requête, lequel classe les États membres en trois groupes, à savoir ceux dans lesquels la disponibilité du médicament de référence serait « limitée/absente » (7 États membres), ceux dans lesquels la disponibilité serait « modérée » (4 États membres) et ceux dans lesquels la disponibilité serait « bonne » (9 États membres). Les problèmes de disponibilité identifiés dans les 11 États membres avec une disponibilité « limitée/absente » ou « modérée » seraient dus, selon les résultats de cette enquête, au défaut de remboursement du médicament de référence et aux problèmes d’approvisionnement.

65      Après avoir examiné les résultats de cette enquête, le COMP est parvenu à la conclusion que celle-ci ne démontrait pas à suffisance l’existence de problèmes de disponibilité du médicament de référence. Plus précisément, le COMP a indiqué ne pas pouvoir tenir compte, dans l’appréciation de l’existence ou non d’un bénéfice notable, de considérations liées à un éventuel défaut de remboursement du médicament de référence dans l’État membre d’importation. En outre, selon le COMP, la requérante n’avait fourni aucun élément supplémentaire de nature à prouver l’existence de déficits objectifs d’approvisionnement au-delà, d’une part, de l’absence de remboursement dans certains États membres et, d’autre part, de la charge administrative que comportait l’organisation de l’importation.

66      S’agissant du premier type d’entraves, à savoir celles liées à un défaut de remboursement du médicament de référence dans l’État membre d’importation, il convient de rappeler que le remboursement d’un médicament par les systèmes de santé des États membres relève de la seule compétence de ceux-ci. Ainsi, d’une part, le fait que le médicament de référence ne soit autorisé que dans un État membre ne signifie pas nécessairement qu’il soit, de ce fait, exclu de tout remboursement par le système national de santé de l’État membre d’importation. En effet, à titre d’exemple, il ressort de l’enquête menée par le COMP, mentionnée au point 58 ci‑dessus, que le médicament de référence est remboursé en Allemagne.

67      D’autre part, ainsi que l’a concédé la requérante lors de l’audience, l’éventuelle obtention d’une AMM au niveau de l’Union ne signifie pas, non plus, que le Cuprior ferait l’objet d’un remboursement dans le cadre des régimes nationaux de santé. Par ailleurs, la requérante ne présente aucun élément susceptible de démontrer que le Cuprior serait vraisemblablement remboursé par les systèmes nationaux de santé, ni à quel degré, une fois qu’il obtiendrait une AMM au niveau de l’Union.

68      S’agissant du second type d’entraves, invoquées par la requérante, à savoir celles d’ordre « administratif ou logistique », force est de constater que les arguments de la requérante sur ce point ne sont pas suffisamment étayés. En effet, la requérante se contente de citer quelques exemples, repris dans l’enquête qu’elle a menée, mentionnée au point 64 ci-dessus, selon lesquels il serait exigé, dans certains États membres, d’obtenir une autorisation préalable devant être renouvelée périodiquement ou il existerait des retards non spécifiés dans l’approvisionnement du médicament de référence, sans toutefois démontrer que les modalités du fonctionnement des programmes nationaux d’importation imposent une charge administrative déraisonnable pour le patient en termes de temps d’attente, de coûts ou de démarches à suivre, susceptible de mettre en cause l’efficacité de ces programmes et, par là, l’approvisionnement en temps utile du médicament de référence. Or, ainsi qu’il a été relevé aux points 39 et 40 ci-dessus, le promoteur doit démontrer non seulement que son médicament procurerait un bénéfice ou qu’il contribuerait aux soins prodigués au patient, mais également que ce bénéfice serait « notable » et que cette contribution serait « majeure ».

69      En outre, les informations recueillies par la requérante dans son enquête doivent, en tout état de cause, être comparées à celles ressortant de l’enquête menée par le COMP, laquelle jouit, selon le Tribunal, d’une valeur probante élevée (voir point 63 ci-dessus). Or, cette enquête ne fait état d’aucune entrave significative à l’accès au médicament de référence dans les États membres concernés.

70      Troisièmement, en ce qui concerne les arguments de la requérante, selon lesquels, pour 20 à 30 % de tous les patients atteints de la maladie de Wilson, le seul traitement possible serait un médicament à base de trientine et l’absence, pour ces patients, d’un tel traitement peut être létale, ainsi que le démontreraient les éléments de preuve mentionnés au point 27, premier tiret, ci-dessus, il suffit d’observer qu’il n’est pas contesté que pour certains patients le seul traitement possible est celui fondé sur la trientine et que, en l’absence de traitement, l’issue pourrait être létale. Toutefois, le COMP a observé à juste titre que ces données ne démontraient pas qu’il existait un défaut de disponibilité dans l’Union du médicament de référence, aussi efficace pour le traitement de ces patients, ou que ces patients n’étaient pas correctement traités.

71      Dans ces circonstances, le Tribunal considère que le COMP n’a pas commis d’erreur d’appréciation en concluant que le promoteur n’avait pas présenté suffisamment d’éléments justificatifs pour établir qu’il existait un problème de disponibilité et que les patients atteints de la maladie de Wilson dans l’Union n’étaient pas correctement traités à l’aide des produits déjà autorisés, y compris par les voies d’accès réglementaires conformément à l’article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83. Par conséquent, la décision attaquée, qui entérine l’avis final du COMP, n’est pas, elle non plus, entachée d’une erreur d’appréciation.

72      Partant, le quatrième moyen doit également être rejeté comme étant non fondé.

 Sur le deuxième moyen, tiré d’une erreur de droit ou d’une erreur manifeste d’appréciation lors de l’application de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000

73      Par son deuxième moyen, la requérante soutient que le COMP a commis une erreur de droit ou une erreur manifeste d’appréciation en concluant que le Cuprior ne remplissait pas les exigences prévues à l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 du fait qu’elle n’avait pas démontré qu’une disponibilité insuffisante du médicament de référence dans l’Union entraînerait un préjudice pour les patients. Or, une fois la disponibilité insuffisante démontrée en l’espèce, il n’aurait pas été nécessaire de prouver par ailleurs que cette insuffisance aboutissait à ne pas répondre aux besoins des patients ou à causer un préjudice à ces derniers.

74      La Commission conteste les arguments de la requérante.

75      Il convient de constater à cet égard que les arguments présentés par la requérante au soutien de son deuxième moyen partent de la prémisse selon laquelle elle aurait démontré l’insuffisance de la disponibilité du médicament de référence dans l’Union et qu’il ne saurait être exigé d’elle de démontrer, en plus, que cette insuffisance cause un préjudice aux patients. Or, cette prémisse n’est pas avérée en l’espèce, ainsi qu’il ressort de l’analyse du Tribunal des premier et quatrième moyens. Le deuxième moyen du recours est, par conséquent, inopérant.

76      En tout état de cause, ainsi qu’il ressort du point 32 ci-dessus, conformément à l’article 3, paragraphe 2, du règlement no 847/2000, la notion de « bénéfice notable » signifie notamment une « contribution majeure aux soins prodigués au patient ». Il s’ensuit que la contribution escomptée du médicament en cause doit toujours s’apprécier par rapport aux soins dont ont besoin les patients. Ainsi, si une augmentation supposée de la disponibilité d’un médicament n’a pas pour conséquence de répondre aux besoins réels des patients ou, inversement, si l’état actuel d’approvisionnement ne cause aucun préjudice à ces derniers, l’hypothèse d’un bénéfice notable n’est pas démontrée.

77      Partant, le deuxième moyen doit être rejeté.

 Sur le troisième moyen, tiré d’une erreur de droit et d’une violation des principes de protection de la confiance légitime et d’équité procédurale

78      La requérante fait valoir que, en se fondant sur l’avis de la Commission sur l’application des articles 3, 5 et 7 du règlement no 141/2000 concernant les médicaments orphelins du 18 novembre 2016 (JO 2016, C 424, p. 3, ci-après l'« avis de 2016 »), au lieu de la communication de 2003, alors que ledit avis n’était applicable ratione temporis ni à la demande d'AMM déposée le 7 décembre 2015, ni au rapport sur le maintien de la désignation en tant que médicament orphelin du Cuprior présenté le 20 septembre 2016, le COMP aurait commis une erreur de droit et aurait enfreint les principes de protection de la confiance légitime et d’équité procédurale.

79      Selon la requérante, d’abord, à la différence de l’avis de 2016, la communication de 2003 reconnaîtrait explicitement qu’un bénéfice notable pouvait reposer sur une augmentation de l’offre ou de la disponibilité et qu’un produit autorisé dans l’ensemble des États membres pouvait procurer un bénéfice notable par rapport à un produit autorisé dans un seul État membre. Ensuite, en exigeant de la requérante qu’elle prouve l’existence d’un « préjudice pour le patient », le COMP aurait appliqué, en réalité, l’avis de 2016, qui seul ferait référence à un tel critère. Enfin, le COMP aurait retenu une approche excessivement restrictive concernant la preuve que la requérante devait rapporter pour démontrer une « offre objectivement insuffisante » ou l’existence d’une « pénurie systématique », en s'écartant ainsi de la lettre et de l’esprit de la communication de 2003. Le COMP aurait dû, en revanche, exiger uniquement que la requérante prouve que les hypothèses ayant permis la désignation initiale du tétrahydrochlorure de trientine comme médicament orphelin demeuraient valables et n’avaient pas changé au moment de la demande d’AMM.

80      La Commission conteste les arguments de la requérante.

81      En premier lieu, s’agissant de l’argument tiré de l’erreur de droit qu’aurait commise le COMP en appliquant, en réalité, l’avis de 2016 au lieu de la communication de 2003, il y a lieu de relever d’emblée que c’est la communication de 2003 qui était en vigueur à la date de la demande déclenchant la procédure d’AMM du Cuprior, introduite le 7 décembre 2015, ainsi que lors de la présentation du rapport sur le maintien de la désignation de médicament orphelin de ce médicament, présenté le 20 septembre 2016. En effet, l’avis de 2016, qui remplace la communication de 2003, ayant été publié au Journal officiel de l’Union européenne le 18 novembre 2016, il ne pouvait être pris en considération par le COMP qu’après cette date. Partant, la communication de 2003 est applicable ratione temporis en l’espèce.

82      Toutefois, le Tribunal constate que le COMP n’a aucunement fait référence à l’avis de 2016, dans son avis final. En outre, aucun élément ne permet de conclure que celui-ci aurait appliqué l’avis de 2016 de manière implicite.

83      En effet, selon le point B.5 de l’avis de 2016, un bénéfice notable ne peut être fondé sur « une éventuelle offre [ou] disponibilité accrue liée à des pénuries de médicaments autorisés existants ou au fait que des produits existants ne sont autorisés que dans un État membre ou un nombre limité d’États membres (il peut y avoir des exceptions si le promoteur est en mesure de prouver l’existence d’un préjudice pour le patient) ».

84      À cet égard, tout d’abord, force est de constater que, dans son avis final, le COMP a conclu non pas que le bénéfice notable ne pouvait être fondé sur le fait que le médicament de référence n’était autorisé que dans un État membre, à moins qu’un préjudice pour le patient ne fût prouvé – ce qui pourrait suggérer que le COMP avait, en réalité, appliqué l’avis de 2016 – mais que la requérante n’avait pas démontré l’existence d’un problème de disponibilité du médicament de référence.

85      Ensuite, le seul fait que le COMP, dans son avis final, indique que la requérante n’a pas prouvé l’existence d’un préjudice pour le patient, élément mentionné dans l’avis de 2016, ne signifie pas que le COMP ait fait application de cet avis, puisque, comme cela est indiqué au point 76 ci‑dessus, la notion de bénéfice notable s’apprécie, en tout état de cause, par rapport aux soins dont les patients ont réellement besoin.

86      Enfin, ne saurait prospérer l’argument de la requérante tiré du fait que, dans une position provisoire du 11 avril 2017 (document EMA/COMP/453124/2016 joint en annexe  A.8 à la requête), le COMP aurait mentionné que, « [à] la lumière des changements qui se profil[ai]ent dans la nouvelle “Notice à l’attention des demandeurs” de la Commission européenne au sujet de l’acceptabilité des arguments tirés de la disponibilité restreinte, le comité devrait délibérer sur le point de savoir s’il y a[vait] lieu de continuer à admettre, dans la présente procédure de maintien, cet aspect de contribution majeure aux soins prodigués aux patients ». En effet, d’une part, dans ce passage le COMP ne se réfère pas à l’avis de 2016. D’autre part, ce passage figure dans un document ne contenant qu’un avis provisoire qui se limite à indiquer que le COMP devait encore délibérer sur la question susmentionnée et que, donc, aucune position finale n’avait été prise à cet égard.

87      En tout état de cause, par cet argument, la requérante suggère, en réalité, que si le COMP s’était tenu à la communication de 2003, la conclusion à laquelle il serait parvenu aurait été différente. Or, ainsi qu’il ressort de l’analyse effectuée aux points 35 à 71 ci-dessus, la décision attaquée n’est entachée d’aucune erreur de droit et d’appréciation concernant l’interprétation et l’application en l’espèce de la notion de « bénéfice notable » au sens notamment de la communication de 2003. Partant, l’argument de la requérante selon lequel le COMP aurait appliqué à tort l’avis de 2016 au lieu de la communication de 2003 doit être considéré comme inopérant.

88      En deuxième lieu, il convient de rappeler que l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 prévoit la possibilité de rayer un médicament désigné comme médicament orphelin du registre des médicaments orphelins de l’Union lorsqu’il est établi, préalablement à l’octroi de l’AMM, que les critères de désignation ne sont plus satisfaits. Selon le point B.2.1 de la communication de 2003, « le promoteur est tenu d’informer l’[EMA] et de présenter un rapport sur les critères ayant conduit à la désignation du produit en tant que médicament orphelin de même que des informations à jour sur le statut actuel de réponse à ces critères ». Le point D.3 des lignes directrices de 2014 indique, en outre, que le niveau de preuves ou de données exigé par le COMP à ce stade de la procédure sera « plus élevé que lors de la désignation ».

89      Il s’ensuit que le COMP pouvait, voire devait, procéder au réexamen des critères de désignation au stade de la demande d’AMM. À l’issue de ce réexamen, le COMP peut parvenir à une conclusion différente de celle l’ayant conduit à accepter la désignation du médicament en tant que médicament orphelin. Dans le cas contraire, la procédure d’AMM serait dépourvue de sens.

90      Partant, la requérante ne saurait valablement reprocher au COMP d’être parvenu à une conclusion différente de celle qu’il avait retenue lorsqu’il a accepté la désignation en tant que médicament orphelin, d’autant plus que, comme cela est indiqué au point 88 ci-dessus, au stade de la demande d’AMM, le niveau de preuves et de données requis est plus élevé que lors de la désignation initiale.

91      En troisième lieu, quant à la violation alléguée du principe de protection de la confiance légitime, il convient de rappeler que la protection de la confiance légitime s’étend à tout justiciable chez lequel une institution de l’Union a fait naître des espérances fondées et que nul ne peut invoquer une violation de ce principe en l’absence d’assurances précises que lui aurait fournies l’administration (voir ordonnance du 4 juillet 2013, Menidzherski biznes reshenia, C‑572/11, non publiée, EU:C:2013:456, point 30 et jurisprudence citée).

92      Constituent des assurances susceptibles de faire naître de telles espérances, quelle que soit la forme sous laquelle ils sont communiqués, des renseignements précis, inconditionnels, concordants et émanant de sources autorisées et fiables (voir arrêt du 14 mars 2013, Agrargenossenschaft Neuzelle, C‑545/11, EU:C:2013:169, point 25 et jurisprudence citée).

93      Toujours selon la jurisprudence, les opérateurs économiques ne sont pas justifiés à placer leur confiance légitime dans le maintien d’une situation existante qui peut être modifiée dans le cadre du pouvoir d’appréciation des institutions de l’Union (arrêt du 29 novembre 2016, T & L Sugars et Sidul Açúcares/Commission, T‑103/12, non publié, EU:T:2016:682, point 150).

94      Or, ni le COMP ni la Commission n’avaient à aucun moment fourni à la requérante des assurances précises que le Cuprior obtiendrait une AMM ou qu’il serait maintenu sur la liste des médicaments orphelins. En particulier, la décision de désignation de 2015 ne pouvait faire naître chez la requérante une confiance légitime que cette désignation serait suivie, nécessairement, par le maintien d’une telle désignation pour le médicament en cause et par l’obtention d'une AMM.

95      Enfin, la requérante ne présentant aucun argument indépendant au soutien du grief tiré d’une violation du principe « d’équité procédurale », il n’y a pas lieu d'y répondre séparément. En tout état de cause, il y a lieu de relever que la requérante a eu la possibilité de présenter ses observations concernant tous les éléments que le COMP avait indiqué comme étant pertinents préalablement à l’adoption de son avis final.

96      Partant, le troisième moyen doit être rejeté comme non fondé.

97      Au vu de tout ce qui précède, il y a lieu de rejeter le recours dans son intégralité.

 Sur les dépens

98      Aux termes de l’article 134, paragraphe 1, du règlement de procédure du Tribunal, toute partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il est conclu en ce sens. La requérante ayant succombé, il y a lieu de la condamner aux dépens, y compris ceux afférents à la procédure de référé, conformément aux conclusions de la Commission.

Par ces motifs,

LE TRIBUNAL (septième chambre)

déclare et arrête :

1)      Le recours est rejeté.

2)      GMP-Orphan (GMPO) est condamnée aux dépens, y compris ceux afférents à la procédure de référé.

Tomljenović

Bieliūnas

Kornezov

Ainsi prononcé en audience publique à Luxembourg, le 16 mai 2019.

Signatures


*      Langue de procédure : l’anglais.


1      Le présent arrêt fait l’objet d’une publication par extraits.