DOCUMENT DE TRAVAIL

ARRÊT DU TRIBUNAL (dixième chambre)

23 septembre 2020 (*) (1)

« Médicaments à usage humain – Médicaments orphelins – Demande d’autorisation de mise sur le marché du médicament Trecondi‑tréosulfan – Décision de rayer un médicament du registre des médicaments orphelins – Article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement (CE) no 141/2000 – Notion de “méthode satisfaisante” – Article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 – Erreur de droit »

Dans l’affaire T‑549/19,

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, établie à Wedel (Allemagne), représentée par Me P. von Czettritz, avocat,

partie requérante,

contre

Commission européenne, représentée par MM. B.-R. Killmann et A. Sipos, en qualité d’agents,

partie défenderesse,

ayant pour objet une demande fondée sur l’article 263 TFUE et tendant à l’annulation partielle de la décision d’exécution C(2019) 4858 final de la Commission, du 20 juin 2019, portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Trecondi-tréosulfan,

LE TRIBUNAL (dixième chambre),

composé de MM. A. Kornezov (rapporteur), président, J. Passer et G. Hesse, juges,

greffier : M. E. Coulon,

rend le présent

Arrêt

 Antécédents du litige

1        Par décision de la Commission des Communautés européennes du 23 février 2004, un médicament potentiel à base de tréosulfan, dont le promoteur est  la requérante, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, a été désigné comme médicament orphelin et inscrit au registre des médicaments orphelins de l’Union européenne conformément au règlement (CE) no 141/2000 du Parlement européen et du Conseil, du 16 décembre 1999, concernant les médicaments orphelins (JO 2000, L 18, p. 1) (ci-après la « décision de désignation de 2004 »), pour l’indication thérapeutique suivante : « traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ».

2        Le 13 octobre 2017, la requérante a présenté à l’Agence européenne des médicaments (EMA) et, plus précisément, au comité des médicaments orphelins prévu à l’article 4 du règlement no 141/2000 (ci‑après le « COMP »), un rapport sur le maintien de la désignation du tréosulfan en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

3        Le 12 décembre 2017, la requérante a présenté à l’EMA, et, plus précisément, au comité des médicaments à usage humain (ci-après le « CHMP »), une demande d’AMM du médicament à base de tréosulfan sous le nom commercial Trecondi-tréosulfan, conformément à l’article 4, paragraphe 1, du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil, du 31 mars 2004, établissant des procédures de l’Union pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (JO 2004, L 136, p. 1).

4        Le 8 novembre 2018, dans le cadre de la procédure déclenchée par le rapport de la requérante du 13 octobre 2017 sur le maintien de la désignation du tréosulfan en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’AMM, le COMP a transmis à la requérante un avis provisoire concernant le maintien de ladite désignation (ci-après l’« avis provisoire du 8 novembre 2018 »). Dans cet avis, le COMP a constaté que le critère de la prévalence énoncé à l’article 3, paragraphe 1, sous a), du règlement no 141/2000 était satisfait, à savoir que ledit médicament était destiné au traitement d’une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans l’Union européenne, au moment où la demande est introduite. S’agissant de l’existence d’un bénéfice notable au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, ce comité a considéré que la requérante devait établir l’existence d’un tel bénéfice par rapport aux médicaments busulfan (Busilvex) et thiotépa (Tepadina) ainsi qu’aux médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide autorisés au niveau national.

5        Le 23 novembre 2018, la requérante a présenté au COMP ses observations et, le 4 décembre 2018, ils ont tenu une réunion pour discuter desdites observations.

6        Le 13 décembre 2018, dans le cadre de la procédure déclenchée par la demande d’AMM, le CHMP a recommandé à la Commission d’autoriser la mise sur le marché du Trecondi-tréosulfan pour l’indication thérapeutique suivante : « [l]e tréosulfan en association avec la fludarabine est indiqué comme partie du traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques [...] chez les patients adultes atteints de pathologies malignes et bénignes et chez les patients pédiatriques âgés de plus d’un mois atteints de pathologies malignes ».

7        Le 19 décembre 2018, le COMP a adopté un avis sur le maintien de la désignation du Trecondi-tréosulfan en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’AMM, dans lequel il concluait que la requérante avait démontré que le Trecondi-tréosulfan procurerait un bénéfice notable par rapport au busulfan (Busilvex) et au thiotépa (Tepadina), mais non par rapport aux médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide.

8        Le 19 mars 2019, la requérante a demandé au COMP, au titre de l’article 5, paragraphe 7, du règlement no 141/2000, de réexaminer son avis du 19 décembre 2018. À cette fin, elle a présenté de nouvelles analyses de comparaison du Trecondi-tréosulfan avec les traitements à base de melphalan et de cyclophosphamide.

9        Le 8 mai 2019, le COMP a adopté son avis final sur le maintien de la désignation du Trecondi-tréosulfan en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’AMM (ci‑après l’« avis final du COMP »), dans lequel il a confirmé les conclusions auxquelles il était parvenu dans son avis du 19 décembre 2018. En particulier, il a considéré que les analyses présentées par la requérante dans sa demande de réexamen du 19 mars 2019 n’étaient pas assez fiables et a, par conséquent, maintenu sa position selon laquelle elle n’avait pas établi l’existence d’un bénéfice notable du Trecondi-tréosulfan par rapport aux médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide. Dès lors, selon l’avis final du COMP, les conditions de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 n’étaient pas remplies au moment de l’octroi de l’AMM, raison pour laquelle ledit comité a recommandé à la Commission de ne pas maintenir la désignation du Trecondi-tréosulfan en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’AMM.

10      Le 20 juin 2019, la Commission a adopté la décision C(2019) 4858 final portant AMM du médicament à usage humain Trecondi-tréosulfan au titre du règlement no 726/2004 (ci-après la « décision attaquée »). L’article 1er de cette décision énonce que « l’[AMM] prévue à l’article 3 du règlement [...] no 726/2004 est octroyée pour le médicament “Trecondi-tréosulfan”, dont le résumé des caractéristiques figure à l’annexe I de [cette] décision », et que ce médicament « est inscrit au registre des médicaments de l’Union […] sous la référence EU/1/18/1351 ».

11      Cependant, en se fondant sur l’avis final du COMP, la Commission a décidé que le Trecondi-tréosulfan ne remplissait plus les critères de désignation établis à l’article 3 du règlement no 141/2000 et que, dès lors, il ne pouvait être désigné comme médicament orphelin (considérant 4 de la décision attaquée). Par conséquent, l’article 5 de la décision attaquée énonce que le « médicament “Trecondi-tréosulfan” ne doit pas être classé en tant que médicament orphelin » et qu'« [i]l y a lieu de mettre à jour le registre […] des médicaments orphelins [de l’Union] en conséquence ».

 Procédure et conclusions des parties

12      Par requête déposée au greffe du Tribunal le 8 août 2019, la requérante a introduit le présent recours.

13      Le même jour, la requérante a introduit une demande en référé, laquelle a été rejetée par ordonnance du 26 septembre 2019, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commission (T‑549/19 R, non publiée, EU:T:2019:695), confirmée par ordonnance du 26 février 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Commission [C‑832/19 P(R), non publiée, EU:C:2020:112].

14      Le 18 octobre 2019, la Commission a déposé son mémoire en défense.

15      Le 23 avril 2020, le Tribunal a invité les parties, dans le cadre des mesures d’organisation de la procédure prévues à l’article 89 de son règlement de procédure, à répondre à certaines questions (ci-après la « première MOP »).

16      Le 12 mai 2020, la requérante a informé le Tribunal qu’elle ne souhaitait plus être entendue lors d’une audience et a demandé au Tribunal de lui permettre de présenter des observations écrites.

17      Le 8 juin 2020, les parties ont déposé leurs réponses aux questions posées dans le cadre de la première MOP (ci-après les « réponses à la première MOP »).

18      Le 18 juin 2020, le Tribunal a invité les parties, dans le cadre des mesures d’organisation de la procédure prévues à l’article 89 du règlement de procédure, à présenter leurs observations, y compris en ce qui concernait les réponses à la première MOP. La requérante a déféré à cette demande le 2 juillet 2020, et la Commission le 15 juillet 2020.

19      La requérante conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :

–        annuler l’article 5 de la décision attaquée ;

–        condamner la Commission aux dépens.

20      La Commission conclut à ce qu’il plaise au Tribunal :

–        rejeter le recours comme non fondé ;

–        condamner la requérante aux dépens.

21      En l’absence de demande en ce sens formulée par les parties dans le délai de trois semaines à compter de la signification de la clôture de la phase écrite de la procédure, le 17 juillet 2020, le Tribunal, s’estimant suffisamment éclairé par les pièces du dossier, a, en application de l’article 106, paragraphe 3, du règlement de procédure, décidé de statuer sans phase orale de la procédure.

22      Par acte déposé au greffe du Tribunal le 18 août 2020, la requérante a présenté de nouvelles offres de preuve au soutien des troisième et cinquième moyens de la requête au titre de l’article 85 du règlement de procédure et, à titre subsidiaire, un moyen nouveau au titre de l’article 84 du règlement de procédure. Elle a également demandé la réouverture de la phase orale de la procédure au titre de l’article 113, paragraphe 2, du règlement de procédure. Le Tribunal a décidé de ne pas rouvrir cette dernière, aucune des conditions prévues à l’article 113, paragraphe 2, du règlement de procédure n’étant remplie en l’espèce. En particulier, les nouvelles offres de preuve et les nouveaux arguments de la requérante ne sont pas de nature à exercer une influence décisive sur la décision du Tribunal pour les raisons exposées ci-après.

 En droit

23      La requérante invoque, à l’appui de son recours, cinq moyens, tirés, le premier, d’une erreur de droit manifeste dans l’interprétation de la notion de « méthode satisfaisante » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, le deuxième, d’un détournement de pouvoir et d’une méconnaissance de l’avis de la Commission du 18 novembre 2016 sur l’application des articles 3, 5 et 7 du règlement no 141/2000 (JO 2016, C 424, p. 3, ci-après l'« avis de la Commission de 2016 »), le troisième, d’une violation des principes d’égalité de traitement et de protection de la confiance légitime en ce que la Commission se serait fondée sur une définition de l’affection orpheline visée par le médicament Trecondi‑tréosulfan plus large que celle initialement retenue, le quatrième, d’un détournement de pouvoir manifeste résultant de la non‑acceptation et du rejet des donnés de comparaison qu’elle a fournies et, le cinquième, d’un détournement de pouvoir en raison d’une violation du principe d’égalité de traitement du fait du rejet des données de comparaison indirectes.

24      Il convient d’examiner, tout d’abord, le troisième moyen, puisqu’il soulève une question préalable à l’examen des autres moyens.

 Sur le troisième moyen

25      La requérante soutient que le COMP, dans son avis provisoire du 8 novembre 2018 (voir point 4 ci-dessus), a élargi la définition de l’affection orpheline traitée par le Trecondi-tréosulfan, en la définissant désormais comme le « traitement en cas de greffe de cellules souches hématopoïétiques » et non pas, comme dans la décision de désignation de 2004, en tant que « conditionnement préalable à une greffe allogénique de [cellules souches hématopoïétiques] ». En procédant de la sorte, le COMP aurait erronément exigé de la requérante qu’elle établisse un bénéfice notable non seulement par rapport au busulfan (Busilvex) et thiotépa (Tepadina), mais également par rapport aux médicament à base de melphalan et de cyclophosphamide. Or, cette modification unilatérale de l’affection orpheline visée par le Trecondi‑tréosulfan méconnaîtrait les principes de protection de la confiance légitime et d’égalité de traitement, dans la mesure, d’une part, où l’affection orpheline initialement retenue était différente et, d’autre part, où, dans des procédures d’autorisation antérieures comparables, la même affection orpheline initiale avait été retenue.

26      La Commission soutient que le COMP n’avait pas l’intention, dans son avis provisoire du 8 novembre 2018, de modifier l’affection orpheline visée par le Trecondi-tréosulfan, mais de la reformuler légèrement et de la préciser.

27      Au soutien de son troisième moyen, la requérante fait référence à un passage du point 3 de l’avis provisoire du 8 novembre 2018 (page 4 de l’avis, in fine), aux termes duquel :

« Au moment de la désignation, c’était “le conditionnement préalable à une greffe de [cellules souches hématopoïétiques]” qui constituait l’affection orpheline. Le COMP reconnaît la greffe de [cellules souches hématopoïétiques] en général en tant que modalité de traitement qui n’est appliquée que dans des cas exceptionnels et qui permet de définir une affection orpheline […] Eu égard à cette exception, l’affection orpheline initiale “conditionnement préalable à une greffe de [cellules souches hématopoïétiques]” demeure acceptable aux fins du maintien de la désignation en tant que médicament orphelin. Néanmoins, il convient de souligner qu’au moment de la présente vérification et dans le cas de désignations futures, le COMP désignera, en général, une indication orpheline légèrement reformulée “traitement en cas d’une greffe de [cellules souches hématopoïétiques]”. L’affection orpheline qui en résulte est le “traitement en cas d’une greffe de [cellules souches hématopoïétiques]”. »

28      Premièrement, il ressort de ce passage que l’affection orpheline initiale, telle que définie dans la décision de désignation de 2004, à savoir le traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (ci-après les « CSH »), « demeure acceptable » aux fins du maintien de la désignation du Trecondi‑tréosulfan en tant que médicament orphelin. Par conséquent, ainsi que le soutient la Commission, le COMP n’a pas eu l’intention de modifier la définition de l’affection orpheline en cause, telle qu’initialement retenue.

29      Deuxièmement, et en tout état de cause, le COMP s’est référé systématiquement, tant dans d’autres passages de l’avis provisoire du 8 novembre 2018 que dans son avis du 19 décembre 2018 et dans son avis final, à l’affection initiale, telle que retenue dans la décision de désignation de 2004, à savoir le « traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de [CSH] », sans modification, ni reformulation.

30      En effet, dans son avis provisoire du 8 novembre 2018, au point 3, sous le titre « Méthodes existantes », le COMP a examiné s’il y avait des médicaments autorisés au niveau de l’Union pour le « traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de [CSH] ». Au même point, sous le titre « Bénéfice notable », le COMP fait référence aux différents régimes utilisés pour le « conditionnement préalable à une [greffe allogénique de CSH] » et à la nécessité de démontrer l’existence d’un bénéfice notable pour les patients faisant l’objet d’un « traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de [CSH] ». Il a maintenu cette même définition de l’affection orpheline dans l’avis du 19 décembre 2018 et dans l’avis final (voir notamment l’avis final, annexe A.16, p. 3 ; p. 195 du dossier).

31      Troisièmement, et surtout, la décision attaquée n’opère aucune modification de l’affection thérapeutique orpheline visée par le Trecondi‑tréosulfan par rapport à celle indiquée dans la décision de désignation de 2004. En effet, le résumé des caractéristiques du produit (ci-après le « RCP »), figurant en annexe à la décision attaquée, prévoit, au point 4.1, que « [l]e tréosulfan en association avec la fludarabine est indiqué comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de [CSH] chez les patients adultes atteints de pathologies malignes et non malignes et chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes âgés de plus d’un mois ».

32      Il y a donc lieu de conclure qu’il ne ressort pas du dossier, et en particulier de l’avis final du COMP ainsi que de la décision attaquée, lesquels expriment la position finale du COMP et de la Commission, que ceux-ci auraient procédé à une modification de l’affection orpheline visée par le Trecondi-tréosulfan.

33      Partant, le troisième moyen de la requérante doit être rejeté comme étant non fondé.

34      Il convient, ensuite, d’examiner conjointement les premier et deuxième moyens, compte tenu des liens étroits entre les arguments soulevés par la requérante au soutien de ceux-ci.

 Sur les premier et deuxième moyens 

35      Dans le cadre de son premier moyen, la requérante invoque une erreur de droit, selon elle « manifeste », dans l’interprétation de la notion de « méthode satisfaisante » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 et de l’avis de la Commission de 2016, au motif que le COMP aurait considéré à tort les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide comme étant des « méthodes satisfaisantes » sur la base d’une utilisation non autorisée de ceux-ci (ci-après « utilisation hors RCP »). Or, les utilisations hors RCP ne pourraient être considérées comme des « méthodes satisfaisantes » et ne pourraient donc pas être prises en considération par le COMP. C’est donc sur une base comparative erronément définie que le COMP a exigé de la requérante qu’elle prouve l’existence d’un bénéfice notable du Trecondi-tréosulfan par rapport à ces deux médicaments afin de maintenir la désignation orpheline résultant de la décision de désignation de 2004. Le COMP aurait donc, dans son avis final, entériné dans la décision attaquée, abouti à la conclusion juridiquement erronée que le Trecondi‑tréosulfan ne procurait pas un bénéfice notable par rapport aux médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide.

36      En particulier, la requérante relève que, à la différence du Trecondi‑tréosulfan, les médicaments à base de melphalan ne seraient pas autorisés pour le traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH, mais uniquement pour le traitement chimiothérapique de certaines pathologies cancéreuses limitativement énumérées. En outre, lesdits médicaments ne seraient autorisés que de manière très limitée pour les patients pédiatriques, à savoir uniquement pour ceux atteints d’un neuroblastome. La requérante se réfère à cet égard aux RCP des médicaments à base de melphalan autorisés en Allemagne et en France (RCP des médicaments autorisés en Allemagne sous les noms de Melphalan ratiopharm et d’Alkeran 2 mg en annexe A.20 à la requête et en France sous le nom d’Alkeran 50 mg en annexe A.21 à la requête).

37      Quant aux médicaments à base de cyclophosphamide, ceux-ci ne seraient autorisés que pour le traitement de conditionnement préalable à une greffe de moelle osseuse, et ce de manière limitée, à savoir pour certaines affections seulement. Ainsi, à la différence du Trecondi-tréosulfan, les médicaments à base de cyclophosphamide ne seraient pas autorisés pour le conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH par « leucaphérèse ». En outre, les médicaments à base de cyclophosphamide ne seraient autorisés que de manière limitée pour les patients pédiatriques, à savoir uniquement en tant que chimiothérapie pour ceux atteints de rhabdomyosarcome. La requérante renvoie à cet égard aux RCP desdits médicaments autorisés en Allemagne (RCP des médicaments autorisés sous les noms d’Endoxan et d’Endoxan lyophilisat présentés en annexe A.22 à la requête).

38      En revanche, l’AMM du Trecondi-tréosulfan viserait de manière générale et sans restriction le traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH qui engloberait, pour les patients adultes, des affections tant malignes que bénignes et, pour les patients pédiatriques âgés de plus d’un mois, toute affection maligne sans restriction.

39      La Commission fait valoir que les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide couvrent « au moins partiellement » le traitement de conditionnement préalable pour la greffe allogénique de CSH. Selon elle, en substance, un tel chevauchement partiel suffirait pour les considérer comme des « méthodes satisfaisantes » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000. En effet, le libellé de cet article ne ferait référence ni à l’AMM ni au champ d’application décrit dans le RCP du médicament de référence concerné. L’expression « ayant été autorisée dans l’Union », figurant dans cette disposition, indiquerait que tous les médicaments autorisés et toutes les méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement utilisées devraient être pris en considération afin d’établir le bénéfice notable. De même, l’article 2, paragraphe 3, sous a), du règlement (CE) no 847/2000 de la Commission, du 27 avril 2000, établissant les dispositions d’application des critères de désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de « médicament similaire » et de « supériorité clinique » (JO 2000, L 103, p. 5), devrait être interprété dans le sens que tout champ d’application autorisé d’un médicament constituerait une méthode satisfaisante, à condition qu’elle couvre au moins une partie de l’affection orpheline en question. Cette interprétation serait corroborée par l’avis de la Commission de 2016, dans lequel il est indiqué qu’« un médicament autorisé dans un État membre de l’Union européenne est généralement réputé [autorisé dans l’Union] ». En outre, le fait que, selon cet avis, pour évaluer l’existence d’une méthode satisfaisante dans l’Union, il est également tenu compte des médicaments qui « traitent au moins exactement le même ensemble de symptômes » démontrerait qu’il ne serait pas nécessaire que l’AMM du médicament ait exactement la même portée que celle du médicament proposé.

40      En particulier, s’agissant des médicaments à base de melphalan, ceux-ci seraient utilisés pour détruire le système hématopoïétique du patient afin de préparer le traitement du myélome multiple par greffe allogénique de CSH, ainsi qu’il ressortirait du RCP du médicament autorisé en Allemagne, lequel indiquerait que ce médicament est « utilisé par voie intraveineuse à dose élevée avec ou sans greffe de [CSH] » et du RCP du médicament autorisé en France, lequel indiquerait, également pour le myélome multiple, que, à partir d’une dose de 140 mg par mètre carré de surface corporelle, une greffe de cellules souches est indispensable en toute hypothèse. Ainsi, selon la Commission, cette utilisation dans le cadre du traitement du myélome multiple, tout comme le traitement de conditionnement général pour la greffe allogénique de CSH, servirait à détruire le système hématopoïétique malade du patient, de sorte que le melphalan devrait être considéré comme incluant au moins partiellement un traitement de conditionnement. Dans sa réponse à la première MOP, la Commission précise que, si le traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH n’est pas expressément mentionné, le lien avec la greffe de CSH ultérieure ressort néanmoins des passages en question des RCP respectifs.

41      Quant aux médicaments à base de cyclophosphamide, bien que ceux-ci ne soient autorisés que pour le traitement de conditionnement avant une greffe de moelle osseuse, ledit traitement et le traitement de conditionnement général pour la greffe allogénique de CSH serviraient à détruire le système hématopoïétique malade du patient. Il s’ensuivrait que ces médicaments et le Trecondi-tréosulfan peuvent être utilisés dans le cadre de la même indication. Dans sa réponse à la première MOP, la Commission précise que le RCP des médicaments autorisés en Allemagne vise le conditionnement avant une greffe allogénique de moelle osseuse pour certaines pathologies. En outre, la greffe de moelle osseuse serait une forme de greffe allogénique de CSH dans laquelle les cellules greffées proviennent de la moelle osseuse. Ainsi, à l’époque de l’autorisation des médicaments à base de cyclophosphamide, cette méthode aurait été la seule façon d’extraire des CSH. Cette méthode aurait cependant été remplacée par un processus dénommé « aphérèse » permettant d’obtenir des cellules souches à partir du sang ou du plasma sanguin, de sorte que, à présent, ces médicaments devraient être considérés comme pouvant être utilisés pour le traitement de conditionnement préalable pour tout type de greffe de CSH.

42      Par ailleurs, la requérante aurait elle-même fait référence au melphalan et au cyclophosphamide dans son rapport du 13 octobre 2017 sur le maintien de la désignation en tant que médicament orphelin du tréosulfan au moment de l’octroi de l'AMM. De même, selon un document intitulé « Guidelines for Hematopoietic Stern Cell Transplantation (HSCT) in Childhood Myelodysplastic Syndrome (MDS) and Juvenile Myelomonocytic Leukaemia (JMML) for Patients enrolled in EWOG-MDS Studies » [Orientations pour la greffe de [CSH] dans le cas de syndrome myélodysplasique (SMD) chez les enfants et de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) pour des patients impliqués dans des études de l’EWOG‑MDS], établi lors d’une conférence médicale tenue les 25 et 26 octobre 2016 à Fribourg (Allemagne), le melphalan et le cyclophosphamide auraient été recommandés pour le traitement de conditionnement préalable des greffes allogéniques de CSH.

 Observations liminaires

43      Il y a lieu de rappeler que la procédure relative à l’AMM des médicaments orphelins se déroule en deux phases distinctes. La première phase, régie par l’article 5 du règlement no 141/2000, est relative à la désignation du médicament en tant que médicament orphelin, tandis que la seconde phase, régie par les articles 7 et 8 du règlement no 141/2000, concerne l’AMM du médicament désigné comme orphelin et l’exclusivité commerciale qui s’y rattache (voir, en ce sens, arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 30 et jurisprudence citée).

44      La seconde phase de la procédure, en cause dans la présente affaire, intervient ainsi, le cas échéant, postérieurement à la désignation du médicament concerné en tant que médicament orphelin. Il découle de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000 que, lors de l’examen d’une demande d’AMM, il y a lieu de vérifier si les critères énoncés à l’article 3 du même règlement se trouvent toujours satisfaits. En effet, aux termes de l’article 5, paragraphe 12, sous b), du règlement no 141/2000, un médicament désigné comme médicament orphelin est rayé du registre des médicaments orphelins lorsqu’il est établi, préalablement à l’octroi de l’AMM, que ces critères ne sont plus satisfaits en ce qui concerne ce médicament (arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 33).

45      Ainsi, lorsqu’un promoteur présente une demande d’AMM d’un médicament orphelin désigné, il déclenche parallèlement une procédure visant à réévaluer les critères de désignation. La responsabilité d’évaluer si les critères de désignation sont satisfaits repose sur le COMP, lequel est chargé d’émettre un avis à cet égard (arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 34).

46      En l’espèce, il y a lieu de constater que la Commission ne s’est pas écartée de l’avis final du COMP et a donc fait siennes les constatations exprimées dans celui-ci. Partant, il y a lieu de considérer que le contrôle juridictionnel incombant au Tribunal doit s’exercer sur l’ensemble des considérations contenues dans cet avis, lequel fait partie intégrante de la décision attaquée et, en particulier, de son article 5, dont la requérante demande l’annulation (voir, en ce sens, arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, point 34 et jurisprudence citée).

47      Quant à l’étendue et à la portée du contrôle juridictionnel en la matière, il ressort de la jurisprudence que, lorsque la Commission est appelée à effectuer des évaluations techniques ou scientifiques complexes, celle-ci dispose d’un large pouvoir d’appréciation. Dans une telle hypothèse, le contrôle juridictionnel est limité à la vérification du respect des règles de procédure, de l’exactitude matérielle des faits retenus par la Commission, de l’absence d’erreur manifeste d’appréciation de ces faits ou de l’absence de détournement de pouvoir. Toutefois, concernant les conclusions du COMP et de la Commission qui ne procèdent pas à des évaluations techniques ou scientifiques complexes, le contrôle juridictionnel du Tribunal est entier (voir, en ce sens, arrêt du 16 mai 2019, GMPO/Commission, T‑733/17, EU:T:2019:334, points 56 et 57). De même, en ce qui concerne les questions de droit, le contrôle juridictionnel exercé par le Tribunal ne peut être qu’entier.

48      C’est à lumière de ces principes qu’il y a lieu de procéder à l’analyse des arguments des parties.

 Sur le fond

49      L’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 prévoit des critères alternatifs pour la désignation d’un médicament en tant que médicament orphelin, à savoir qu’il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de cette affection ayant été autorisée dans l’Union (première hypothèse), ou, s’il en existe, que le médicament en question procurera, par rapport aux méthodes satisfaisantes existantes, un bénéfice notable à ceux atteints de cette affection (seconde hypothèse).

50      La notion d’« affection » à laquelle l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000 fait référence est celle définie par l’article 3, paragraphe 1, sous a), de ce règlement, à savoir une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique ne touchant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans l’Union, au moment où la demande est introduite.

51      En l’espèce, ainsi qu’il a été relevé au point 9 ci-dessus, le COMP a conclu que la requérante avait démontré que le Trecondi‑tréosulfan procurerait un bénéfice notable par rapport aux médicaments à base de busulfan (Busilvex) et de thiotépa (Tepadina), mais non par rapport aux médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide. Dans ce contexte, la requérante considère, en substance, que les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide ne constituent pas, compte tenu de leurs RCP respectifs, des « méthodes satisfaisantes » pour le traitement de l’affection orpheline visée par le Trecondi-tréosulfan et que, par conséquent, le COMP a écarté à tort le critère de désignation prévu à l’article 3, paragraphe 1, sous b), première hypothèse, du règlement no 141/2000.

52      À cet égard, il y a lieu de souligner que, pour qu’un médicament puisse être qualifié de « méthode satisfaisante » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000, il doit être « autorisé » dans l’Union ou dans un État membre de l’Union pour la même « affection » orpheline que celle visée par le médicament dont l’AMM en tant que médicament orphelin est demandée.

53      En effet, selon l’article 2, paragraphe 3, second alinéa, sous a), du règlement no 847/2000, les  « méthodes [satisfaisantes] peuvent consister en médicaments, dispositifs médicaux ou autres méthodes de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisés et utilisés dans [l’Union] », ladite méthode devant, en outre, viser l’« affection considérée » ou « cette affection ».

54      Afin de déterminer le champ d’application de l’autorisation d’un médicament dans l’Union, force est de rappeler, d’abord, que, aux termes de l’article 6, paragraphe 1, première alinéa, de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil, du 6 novembre 2001, instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain (JO 2001, L 311, p. 67), « [a]ucun médicament ne peut être mis sur le marché d’un État membre sans qu’une [AMM] ait été délivrée par l’autorité compétente de cet État membre, conformément à la [...] directive, ou qu’une autorisation […] ait été délivrée conformément aux dispositions du règlement [no 726/2004] ». L’article 6, paragraphe 1, deuxième alinéa, de la même directive prévoit, lorsqu’un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché conformément au premier alinéa, ce qui suit :

« [T]out dosage, forme pharmaceutique, voie d’administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l’[AMM] initiale. Toutes ces autorisations de mise sur le marché sont considérées comme faisant partie d’une même autorisation globale, notamment aux fins de l’application de l’article 10, paragraphe 1. »

55      Ensuite, en vue de l’octroi d’une AMM au niveau national, une demande doit être introduite auprès de l’autorité compétente de l’État membre concerné. Cette demande inclut, en vertu de l’article 8, paragraphe 3, sous j), de la directive 2001/83, un RCP. Selon l’article 11 de cette directive, le RCP comporte une série de renseignements sur le médicament en cause dans l’ordre précisé par cette disposition, tels que les indications thérapeutiques (point 4.1), la posologie et le mode d’administration pour les adultes et, dans la mesure où cela est nécessaire, pour les enfants (point 4.2) et la « date de mise à jour du texte » du RCP (point 10). Conformément à l’article 21, paragraphe 1, de la directive 2001/83, quand une AMM est délivrée, l’autorité compétente de l’État membre concerné informe le titulaire qu’elle approuve le RCP.

56      Enfin, après la délivrance d’une AMM, l’article 23, paragraphe 3, de la directive 2001/83 oblige le titulaire de l’AMM à veiller à ce que les informations sur le médicament soient mises à jour d’après, notamment, les connaissances scientifiques actuelles, y compris les conclusions des évaluations et les recommandations rendues publiques par l’intermédiaire du portail web européen sur les médicaments, institué en vertu de l’article 26 du règlement no 726/2004.

57      Ainsi, la portée de l’autorisation du médicament existant est définie dans la décision portant AMM, dont fait partie le RCP du médicament en cause, tel qu’éventuellement mis à jour au moment de la demande d’AMM du médicament orphelin.

58      Il s’ensuit, premièrement, que l’utilisation hors RCP d’un médicament ne peut être considérée, compte tenu de ce qui précède, comme étant « autorisée » et que, par conséquent, un médicament utilisé hors RCP ne peut pas constituer une « méthode satisfaisante [...] ayant été autorisée dans l’[Union] » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000.

59      Cette conclusion est corroborée par l’avis de la Commission de 2016, dont le point B.4, intitulé « Méthode satisfaisante autorisée dans l’Union », prévoit, en ses troisième et quatrième alinéas, ce qui suit :

« [L]es médicaments pris en considération doivent être autorisés pour le traitement de la maladie en soi ou, tout au moins, traiter exactement le même ensemble de symptômes.

Toute référence à un médicament déjà autorisé doit se limiter aux termes de l’[AMM]. Une utilisation ou administration qui ne respecte pas le résumé approuvé des caractéristiques du produit (“utilisation hors RCP”) ne peut donc être considérée comme une méthode satisfaisante aux fins de l’article 3, paragraphe 1, [sous] b). »

60      Cette conclusion n’est, par ailleurs, pas contestée par les parties. En particulier, la Commission admet, dans son mémoire en défense, que l’utilisation hors RCP ne peut être considérée comme une méthode satisfaisante.

61      Deuxièmement, pour vérifier si la méthode existante invoquée vise la même « affection » que celle visée par le médicament orphelin faisant l’objet de la demande, il y a lieu de prendre en considération l’ensemble des éléments essentiels encadrant l’utilisation autorisée de la méthode existante, et notamment son indication thérapeutique et la population visée par celle-ci, tels que définis dans son RCP.

62      À cet égard, il convient de souligner que le RCP d’un médicament ne peut faire l’objet que d’une interprétation stricte. En effet, avant d’octroyer une AMM, y compris dans le cadre de la modification ou de l’extension d’une AMM existante, l’autorité compétente doit s’assurer, sur la base des documents et des renseignements fournis par le promoteur, que le bénéfice du médicament lié à l’efficacité l’emporte sur les risques potentiels (voir considérant 7 et article 26 de la directive 2001/83). Dans le même sens, selon le considérant 14 du règlement no 726/2004, « les critères de qualité, de sécurité et d’efficacité prévus par les directives 2001/83/CE et 2001/82/CE [...] doivent permettre d’évaluer le rapport bénéfice/risque de tout médicament aussi bien lors de sa mise sur le marché qu’au moment du renouvellement de l’autorisation et à tout moment que l’autorité compétente juge approprié ».

63      À cette fin, ainsi qu’il a été rappelé au point 54 ci-dessus, l’article 6, paragraphe 1, deuxième alinéa, de la directive 2001/83 prévoit que toute modification et extension d’une AMM existante doit également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa de cette disposition ou être inclus dans l’AMM initiale, tandis que l’article 23, paragraphe 3, de la directive 2001/83 oblige le titulaire d’un médicament déjà autorisé à mettre à jour les informations sur ce médicament d’après les connaissances scientifiques actuelles.

64      Il s’ensuit que toute modification du RCP, loin d’être une formalité, doit faire l’objet d’un examen supplémentaire du rapport bénéfice-risque et de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité du médicament pour la nouvelle indication proposée, assortie, le cas échéant, de tests cliniques.

65      Partant, l’AMM d’un médicament ne s’étend pas au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’affections ou de catégories de patients qui ne sont pas mentionnées dans son RCP.

66      Troisièmement, il y a lieu de souligner que, lorsque le médicament faisant l’objet de la demande d’AMM en tant que médicament orphelin est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d’affections ou de catégories de patients pour lesquelles, ne serait-ce qu’en partie, les médicaments de référence ne sont pas autorisés, selon leurs RCP respectifs, ces derniers médicaments ne sauraient être considérés comme étant des « méthodes satisfaisantes » pour ces affections ou ces catégories de patients.

67      En effet, compte tenu du fait que certaines affections sont si peu fréquentes que l’industrie pharmaceutique est peu encline à développer des médicaments destinés à les diagnostiquer, les prévenir ou les traiter dans les conditions normales du marché (considérant 1 du règlement no 141/2000) et que l’objectif du règlement no 141/2000, énoncé à son article 1er, est précisément d’instaurer des mesures d’incitation destinées à favoriser la recherche, le développement et la mise sur le marché des médicaments visant à traiter de telles affections, le fait d’exclure un médicament potentiel des bénéfices prévus par le règlement no 141/2000 au motif de l’existence de « méthodes satisfaisantes » uniquement pour une partie des affections rares visées par celui-ci est contraire à l’objectif visé.

68      Par ailleurs, il importe de souligner que l’article 7, paragraphe 3, du règlement no 141/2000 permet, précisément au stade de l’octroi de l’AMM d’un médicament orphelin, de tenir compte des hypothèses de chevauchement partiel avec l’AMM d’autres médicaments, lorsqu’il prévoit que « l’[AMM] délivrée pour un médicament orphelin n’est valable que pour les indications thérapeutiques répondant aux critères énoncés à l’article 3 » et que « [c]ette disposition n’exclut pas la possibilité d’introduire une demande d’[AMM] distincte, pour d’autres indications n’entrant pas dans le champ d’application du présent règlement ». Ainsi, dans la mesure où certaines indications thérapeutiques d’un médicament répondent aux critères de désignation énoncés à l’article 3 du règlement no 141/2000, ce médicament est, en principe, éligible à la désignation en tant que médicament orphelin pour ces indications, tandis que, en ce qui concerne les indications pour lesquelles il ne répond pas aux critères énoncés à l’article 3 de ce règlement, une AMM distincte peut être accordée, en dehors du champ d’application du règlement no 141/2000.

69      C’est à la lumière de ce qui précède qu’il convient donc d’examiner si, en l’espèce, le traitement de l’affection orpheline et les catégories de patients visées par le Trecondi‑tréosulfan sont également couverts par les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide, selon leurs RCP respectifs.

70      À cet égard, il y a lieu de relever que, selon le point 4.1 du RCP du Trecondi-tréosulfan, annexé à la décision attaquée, « le tréosulfan en association avec la fludarabine est indiqué comme partie du traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de [CSH] chez les patients adultes atteints de pathologies malignes et bénignes et chez les patients pédiatriques âgés de plus d’un mois, atteints de pathologies malignes ».

71      Selon les explications fournies par la requérante aux points 6 à 9 de la requête, non contestées par la Commission, le terme « greffe de CSH » désigne le transfert de cellules souches sanguines d’un donneur à un receveur, qui est réalisé dans le cas de maladies hématologiques malignes concernant le système hématopoïétique du patient ainsi que dans le cas de certaines affections bénignes. S’agissant du prélèvement de cellules souches sanguines sur le donneur, il en existe trois types, à savoir le prélèvement de cellules souches sanguines dans la moelle osseuse, dans le sang périphérique ou dans le sang placentaire. Les termes « traitement de conditionnement » désignent alors le traitement préalable à la greffe de cellules souches sanguines. L’objectif du conditionnement préalable à une greffe de cellules souches est, premièrement, l’induction d’une suppression immunitaire chez le patient, afin d’assurer la phase de régénération de l’hématopoïèse faisant suite à la greffe allogénique et d’empêcher un rejet de greffe primaire, deuxièmement, l’efficacité antileucémique, dans le but d’éliminer le plus de cellules malignes possible, et, troisièmement, l’induction d’une myélosuppression (dépression médullaire) pour « faire de la place » aux cellules souches du donneur devant être greffées. En outre, une distinction doit être faite entre la greffe autologue de CSH, dans le cadre de laquelle le donneur et le receveur sont une seule et même personne, et la greffe allogénique de cellules souches, dans le cadre de laquelle le receveur reçoit des cellules d’une autre personne saine.

72      Cela étant précisé, force est de relever que les RCP des médicaments comparés font apparaître des différences manifestes, dont certaines ne sont pas contestées par les parties.

73      En effet, en premier lieu, s’agissant des pathologies traitées respectivement par le Trecondi-tréosulfan et par les médicaments à base de melphalan, il y a lieu de relever, premièrement, que, selon les termes du point 4.1 du RCP du Trecondi‑tréosulfan, ce médicament est autorisé pour le traitement de conditionnement préalable à une greffe de CSH sans restriction en ce qui concerne les pathologies auxquelles ce traitement vise à remédier. En revanche, selon le RCP du médicament à base de melphalan autorisé en Allemagne, versé au dossier par la requérante, celui-ci vise le traitement, « avec ou sans greffe » de CSH chez les patients atteints de certaines pathologies seulement, limitativement énumérées dans le RCP. De même, le RCP dudit médicament, tel qu’autorisé en France, contient une liste limitative de pathologies et précise que, au-delà d’une certaine dose, une « autogreffe de cellules souches du sang est indispensable ».

74      Il en résulte que, tandis que les médicaments à base de melphalan ne sont autorisés que pour le traitement de patients atteints des pathologies limitativement énumérées dans les RCP, le Trecondi-tréosulfan est autorisé non seulement pour les patients atteints de ces pathologies, par exemple, du myélome multiple ou du neuroblastome chez l’enfant, mais aussi pour les patients atteints d’autres pathologies, non couvertes par le RCP des médicaments à base de melphalan. Cette constatation n’est pas contestée par la Commission. En effet, dans sa réponse à la première MOP, la Commission a confirmé que l’AMM du Trecondi‑tréosulfan couvrait le traitement non seulement des pathologies indiquées dans les RCP des médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide, mais également des pathologies qui n’y étaient pas indiquées, comme le syndrome myélodysplasique, affection qui par ailleurs figure parmi celles faisant l’objet de l’essai clinique portant la référence MC‑FludT.14/L sur la base duquel la requérante a fondé sa demande d’AMM.

75      Deuxièmement, la Commission ne conteste pas non plus que les médicaments en cause diffèrent quant aux populations qu’ils visent. Ainsi, comme le fait valoir la requérante, le Trecondi‑tréosulfan est indiqué, selon son RCP, pour le traitement préalable à une greffe allogénique de CSH chez les patients pédiatriques âgés de plus d’un mois, atteints de pathologies malignes. En revanche, les RCP des médicaments à base de melphalan sont indiqués chez les enfants pour une seule pathologie, à savoir le neuroblastome.

76      À cet égard, il y a lieu de souligner que le législateur de l’Union accorde une importance particulière à la disponibilité dans l’Union de médicaments à usage pédiatrique. À cette fin, il a adopté le règlement (CE) no 1901/2006 du Parlement européen et du Conseil, du 12 décembre 2006, relatif aux médicaments à usage pédiatrique, modifiant le règlement (CEE) no 1768/92, les directives 2001/20/CE et 2001/83 ainsi que le règlement no 726/2004 (JO 2006, L 378, p. 1), qui a pour objectifs, ainsi qu’il ressort de son considérant 4, en premier lieu, de faciliter le développement et l’accessibilité de médicaments à usage pédiatrique, en deuxième lieu, d’assurer que ces médicaments font l’objet de recherches d’une grande qualité, conformes aux règles éthiques, et qu’ils sont dûment autorisés en vue d’un usage en pédiatrie et, en troisième lieu, d’améliorer les informations disponibles sur l’usage de médicaments au sein des diverses populations pédiatriques. Pour réaliser ces objectifs, le règlement no 1901/2006 prévoit un mécanisme tendant à contraindre les entreprises pharmaceutiques à envisager de manière systématique la possibilité d’un usage pédiatrique des médicaments qu’elles développent (arrêt du 14 décembre 2011, Nycomed Danmark/EMA, T‑52/09, EU:T:2011:738, point 43). Il s’ensuit que revêtent une importance particulière les informations relatives aux populations pédiatriques contenues dans les RCP des médicaments comparés, y compris dans le cadre de l’analyse de l’existence d’une « méthode satisfaisante » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000.

77      En second lieu, s’agissant de la comparaison entre le Trecondi‑tréosulfan et les médicaments à base de cyclophosphamide, premièrement, il y a lieu de relever que, selon les RCP de ces derniers, tels qu’ils sont autorisés en Allemagne, versés au dossier par la requérante, ceux-ci sont indiqués, outre pour le traitement chimiothérapique de certaines affections, pour le « conditionnement avant greffe de moelle osseuse » dans le cas de certaines pathologies limitativement énumérées (anémie aplastique grave ; leucémie myéloïde aiguë et leucémie lymphoïde aiguë ; leucémie myéloïde chronique), à la différence donc du RCP du Trecondi‑tréosulfan qui vise le traitement de conditionnement préalable à une greffe de CSH pour toute sorte de pathologies malignes et bénignes chez l’adulte. Ainsi, à titre d’exemple, les RCP des médicaments à base de cyclophosphamide ne visent pas le syndrome myélodysplasique ou des pathologies bénignes chez l’adulte, à la différence du Trecondi‑tréosulfan. La Commission ne conteste pas ces différences.

78      Deuxièmement, la Commission ne conteste pas non plus que les médicaments en cause diffèrent quant aux populations qu’ils visent. En effet, tandis que les RCP des médicaments à base de cyclophosphamide mentionnent uniquement le traitement de rhabdomyosarcome chez l’enfant, le RCP du Trecondi-tréosulfan vise toutes les pathologies malignes chez l’enfant âgé de plus d’un mois.

79      Il ressort des points 69 à 78 ci-dessus que le RCP du Trecondi‑tréosulfan couvre des pathologies et des populations qui ne sont pas couvertes par les RCP des médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide.

80      Il s’ensuit que, pour ces pathologies et populations, les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide ne peuvent pas être considérés comme des méthodes satisfaisantes au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), première hypothèse, du règlement no 141/2000.

81      Il est vrai, comme le souligne la Commission, qu’il existe un chevauchement partiel entre les affections et les populations visées par les médicaments comparés. Toutefois, il n’en demeure pas moins que le Trecondi-tréosulfan est indiqué pour le traitement de conditionnement préalable d’une greffe allogénique de CSH dans le cas de certaines pathologies et de certaines catégories de patients pour le traitement desquels les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide ne le sont pas. Pour ces pathologies et patients, ces médicaments ne sont pas autorisés, de sorte qu’ils ne peuvent pas être considérés comme étant des « méthodes satisfaisantes », conformément aux considérations figurant aux points 69 à 78 ci-dessus.

82      Les autres arguments de la Commission ne remettent pas en cause ce qui précède.

83      Premièrement, la Commission fait valoir, dans ses réponses à la première MOP, que certaines des différences invoquées par la requérante peuvent s’expliquer par le fait que les AMM des médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide auraient été accordées dans les années 1950 et 1960, de sorte que leurs RCP ne correspondraient pas à la terminologie scientifique contemporaine. Sur cette base, la Commission préconise une « appréciation globale » de leurs RCP respectifs afin de démontrer que ces médicaments pourraient être utilisés pour des indications qui n’y sont pas expressément mentionnées, sans qu’il s’agisse d’une « utilisation hors RCP ».

84      En particulier, et en dehors des différences relevées aux points 69 à 78 ci-dessus, que la Commission ne conteste pas, d’une part, celle-ci suggère que, les médicaments à base de melphalan étant autorisés pour un traitement qui détruit le système hématopoïétique du patient, ils doivent être considérés comme étant autorisés également pour le traitement de conditionnement préalable à une greffe de CSH. D’autre part, selon la Commission, la différence invoquée par la requérante, selon laquelle le médicament à base de cyclophosphamide en cause serait autorisé uniquement pour le conditionnement préalable à une « greffe de moelle osseuse », alors que les autres méthodes de prélèvement de CSH, à savoir celles dites par aphérèse, ne seraient pas mentionnées dans le RCP de celui‑ci, à la différence du RCP du Trecondi‑tréosulfan, s’expliquerait par le fait que les méthodes par aphérèse seraient relativement nouvelles. Or, les médicaments à base de cyclophosphamide constitueraient un traitement de conditionnement pour tous les types de greffe.

85      Ces arguments ne peuvent qu’être rejetés. En effet, l’ancienneté des RCP des médicaments de référence en cause ne saurait en aucun cas justifier une interprétation évolutive ou extensive de leurs autorisations respectives, ainsi qu’il ressort des considérations figurant aux points 61 à 65 ci-dessus.

86      Par ailleurs, à supposer même que les affirmations de la Commission, pour lesquelles cette dernière n’a d’ailleurs pas présenté devant le Tribunal de preuves scientifiques, soient correctes sur le plan médical, ce qu’il n’appartient pas au Tribunal d’apprécier dans le cadre du présent litige, force est de relever qu’aucun élément du dossier dont dispose le Tribunal ne permet de constater que le COMP a examiné ces questions.

87      En tout état de cause, la lecture évolutive et extensive des autorisations des médicaments de référence en cause, suggérée par la Commission, ne concerne qu’une partie des différences entre le Trecondi-tréosulfan et ces médicaments, soulevées par la requérante, et non pas les différences constatées aux points 69 à 78 ci-dessus, que la Commission ne conteste pas. En effet, il convient de constater, à titre d’exemple, que, à la différence du Trecondi-tréosulfan, les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide ne sont pas autorisés pour le traitement de conditionnement préalable à une greffe de CSH chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou chez les patients pédiatriques âgés de plus d’un mois atteints de pathologies autres que celles mentionnées dans leurs RCP respectifs et reprises aux points 75 et 78 ci-dessus.

88      Deuxièmement, s’agissant de l’argument de la Commission selon lequel la requérante aurait elle-même évoqué, notamment dans son rapport du 13 octobre 2017 sur le maintien de la désignation du tréosulfan en tant que médicament orphelin au moment de l’octroi de l’AMM, le melphalan et la cyclophosphamide en tant que méthodes satisfaisantes, il suffit de relever qu’il ne ressort pas de ce document, et, plus précisément, de son point 3.5, intitulé « Méthodes existantes », que la requérante aurait considéré ces substances comme des méthodes satisfaisantes autorisées. Au contraire, elle s’est bornée à reprendre les indications des médicaments à base desdites substances, sans les qualifier de « méthodes satisfaisantes » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), première hypothèse, du règlement no 141/2000. En revanche, notamment au point 3.7.2 dudit rapport, la requérante a fait valoir que seuls le busulfan et le tréosulfan étaient comparables et a procédé à la démonstration du bénéfice notable du médicament potentiel à base de tréosulfan par rapport à celui à base de busulfan.

89      Enfin, quant à l’argument de la Commission selon lequel les médicaments à base de melphalan et de cyclophosphamide auraient été recommandés pour le traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH lors d’une conférence médicale tenue les 25 et 26 octobre 2016 à Fribourg, d’une part, il convient d’observer que les orientations dégagées lors de cette conférence n’ont pas de valeur juridique et n’ont donc pas d’incidence sur l’interprétation de la notion de « méthode satisfaisante » au sens de l’article 3, paragraphe 1, sous b), du règlement no 141/2000. D’autre part, lesdites orientations ne pourraient avoir pour effet de modifier ou d’étendre les autorisations desdits médicaments, telles qu’elles sont retranscrites dans leurs RCP respectifs.

90      Compte tenu de tout ce qui précède, il y a lieu d’accueillir les premier et deuxième moyens du recours et, sans qu’il soit besoin d’examiner les quatrième et cinquième moyens du recours, ainsi que la recevabilité ou le bien-fondé d’un éventuel moyen nouveau soulevé par la requérante à titre subsidiaire le 18 août 2020, y compris les nouvelles offres de preuves présentées à cette date (voir point 22 ci-dessus), d’annuler l’article 5 de la décision attaquée.

 Sur les dépens

91      Aux termes de l’article 134, paragraphe 1, du règlement de procédure, toute partie qui succombe est condamnée aux dépens, s’il est conclu en ce sens. La Commission ayant succombé, il y a lieu de la condamner aux dépens, y compris ceux relatifs à la procédure de référé, conformément aux conclusions de la requérante.

Par ces motifs,

LE TRIBUNAL (dixième chambre)

déclare et arrête :

1)      L’article 5 de la décision d’exécution C(2019) 4858 (final) de la Commission européenne, du 20 juin 2019, portant autorisation de mise sur le marché du médicament à usage humain Treconditréosulfan, est annulé.

2)      La Commission est condamnée aux dépens,y compris ceux relatifs à la procédure de référé.

Kornezov

Passer

Hesse

Ainsi prononcé en audience publique à Luxembourg, le 23 septembre 2020.

Signatures


*      Langue de procédure : l’allemand.


1      Le présent arrêt fait l’objet d’une publication par extraits.