François Biltgen on syntynyt Luxemburgissa (Luxemburg) vuonna 1958. Hän suoritti vuonna 1981 oikeustieteellisen loppututkinnon ja vuonna 1982 yhteisöjen oikeuden jatkotutkinnon (DEA) Université de Paris II Panthéon-Assasissa (Pariisin oikeus-, talous- ja yhteiskuntatieteiden yliopisto, Ranska). Hän suoritti samana vuonna tutkinnon Institut d’études politiques de Paris’ssa (Pariisin valtio-opillinen instituutti, Ranska).

Biltgen hyväksyttiin Luxemburgin asianajajayhteisön jäseneksi vuonna 1987, ja hän toimi asianajajana vuosina 1987–1999. Hän teki samanaikaisesti poliittista uraa Luxemburgin parlamentin kristillis-sosialistisen puolueen parlamentaarisen ryhmän sihteerinä vuosina 1983–1994 sekä Esch-sur-Alzetten (Luxemburg) kaupunginvaltuuston jäsenenä vuosina 1987–1999 ja kaupunginhallituksen jäsenenä vuosina 1997–1999. Hän oli myös Euroopan unionin alueiden komitean Luxemburgin valtuuskunnan varajäsen vuosina 1994–1999. Hänet valittiin vuonna 1994 Luxemburgin parlamenttiin kansanedustajaksi viisivuotiskaudelle, ja hän osallistui aktiivisesti lainsäädäntötyöhön muun muassa usean unionin oikeuden toimia koskevan lainsäädäntöhankkeen esittelijänä.

Vuoden 1999 parlamenttivaalien jälkeen Biltgenistä tuli Luxemburgin hallituksen jäsen, ja hän hoiti useita ministerinsalkkuja: hän oli työministeri, uskonnollisten asioiden ministeri, suhteista kansanedustuslaitokseen vastaava ministeri ja toinen viestintäministeri vuosina 1999–2004, työministeri, uskonnollisten asioiden ministeri sekä kulttuuri-, korkeakoulu- ja tutkimusasioista vastaava ministeri vuosina 2004–2009 ja oikeusministeri, julkishallinto- ja hallinnonuudistusministeri, korkeakoulu- ja tutkimusasioista vastaava ministeri, viestintäministeri ja uskonnollisten asioiden ministeri vuosina 2009–2013.

Biltgenin ministerivastuiden yhteydessä hoitamat tehtävät kuvastuvat myös hänen kansainvälisistä vastuutehtävistään. Hän toimi vuonna 2005 Euroopan unionin neuvoston kokousten puheenjohtajana useissa kokoonpanoissa. Vuosina 2005 ja 2009 Biltgen toimi Bolognan prosessin ministerien konferenssin toisena puheenjohtajana ja vuosina 2012–2013 Euroopan avaruusjärjestön (ESA) ministerineuvoston varapuheenjohtajana.

Biltgen nimitettiin unionin tuomioistuimen tuomariksi 7.10.2013, ja hän on hoitanut jaoston puheenjohtajan tehtäviä 8.10.2024 lähtien.